Uji Korelasi - HASIL PENELITIAN - PERBANDINGAN KADAR INTERLEUKIN 6 (IL

BAB 4 HASIL PENELITIAN

4.3 Uji Korelasi

Tabel 10. Korelasi antara parameter klinis dengan kadar IL-6 pada saliva dan cairan sulkus gingiva pasien periodontitis kronis tanpa DM Tipe 2

Kadar Interleukin-6

Parameter klinis Saliva Cairan sulkus gingiva

r p r p

OHIS 0.104 0.586 0.122 0.522

Indeks Gingiva 0.123 0.519 0.118 0.535

PBI 0,177 0.350 0,044 0.819

Kedalaman poket 0.186 0.325 0.18 0.341

Kehilangan perlekatan 0.12 0.529 0.214 0.256

* signifikan p<0.05

Tabel 10 menunjukkan pada kelompok pasien periodontitis kronis tanpa DM tidak dijumpai korelasi yang signifikan antara kadar IL-6 saliva dan cairan sulkus gingiva dengan parameter klinis .

Tabel 11. Korelasi antara parameter klinis dengan kadar IL-6 pada saliva dan cairan sulkus gingiva pasien periodontitis kronis dengan DM Tipe 2

Kadar Interleukin-6

Parameter klinis Saliva Cairan sulkus gingiva

r p r p

OHIS 0.129 0.475 0.144 0.447

Indeks Gingiva 0.305 0,044* 0,258 0.148

PBI 0.031 0.864 0.180 0.317

Kedalaman poket 0.215 0.230 0.167 0.353

Kehilangan perlekatan 0.129 0.476 0.247 0.166

* signifikan p<0.05

Pada kelompok periodontitis kronis dengan DM tipe 2 tidak dijumpai korelasi signifikan antara kadar IL-6 saliva dan cairan sulkus gingiva dengan semua parameter klinis kecuali indeks gingiva. Tabel 11 menunjukkan hanya indeks gingiva yang berkorelasi signifikan dengan kadar IL-6 saliva dan dengan korelasi lemah (0.2- 0.399).

Tabel 12. Uji korelasi antara KGD dengan kadar IL-6 pada saliva dan cairan sulkus gingiva pasien periodontitis kronis dengan DM Tipe 2

Kadar Interleukin-6

Variabel Saliva Cairan sulkus gingiva

r p r p

Kadar Gula Darah 0.01 0.97 0.71 0.001*

*signifikan p<0.05

Kadar IL-6 pada cairan sulkus gingiva pasien periodontitis kronis dengan DM Tipe 2 menunjukkan korelasi signifikan (p<0.05) dengan nilai korelasi kuat (p=0.60- 0.799) dengan kadar gula darah sedangkan kadar IL-6 pada saliva tidak menunjukkan adanya korelasi.

BAB 5 PEMBAHASAN

5.1 Karakteristik Subjek Penelitian

Pada penelitian ini ditemukan rerata usia pada kelompok periodontitis dengan DM tipe 2 lebih tinggi yaitu 55.91 (± 8.38) tahun dibandingkan dengan kelompok periodontitis tanpa DM yaitu 49.3 (± 7.54). Penelitian meta-analisis oleh Frecken dkk yang mencakup 65 penelitian prevalensi di 37 negara pada pada tahun 2017 menunjukkan prevalensi periodontitis meningkat secara signifikan seiring bertambahnya usia dan paling banyak dijumpai pada usia 35-65 tahun (82.1%).⁴¹ Meningkatnya kerentanan terhadap periodontitis seiring meningkatnya usia dapat disebabkan oleh perubahan dalam kapasitas penyembuhan pada jaringan.⁴² Seseorang lebih sering terkena DM pada usia diatas 45 tahun karena tingkat sensitifitas insulin mulai menurun sehingga kadar gula darah yang seharusnya masuk ke dalam sel akan tetap berada di aliran darah yang menyebabkan kadar gula darah meningkat. DM tipe 2 muncul pada usia diatas 45 tahun karena pada usia tersebut banyak perubahan terutama pada organ pankreas yang memproduksi insulin.⁴³

Hasil penelitian ini juga menunjukkan mayoritas subjek penelitian menyikat gigi dengan frekuensi ≥ 2 kali sehari dan pernah melakukan skeling ≥ 12 bulan yang lalu (93.9%). Hal ini menunjukkan kemungkinan terkena penyakit periodontal meskipun menyikat gigi secara teratur jika kontrol plak subjek yang tidak adekuat.

Salah satu faktor risiko penyakit periodontitis adalah kontrol plak yang tidak adekuat sehingga kontrol berkala ke dokter gigi minimal 6 bulan sekali penting untuk membersihkan deposit plak dan kalkulus yang tidak terjangkau oleh pasien sendiri.⁴⁵

Penelitian ini juga menunjukkan bahwa mayoritas subjek pada kelompok periodontitis dengan DM Tipe 2 memiliki kadar gula darah tidak terkontrol yaitu

≥180 mg/dl (90.9%). Pada pasien dengan penyakit periodontal sering ditemukan peningkatan kadar sitokin proinflamatori (IL-6). Pada pasien DM, respon imun berlebih akan lebih meningkatkan lagi produksi sitokin proinflamatori (IL-6). Hal ini

menyebabkan peningkatan resistensi terhadap insulin dan mempersulit kontrol glukosa darah.⁴⁶

5.2 Analisis Perbedaan Parameter Klinis dan Kadar IL-6 Pada Pasien Periodontitis Kronis Dengan dan Tanpa DM

5.2.1 Analisis Perbedaan Parameter Klinis Pada Pasien Periodontitis Kronis Dengan dan Tanpa DM

Pada penelitian ini dijumpai skor PBI dan indeks gingiva pada kelompok periodontitis kronis dengan DM tipe 2 lebih tinggi dibanding skor PBI kelompok periodontitis kronis tanpa DM. Penelitian Javed dkk tentang kadar IL-6 dan MMP 8 saliva pada 88 pasien periodontitis dengan dan tanpa DM juga menunjukkan PBI dan indeks gingiva yang lebih tinggi pada kelompok DM dibandingkan pada kelompok non DM. Hal ini menunjukkan inflamasi pada kelompok DM tipe 2 lebih tinggi dibanding kelompok tanpa DM.⁴⁷ Peningkatan kadar glukosa darah pada penderita DM menyebabkan komplikasi mikrovaskuler, menyebabkan peningkatan AGE pada plasma dan jaringan sehingga sekresi sitokin pro inflammatori yang diperantarai AGE meningkat.⁵

Penelitian ini juga menunjukkan kedalaman poket dan kehilangan perlekatan yang lebih tinggi pada kelompok periodontitis kronis dengan DM tipe 2 dibanding kelompok periodontitis kronis tanpa DM. Hasil ini sesuai dengan hasil yang didapat oleh Abdul dkk. Penelitian Abdul tentang kadar IL-6 dan CRP serum pada 168 pasien periodontitis yang dibagi menjadi dua kelompok yakni kelompok periodontitis dengan DM (82) dan periodontitis tanpa DM (86) menunjukkan parameter klinis terutama kedalaman poket dan kehilangan perlekatan yang lebih tinggi pada kelompok DM.sebelum perawatan .⁴⁸ Hasil penelitian ini juga sesuai dengan hasil yang didapat Costa dkk yang meneliti tentang kadar IL-6, MMP-8 dan Osteoprotegrin pada 90 pasien periodontitis dengan dan tanpa DM.³ Selain jumlah bakteri yang meningkat pada kondisi hiperglikemik, juga terjadi perubahan fungsi sel yang berperan dalam respon inflamasi seperti monosit, neutrofil dan makrofag. Sel-sel tersebut merupakan lini awal pertahanan tubuh sehingga inhibisi fungsinya akan

menghambat destruksi bakteri pada poket dan meningkatkan destruksi jaringan periodontal. Selain itu makrofag dan monosit juga meningkatkan produksi sitokin pro-inflammatori (IL-6) serta TNF-α yang akan memperparah destruksi sel pejamu.⁴⁶

Selain IL-6 yang meningkat, ROS (Reactive Oxygen Species) yang meningkat pada penderita DM tipe 2 juga ikut memperparah kerusakan yang terjadi. Penelitian Patil dkk menunjukkan peningkatan biomarker ROS yaitu Malondialdehyde (MDA) pada penderita periodontitis yang diperparah DM tipe 2. Patil dkk menemukan korelasi positif antara MDA dengan kedalaman poket dan kehilangan perlekatan.

Pertahanan antioksidan yang tidak adekuat pada kondisi hiperglikemi menyebabkan produksi radikal bebas yang berlebihan pada penderita periodontitis yang diperparah DM tipe 2.Hal ini kemungkinan disebabkan oleh meningkatnya jumlah radikal bebas sehingga menyebabkan perubahan respon imun, terganggunya fungsi leukosit dan polimorfonuklear yang menyebabkan keberadaan bakteri yang persisten, terganggunya proses penyembuhan tulang akibat akumulasi AGE serta reduksi sintesis kolagen dan meningkatnya aktifitas kolagenase. ⁴⁹

5.2.2 Analisis Perbedaan Kadar IL-6 Saliva dan Cairan Sulkus Gingiva Pada Pasien Periodontitis Kronis Dengan dan Tanpa DM

Pada penelitian ini dijumpai kadar IL-6 saliva kelompok periodontitis kronis dengan DM tipe 2 lebih tinggi dibandingkan kadar IL-6 saliva kelompok periodontitis tanpa DM tetapi tidak signifikan secara statistik. Hasil ini sesuai dengan penelitian Costa, dkk yang meneliti kadar beberapa protein saliva (IL-6, MMP-8 dan Osteoprotegrin) pada 90 subjek yang dibagi menjadi 4 kelompok yakni kelompok sehat (22), kelompok periodontitis saja (24), kelompok DM saja (20) dan kelompok periodontitis dengan DM (24). Costa menemukan kadar IL-6 saliva lebih tinggi pada kelompok periodontitis dengan DM dibandingkan tanpa DM tetapi tidak signifikan secara statistik.³. Hasil penelitian Telles, dkk pada 74 pasien periodontitis kronis dan 44 pasien sehat menunjukkan kadar IL-6 saliva yang lebih tinggi pada penderita periodontitis dibanding subjek yang sehat tetapi tidak signifikan secara statistik.⁴⁹

Meta-analisis yang dilakukan Javed, et al mengenai kadar sitokin proinflamatori (IL-1, IL-6, TNF-α) saliva, cairan sulkus gingiva dan serum pada

penderita periodontitis dengan dan tanpa DM menunjukkan kadar IL-6 saliva yang lebih tinggi pada penderita periodontitis dengan DM.⁴ Javed juga melakukan penelitian mengenai kadar IL-6 saliva pasien periodontitis kronis dengan dan tanpa prediabetes terhadap 88 subjek yang dibagi menjadi 3 kelompok yaitu: kelompok periodontitis saja, kelompok periodontitis dengan prediabetes dan kelompok kontrol.

Hasil penelitian ini menunjukkan peningkatan kadar IL-6 saliva pada kelompok prediabetes tetapi hasilnya tidak signifikan.⁴⁷ Monea dkk yang meneliti kadar IL-6 saliva dan serum dari 62 penderita periodontitis kronis dengan dan tanpa DM tipe 2 menemukan peningkatan kadar IL-6 saliva yang signifikan pada penderita periodontitis kronis dengan DM tipe 2. Meskipun terdapat perbedaan signifikansi, berbagai penelitian menunjukkan meningkatnya kadar IL-6 pada penderita DM. Hal ini sesuai dengan modulasi fungsi IL-6 pada penyakit periodontitis. IL-6 merupakan sitokin pro-inflammatori yang berperan dalam transisi inflamasi dari akut ke kronis dengan cara mengubah fungsi leukosit (dari polimorfonuklear menjadi monosit dan makrofag), menstimulasi fungsi sel B dan sel T dan menginduksi respon pertahanan tubuh menuju inflamasi kronis. IL-6 juga menstimulasi aktivitas osteoklas dan resorpsi tulang, selain itu IL-6 juga menginduksi produksi downstream effector osteoblast seperti RANKL. Pembentukan AGE dan interaksi antara AGE dan RAGE juga memainkan peran penting dalam modulasi ekspresi IL-6 pada penderita DM.

Sama seperti kadar IL-6 saliva, kadar IL-6 cairan sulkus gingiva pada kelompok periodontitis kronis dengan DM tipe 2 juga signifikan lebih tinggi dibanding pada kelompok periodontitis kronis tanpa DM. Hasil ini sesuai dengan penelitian Camargo, et al dan Kardesler, et al. Camargo meneliti efek terapi periodontal terhadap kadar IL-6 cairan sulkus gingiva pasien periodontitis kronis dengan dan tanpa DM pada 20 subjek yang dibagi menjadi 2 kelompok yaitu:

kelompok periodontitis saja (10) dan kelompok periodontitis dengan DM (10).

Camargo menemukan kadar IL-6 cairan sulkus gingiva sebelum perawatan pada kelompok periodontitis dengan DM signifikan lebih tinggi dibandingkan kelompok periodontitis saja.¹⁴ Kardesler dkk yang meneliti kadar beberapa protein GCF pada penderita periodontitis kronis dengan dan tanpa DM tipe 2 pada 42 subjek yang

dibagi menjadi 2 kelompok yakni kelompok periodontitis dengan DM (20) dan kelompok periodontitis saja (22) juga menemukan hasil yang sama.¹⁵

Namun penelitan Kurtis, et al tentang kadar IL-6 cairan sulkus gingiva pada 72 subjek yang dibagi menjadi 3 kelompok yakni penderita periodontitis dengan DM (24), periodontitis saja (24) dan individu sehat (24) melaporkan tidak dijumpai perbedaan kadar IL-6 antara penderita periodontitis kronis dengan dan tanpa DM.¹⁵ Pada umumnya kondisi sistemik seperti DM dikarakteristikan sebagai suatu kondisi pro-inflammatori yang ditandai dengan ekspresi berlebihan marker-marker proinflamasi baik lokal maupun sistemik, sehingga kondisi tersebut dapat mempengaruhi kadar cairan sulkus gingiva. Pernyataan ini didukung oleh penelitian Fell dkk yang meneliti korelasi kadar IL-6 cairan sulkus gingiva dengan serum pada 26 subjek dengan obesitas. Fell memeriksa kadar IL-6 dari cairan sulkus yang diambil dari daerah yang sehat dan terinflamasi pada individu yang sama kemudian membandingkannya dengan kadar IL-6 serum. Hasil penelitian Fell menunjukkan korelasi yang kuat antara IL-6 cairan sulkus gingiva dan serum.⁵⁰

Hasil penelitian ini juga menunjukkan bahwa kadar IL-6 cairan sulkus gingiva signifikan lebih tinggi dibandingkan kadar IL-6 saliva pada kedua kelompok subjek.

Hal ini disebabkan cairan sulkus gingiva merupakan cairan eksudat serum yang disekresikan terutama pada saat inflamasi sehingga di dalam cairan sulkus gingiva lebih banyak terkandung sitokin-sitokin proinflamatori dibandingkan saliva.⁵¹

5.3 Hubungan Kadar IL-6 Saliva dan Cairan Sulkus Dengan Parameter Klinis Pada Pasien

Hasil uji korelasi pada penelitian ini tidak menunjukkan adanya korelasi antara seluruh parameter klinis dengan kadar IL-6 saliva dan cairan sulkus gingiva kecuali indeks gingiva. Hasil penelitian ini sesuai dengan hasil yang diperoleh Talbert dkk yang juga tidak menunjukkan korelasi antara parameter klinis dengan kadar IL-6 cairan sulkus gingiva dan serum sebelum dan setelah perawatan periodontal pada 25 penderita DM tipe 2. Berbeda dengan penelitian ini, hasil penelitian Aziz dkk justru menunjukkan korelasi yang signifikan antara parameter klinis dengan kadar IL-6

saliva dan cairan sulkus gingiva sebelum dan setelah perawatan periodontal pada 168 subjek periodontitis dengan dan tanpa DM.⁴⁸ Perbedaan hasil ini kemungkinan disebabkan oleh perbedaan usia subjek penelitian.Usia merupakan salah satu faktor yang mempengaruhi respon inflamasi. Meta-analisis yang dilakukan oleh Goldberg menunjukkan sitokin pro-inflammatori (IL-6) yang meningkat pada serum sedangkan respon sel imun seperti neutrofil dan makrofag menurun sejalan dengan usia.⁵² Pada penelitian Aziz, rentang usia pasien adalah 40-50 tahun sedangkan rentang usia pasien pada penelitian ini adalah 35-70 tahun. Hal ini menyebabkan variasi respon imun masing-masing subjek yang berbeda sehingga mempengaruhi hasil penelitian.

Selain usia, juga dijumpai faktor lain yang dapat mempengaruhi interpretasi IL-6 pada saliva. Penelitian Wozniak dkk menunjukkan penurunan konsentrasi sitokin yang signifikan pada whole saliva. Hal ini dapat disebabkan oleh sequestration sitokin akibat aktifitas mucin-like protein dan molekul besar serta enzim degradasi lainnya yang terkandung dalam saliva. Pada penelitian ini tidak dipungkiri bahwa faktor-faktor inhibitor seperti mucin dan enzim degradasi lainnya juga terdapat dalam sampel saliva. Faktor-faktor tersebut dapat menyebabkan penurunan jumlah IL-6 sehingga mempengaruhi hasil penelitian.⁴²

IL-6 merupakan sitokin multifaktorial yang berperan baik sebagai pro- inflammatori maupun anti inflammatori. IL-6 juga berperan dalam berbagai respon fisiologis dan patologis. IL-6 memiliki dua jalur sinyal yang berbeda yaitu classic signaling dan trans-signaling. Jalur yang berbeda menyebabkan fungsi IL-6 yang berbeda. Pada jalur classic signaling (Inflamasi akut), peran IL-6 adalah anti- inflammatori dimana IL-6 berfungsi merekrut hepatosit dan limfosit untuk melawan serangan bakteri serta berperan dalam efek regeneratif dan anti-bakteri. Pada jalur trans-signaling (inflamasi kronis) peran IL-6 berubah menjadi pro-inflammatori dan ikut berperan dalam destruksi jaringan.⁵² Pada penelitian ini kadar IL-6 cairan sulkus gingiva hanya berkorelasi dengan indeks gingiva. Hal ini kemungkinan disebabkan oleh indeks gingiva merupakan parameter yang menunjukkan derajat keparahan inflamasi, sedangkan parameter klinis lainnya seperti kedalaman poket dan kehilangan perlekatan menunjukkan tingkat kerusakan yang telah terjadi. Tingginya

kadar IL-6 juga disebabkan oleh peran IL-6 pada aktifitas inflamasi kronis pada penyakit periodontitis.

Pada penelitian ini juga dijumpai korelasi kuat antara KGD dengan kadar IL-6 saliva dan cairan sulkus gingiva. Hasil penelitian ini sama dengan hasil penelitian Aziz dkk, Kardesler dkk, Costa dkk, Gabriella dkk, Javed dkk dan Adriana dkk.

Inflamasi kronis akibat periodontitis menyebabkan sekresi dan aktivasi berlebihan sitokin-sitokin proinflamatori seperti IL-6, PGE-2 dan TNF-α. Selain sitokin proinflamatori yang meningkat, hiperglikemi juga meningkatkan respon inflamasi seperti stress oksidatif dan apoptosis yang mana akan meningkatkan lebih lanjut produksi sitokin proinflammatori terutama IL-6 dan TNF-α. Lebih lanjut, glikoksilasi protein dan lemak dalam pembuluh darah akan membentuk AGE. Makrofag pada gingiva memiliki reseptor yang cocok dengan AGE sehingga ketika AGE berikatan dengan reseptornya akan mengakibatkan produksi berlebihan sitokin proinflamatori terutama IL-1β, IL-6 dan TNF-α. Meningkatnya kadar sitokin mengakibatkan reseptor insulin menjadi tidak sensitif sehingga menyebabkan kontrol gula darah pada penderita DM yang juga menderita periodontitis.^5-6,17,49

BAB 6

KESIMPULAN DAN SARAN

6.1 Kesimpulan

- Kadar IL-6 saliva dan cairan sulkus gingiva pada pasien periodontitis kronis dengan DM tipe 2 lebih tinggi dibandingkan pada pasien periodontitis kronis tanpa DM (p<0,05).

- Kadar IL-6 cairan sulkus gingiva lebih tinggi dari kadar IL-6 saliva baik pada pasien periodontitis kronis dengan maupun tanpa DM tipe 2 (p<0,05).

- Parameter klinis pasien periodontitis kronis dengan DM tipe 2 signifikan lebih tinggi dibanding tanpa DM (p<0.05).

- Pada penelitian ini tidak dijumpai korelasi antara parameter klinis dengan kadar IL-6 saliva dan cairan sulkus gingiva pasien periodontitis kronis tanpa DM (p>0,05).

- Pada pasien periodontitis kronis dengan DM tipe 2 juga tidak dijumpai korelasi pada sebagian besar parameter klinis dengan kadar IL-6 saliva dan cairan sulkus gingiva kecuali indeks gingiva.

6.2 Saran

1. Perlu dilakukan penelitian lanjutan mengenai kadar IL-6 pada serum dan sampel gingiva pasien periodontitis dengan dan tanpa DM tipe 2.

2. Perlu dilakukan pemeriksaan kadar IL-1 yang merupakan sitokin antagonis IL-6.

3. Perlu dilakukan pemeriksaan parameter klinis dan kadar IL-6 saliva dan saliva dan cairan sulkus gingiva pasien periodontitis kronis dengan dan tanpa DM tipe 2 setelah perawatan periodontal.

4. Pemeriksaan kadar IL-6 cairan sulkus sebaiknya dilakukan segera setelah pengambilan sampel untuk mengurangi resiko berkurangnya volume cairan sulkus akibat penguapan pasca penyimpanan.

DAFTAR PUSTAKA

1. Persson GR. Diabetes and periodontal disease: an update for health care providers. Diabetes spectrum 2011; 24(4): 195-198.

2. Reddy B. Interleukin-6 levels in generalized and localized aggressive periodontitis patients. Thesis. Richmond, Virginia: Virginia Commonwealth University, 2004: 1-30.

3. Ernawati T. Periodontitis dan diabetes mellitus. Stomagnatic 2012; 9(3): 152-154 4. Tunes RS, Foss-Freitas MC, Nogueira-Filho GR. Impact of periodontitis on the

diabetes - related inflammatory status. J Can Dent Assoc 2010; 76(35): 1-7.

5. Duarte PM, De Oliveira MCG, Tambeli CH, Parada CA, Casati MZ, Nociti Jr FH. Overexpression of interleukin - 1β and interleukin – 6 may play an important role in periodontal breakdown in type 2 diabetic patient. J Periodont Res 2007;

42: 377-381.

6. Yuanita A, Wantiyah dan Susanto T. Pengaruh diabetes self management education (DSME) terhadap resiko terjadinya ulkus diabetik pada pasien rawat jalan dengan diabetes mellitus (DM) tipe 2 di RSD dr. Soebandi Jember. E-Jurnal Pustaka Kesehatan 2014; 2(1): 119-124.

7. Riskesdas. Pusat data dan informasi kementerian kesehatan RI. Jakarta 2014: 1-7.

8. Mealey BL, Oates TW. Diabetes mellitus and periodontal disease. J Periodontal 2006; 77(8): 1289-1303.

9. Kim J, Amar S. Periodontal disease and systemic conditions: a bidirectional relationship. Odontology 2006; 94(1): 10-21.

10. Nandya, Maduratna E, Augustina EF. Status kesehatan jaringan periodontal pada pasien diabetes mellitus tipe 2 dibandingkan dengan pasien non diabetes mellitus berdasarkan GPI. E-journal status kesehatan jaringan periodontal. 1-11.

11. Southerland JH, Taylor GW, Offenbacher S. Diabetes dan periodontal infection:

making the connection. Clinical diabetes 2005; 23(4): 171-178.

12. Alwan A H. Determination of interleukin – 1β (IL-1β) and interleukin – 6 (IL6) in gingival crevicular fluid in patients with chronic periodontitis. Journal of Dent

and Med Sciences 2015; 14(11): 81-90.

13. Yücel OO. Inflammatory cytokines and the pathogenesis of periodontal disease.

Immune Res 2015; 11(2): 1-3.

14. Nanakaly HT. Interleukin – 6 level in saliva of patients with chronic periodontitis: a case control study. J Bagh College Dentistry 2016; 28(1): 103- 108.

15. Hirano T. Interleukin 6 in autoimmune and inflammatory disease: a personal memoir. Proc Jpn Acad 2010; 86(7): 717-720.

16. Franco MM, Moraes MM, Duarte PM, Napimoga MH, Benatti BB. Glycemic control and the production of cytokines in diabetic patients with chronic periodontal disease. Rev Gauch Odontol 2015; 63(4): 432-438.

17. Taylor G. Periodontal Infection and Glycemic Control in Diabetes: Current Evidence. Inside Dentistry, 2008; 2:1-5.

18. Newman MG, Takei HH, Klokkevold PR. The role of dental calculus and other predisposing factors. In: Hinrichs J E. Carranza‟s Clinical Periodontology. 12th ed., Singapore : Elsevier., 2015 :182-198.

19. Newman MG, Takei HH, Klokkevold PR. The periodontal poket. In: Carranza FA dan Carmargo. Carranza‟s Clinical Periodontology. 12th ed., Singapore : Elsevier., 2015 :172.

20. Mealey BL. Periodontal disease and diabetes: a two-way street. J American Dent Assoc 2006; 137: 25-30.

21. Marwati E. Diabetes mellitus dan kesehatan mulut. In: FKG Universitas Trisakti, ed. Proceedings Forum Ilmiah X-2011: 1-7.

22. Altamash M. Periodontal conditions and treatment outcomes for subjects with diabetes mellitus: special emphasis on hbaic levels and t-cells. Thesis: Sweden:

Karolinska Institutet, 2016: 1-47.

23. Susanto. Obat DPP-4 inhibitor menjaga glukosa darah dan mengobati penyakit diabetes tipe 2. <www.cara-ngatasi.co.id/2014/03/obat-dpp-4- inhibitor-menjaga- glukosa-darah-dan-mengobati-penyakit-diabetes-tipe- 2.html> (29.10.2017) 24. Herring ME, Shah SK. Periodontal disease and control of diabetes mellitus.

JAOA 2006; 106(7): 416-421.

25. Boel T. Manifestasi rontgenografi diabetes mellitus di rongga mulut. JKGUI 2003; 10: 12-15.

26. Norman M, Phillips M. Dry mouth – Xerostomia – and its effects on the oral environment.<http://hearthsidehomecare.com/2012/02/dry-mouth- xerostomia- effects-oral-environment/> (29.10.2017)

27. Haytac MC, Ozcelik O. Atlas of periodontal disease. In: Klokkevold PR, Mealey BL. Influence of systemic condition. 186-189.

28. Tawfig N. Proinflammatory cytokines and periodontal disease. J Dent Probl Solut 2016; 3(1): 12-17.

29. Igari K, Kudo T, Toyofuku T, Inoue Y, Iwai T. Association between periodontitis and the development of systemic diseases. Herbert Open Access Journals 2014: 1-7.

30. Khosravi R, Ka K, Huang T, Khalili S, Nguyen BH, Nicolau B, Tran SD. Tumor nekrosis factor – α and interleukin – 6: potential interorgan inflammatory mediators contributing to destructive periodontal disease in obesity or metabolic syndrome. J Hindawi 2013; 2013: 1-6.

31. Sajini RC, Madhumala R. Inflammatory cytokines and periodontal disease: a review. Indian journal of applied research 2016; 6(9): 472-475.

32. Nibali L, Donos N. The role of interleukin-6 in oral diseases. The journal of professional excellence 2013; 11(1): 28, 30, 32-34.

33. Nibali L, Fedele S, Aiuto FD. Interleukin – 6 in oral diseases: a review. Oral diseases 2012; 18: 236-243.

34. Kristiansen OP, Poulsen TM. Interleukin – 6 and diabetes : the good, the bad, or the different?. Diabetes 2005; 54(2): 114-124.

35. Majeed ZN, Philip K, Alabsi AM, Pushparajan S, Swaminathan D. Identification of gingival crevicular fluid sampling, analytical methods, and oral biomarkers for the diagnosis and monitoring of periodontal diseases: a systemic review. J Hindawi 2016; 2016: 1-23.

36. Zia A, Khan S, Bey A, Gupta ND, Mukhtar-Un-Nisar S. Oral biomarkers in the diagnosis and progression of periodontal disease. Biology and medicine 2011; 3 (2): 45- 52.

37. Bakar A, Apriza D, Fadriyanti O. The pathway to reach higer competency through science and technology in dentistry. In: Kasuma N. Sumatera Barat, 2015, 113-118.

38. Lim PW. Development of an enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) for the detection of pistachio residues in processed foods. Thesis : Lincoln:

University of Nebraska, 2010: 25-40.

39. Tayanin GL. Silness-Löe Index. <http://www.mah.se/CAPP/Methods-and- Indices/Oral-Hygiene-Indices/Silness-Loe-Index//> (29.10.2017)

40. Rebelo MAB, Queiroz AC. Gingival indices: state of art.

<www.intechopen.com> (29.10.2017)

41. Frencken JE, Sharma P, Stenhouse L, Green D, Laverty D, Dietrich T. Global epidemiology of dental caries and severe periodontitis – a comprehensive review.

J Clin Periodontol 2017; 44 (18): 94 -105.

42. Lopez R, Smith PC, Gostemeyer G, Schwendicke F. Ageing, dental caries and periodontal diseases. J Clin Periodontol 2017; 44(18): 145-152.

43. Sudaryanto A, Setiyadi NA, Frankilawati DA. Hubungan antara pola makan,

Dalam dokumen PERBANDINGAN KADAR INTERLEUKIN 6 (IL - 6) DAN PARAMETER KLINIS PADA PASIEN PERIODONTITIS KRONIS DENGAN DAN TANPA DIABETES MELLITUS TIPE 2 (Halaman 57-0)