Departemen Obstetri Ginekologi, Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang
SMF Obstetri Gibekologi RS Universitas Muhammadiyah Malang
Pendahuluan
Corona virus disease (COVID) 2019 dinyatakan telah menjangkiti
masyarakat dunia sehingga WHO menetapkannya sebagi pandemi (Cucinotta and Vanelli, 2020). Sampai saat ini 22 Juli 2020, tercatat 14.765.256 kasus di dunia dengan angka kematian lebih dari 600.000 orang. Kasus tertinggi terdapat di Amerika Serikat. Sementara di Indonesia kasus tetap tinggi dari hari ke harinya, dan propinsi Jawa Timur menempati posisi pertama dengan jumlah kasus 19.450, diikuti Jakarta kemudian Sulawesi Selatan. (23 Juli 2020). Insiden COVID-19 pada ibu hamil berkisar 14 % (Suhon, et.al.,2020).
Wanita hamil mengalami perubahan anatomi dan fisiologi. Perubahan ini, membuat wanita hamil lebih rentan terhadap virus. Bukti epidemiologis menunjukkan bahwa ibu hamil memiliki risiko lebih tinggi untuk penyakit serius dan kematian akibat infeksi virus (Kwon, et.al.,2014). selama pandemi seperti influenza dan ebola (Price,
et.al., 1988; Jamieson, et.al., 2014), Selain itu, infeksi virus cenderung
menyebabkan keguguran, prematur, dan sebagainya. Tidak ada bukti yang mendukung transmisi vertical COVID-19 pada tahap akhir kehamilan, termasuk persalinan pervaginam (Qianchenga, et, al., 2020). Hal ini juga terlihat pada hasil RT-PCR dari berbabai tempat pengambilan sampel, diperoleh hasil 0 % dari swab vagina (Diaz, 2020).
22
Gambar 1.
Prosentase Sampel Positif Dari Berbabai Tempat Pengambilan Sampel Dengan Metode RT-PCR (Diaz, 2020)
Alasan Wanita Hamil Lebih Rentan Terhadp Virus
Wanita hamil lebih rentan terhadap virus dan menunjukkan prognosis yang lebih buruk daripada wanita yang tidak hamil. Data epidemiologis menunjukkan bahwa kerentanan, morbiditas, dan mortalitas wanita hamil terhadap virus influenza meningkat secara signifikan dibandingkan dengan wanita yang tidak hamil. Dalam wabah influenza selama 1957–1958, mortalitas wanita hamil adalah 10%, yang dua kali lebih tinggi dari wanita tidak hamil (Eickhoff, 1961). Selain itu, statistik menunjukkan bahwa dari 484 orang di AS yang meninggal akibat influenza H1N1 2009, 28 (5,8%) adalah wanita hamil (Creanga,
et,al., 2010; Zhao, et.al., 2020). Selama wabah SARS pada tahun 2003,
beberapa laporan klinis melaporkan bahwa wanita hamil yang terinfeksi SARS memiliki kondisi lebih buruk daripada wanita yang tidak hamil. Sebuah rumah sakit di Hong Kong melaporkan infeksi pada 10 wanita hamil dan 40 wanita tidak hamil, dimana 3 (30% kematian ibu) dari wanita hamil meninggal karena SARS, dan tidak ada kematian terjadi pada kelompok yang tidak hamil ( P = 0. 006) (Creanga, et,al., 2010). Melalui statistik ini, kita dapat dengan jelas menemukan bahwa wanita hamil berisiko tinggi terkena penyakit menular virus, yang telah
23
terbukti terkait erat dengan perubahan fisiologis pada sistem pernapasan, peredaran darah, sekresi, dan sistem kekebalan tubuh selama kehamilan.
Adaptasi Anatomi dan Fisiologi pada Ibu Hamil yang Berkaitan dengan Kerentanan terhadap SARS-CoV-2
Adaptasi Sistem Pernapasan
Efek progesterone dan estrogen pada trimester pertama dapat menyebabkan relaksasi ligament pada costae (Marz, et.al., 1970). Diafragma terangkat keatas karena desakan dari uterus yang membesar, sudut subkosta dan diameter tranversa dari rongga thoraks akan membesar di trimester 3. Perubahan anatomi ini akan menurunkan compliance paru dan penurunan functional residual
capacity (FRC) sebesar 20-30 % (Bayliss & Miihorn, 1992) sehingga ibu
hamil rentan mengalami hipoksia. Kompensasi dari kondisi hipoksia ini adalah terjadi peningkatan tidal volume dan hiperventilasi. Di pihak lain peningkatan progesteron yang ditransmisikan melalui reseptor
estrogen dependent progesterone yang ada di hipotalamus akan
menstimulasi pusat pernapasan dan meningkatkan tidal volume (TV) sebesar 50 %. (Field, et.al.,1991) Kondisi hiperventilasi, membuat ibu hamil menghirup lebih banyak udara dalam periode waktu yang sama. Jika SARS-CoV-2 ada di udara, wanita hamil lebih mungkin untuk terkena penyakit daripada orang biasa dan terinfeksi dari droplet, aerosol, dan cara lain. Selain itu, perubahan mukosa hidung yang dimediasi oleh progesteron selama kehamilan dapat menyebabkan adhesi virus di saluran pernapasan bagian atas dan membuatnya sulit untuk dibersihkan (Bende & Gredmark, 1999).
Perubahan fisiologis pada wanita hamil tidak hanya meningkatkan kerentanan mereka terhadap virus, tetapi juga meningkatkan keparahan penyakit. Menurut studi statistik epidemiologis, indikator yang digunakan untuk menilai tingkat keparahan penyakit itu sendiri secara langsung dipengaruhi oleh kehamilan (Kourtis, et.al., 2014). Perubahan kardiovaskular, peningkatan laju metabolisme dan konsumsi oksigen, penurunan FRC, dan ketidaksesuaian antara ventilasi dan perfusi yang terjadi pada ibu hamil merupakan faktor-faktor yang menyebabkan mudahnya terjadi kegagalan pernapasan akibat hipoksia setelah terinfeksi SARS-CoV-2 (Pieper & Hoendermis, 2011) Di sisi lain, jika infeksi virus terjadi, resistensi pembuluh darah paru akan meningkat, yang dapat menyebabkan hipertensi paru dan gagal jantung (Nelson, et al.,1983). Menurut statistik saat ini, proporsi signifikan dari kematian akibat COVID-19 adalah karena dipsneu, sementara kejadian dispnea pada
24
trimester ketiga kehamilan adalah 50-70%. Hal ini menunjukkan ibu hamil denganinfeksi SARS-CoV-2 akan sangat mudah mengalami perburukan pernapasan.
Adaptasi Sistem Imun Tubuh
Keberhasilan kehamilan didukung oleh immune adaptive dari ibu terhadap alogenic fetus. Fetus memiliki setengah dari genom yang berasal dari ayah yang dikenali sebagai antigen paternal, dan dikenali sebagai antigen asing didalam tubuh ibu. Proses adaptasi ini mengalami serangkain proses yang kompleks di tubuh ibu sehingga janin dapat diterima sebagai bagian dari tubuh ibu (Mor & gardenas, 2010). Perubahan imun ini membuat ibu hamil rentan terhadap penyakit menular (Silasi, et.al., 2015). Pada kondisi hamil, T helper (Th) 2 (yang berperan memproduksi antibodi) lebih besar dibadningkan Th1 (sitokin proinflamasi) sehingga terjadi pegeseran rasio. Transfer imunitas ke Th2 merupakan penyebab perubahan respon perifer terhdap infeksi virus pada saluran pernapasan (Muallem, et.al., 2017). Peningkatan estrogen dan progesteron di trimester pertama akan menyebabkan degenerasi reversibel timus, yang dapat menjelaskan turunnya produksi sel T CD4+ dan sel T CD8+. Kedua sel ini menghasilkan interferon (IF) gamma yang berfungsi memperkuat potensi fagosit dari makrofag dengan menstimulasi fusi fagolisosom, (Yudha, et.al., 2017) berperan dalam imunitas protektif, tetapi perannya dihambat dengan meningkatnya aktifitas Th2 (Yuniarti, 2007). Hal ini yang menjelaskan penurunan jumlah dan aktifitas sel T selama kehamilan berkontribusi untuk kerentanan ibu hamil terhadap virus. (Pierdominici, et.al., 2010; Bharti, et.al., 2015; Piccinni, et.,al. 2016).
Peningkatan Ekspresi Angiotensi Converting Enzyme 2 (ACE2 )
Angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) adalah enzim yang
menempel pada membran sel-sel di beberapa organ, seperti paru-paru, arteri, jantung, ginjal, dan usus. Bekerja berlawanan dengan ACE dalam mengatur tekanan darah. Angiotensin converting enzyme 2 bekerja mengkatalisis perubahan angiotensin 2 (suatu vasokonstriktor peptida) menjadi angiotensin 1-7 (suatu vasodilator) serta melawan aktivitas enzim ACE dengan mengurangi jumlah angiotensin-II dan meningkatkan angiotensin (1-7) (Chapcell, et al., 2014).
Dari penelitian terbaru, para ahli percaya ACE2 adalah "gagang pintu" untuk SARS-CoV-2 yang memasuki pintu sel inang (Hoffmann,
et.al., 2020) dan peningkatan regulasi ACE2 kemungkinan akan
meningkatkan kerentanan COVID-19. Hal ini terjadi pada ibu hamil. Penelitian Brosnihan et al (2004), menunjukkan peningkatan kadar ACE 2 pada ibu hamil. Levy et al (2008), menemukan bahwa jumlah
25
ACE2 mRNA di ginjal, plasenta, dan uterus meningkat secara signifikan selama kehamilan, dengan peningkatan dua kali lipat dibandingkan dengan wanita yang tidak hamil (Levy, et, al., 2008). Diperkirakan bahwa peningkatan kadar ACE2 dapat mengatur tekanan darah selama kehamilan, dan adaptasi ini mungkin merupakan kondisi yang menguntungkan untuk infeksi SARS-CoV-2. Selain itu, ACE2 tidak hanya reseptor, tetapi juga terlibat dalam regulasi pasca infeksi, termasuk respon imun, sekresi sitokin, dan replikasi genom virus. Oleh karena itu, hubungan antara peningkatan regulasi ACE2 dan SARS-CoV-2 pada kehamilan perlu dipelajari lebih lanjut, dan target baru untuk pengembangan obat di masa depan.
Efek infeksi virus pada janin
Tidak ada bukti yang ditemukan yang menunjukkan hubungan infeksi COVID-19 pada trimester ketiga kehamilan dengan janin dan bayi baru lahir yang mungkin disebabkan oleh transmisi vertikal intrauterin. Chen et al. (2020), secara retrospektif menganalisis data klinis dari 9 wanita hamil yang dikonfirmasi dengan COVID-19 dan mengeksplorasi potensi penularan vertikal virus. Hasil penelitian menunjukkan bahwa karakteristik klinis pasien dengan infeksi SARS-CoV-2 selama kehamilan mirip dengan orang dewasa yang tidak hamil yang sebelumnya menderita COVID-19, dan bahwa uji SARS-CoV-2 negatif.dari cairan ketuban, umbilikalis darah tali pusat, usap tenggorokan neonatal, dan sampel ASI dari 6 pasien tersebut.
Walaupun penelitian Chen et al. (2020), ini menunjukkan infeksi virus tidak ada dalam plasenta, respons ibu terhadap infeksi cenderung meningkatkan respons inflamasi janin, yang didefinisikan sebagai fetal inflammatory response syndrome (FIRS), yang ditandai dengan tingginya tingkat sitokin inflamasi. dalam plasenta, seperti IL-1, IL-6, IL-8, dan TNF-α tetapi kurangnya mikroorganisme yang dapat dikultur (Davies,
et.al., 2000; Salaun, et.al., 2007; Madxen-Boutere, et.al., 2010). Data
klinis menunjukkan bahwa pasien COVID-19 tipe parah datang dengan badai sitokin, yang ditandai dengan peningkatan kadar IL-2, IL-7, IL-10, faktor perangsang koloni granulosit, dan TNF-α, yang mengakibatkan kerusakan patologis. ke beberapa organ tubuh (Huang, et.al., 2020).
Sitokin ini telah terbukti mempengaruhi sistem saraf pusat dan sistem peredaran darah dan cenderung menyebabkan morfologi janin abnormal pada model hewan, termasuk ekspansi ventrikel dan perdarahan (Davies, et.al., 2000; Salaun, et.al., 2007; Madxen-Boutere,
et.al., 2010). Selain efek morfologis pada otak janin, kehadiran FIRS
telah dikaitkan dengan peningkatan risiko diagnosis autisme, skizofrenia, defisit neurosensori, dan psikosis tahap akhir (Deverman & Patterson, 2009; Shi, et.al., 2009) Untuk lebih memahami mekanisme
26
infeksi maternal yang menyebabkan kelainan perkembangan saraf dan psikologis pada anak, beberapa kelompok telah melakukan penelitian yang luas. Model hewan, termasuk hewan pengerat, kelinci, dan domba, disuntik dengan ligan TLR untuk menentukan apakah peradangan di hilir jalur sinyal TLR mempengaruhi perkembangan dan perilaku keturunan. Perawatan LPS (TLR4 ligand) dan poly (I: C) (TLR3 ligand) selama kehamilan menyebabkan defisit pre-pulse inhibition (PPI), interaksi sosial, dan pembelajaran progeni (Smith, et.al., 2007). Tidak sulit untuk menemukan wanita hamil dalam keadaan infeksi, apakah ada transmisi vertikal atau tidak, akan membawa efek serius pada janin. Oleh karena itu, perawatan aktif harus diberikan ketika wanita hamil terinfeksi dengan SARS-CoV-2 untuk mencegah efek yang lebih serius pada perkembangan ibu dan janin di masa depan.
Kesimpulan
Data tentang wanita hamil dengan COVID-19 masih terbatas. Pada kondisi terjadinya wabah SARS, MERS, dan infeksi pernapasan lainnya menunjukkan bahwa wanita hamil dapat mengalami perjalanan klinis yang parah. Adaptasi anatomi, fisiologi dan imunologi pada kehamilan,membuat wanita hamil lebih rentan terhadap COVID-19.
Referensi:
Bayliss DA, Millhorn DE. 1992, Central neural mechanisms of progesterone action: application to the respiratory system. J Appl Physiol. ;73(2):393–404. doi: 10.1152/jappl.1992.73.2.393.
Bende M, Gredmark T. 1999 Nasal stuffiness during pregnancy. LARYNGOSCOPE . ;109 (7 Pt 1):1108–1110. doi: 10.1097/00005537-199907000-00018
Bharti B, Lee SJ, Lindsay SP, Wingard DL, Jones KL, Lemus H, Chambers CD. 2015, Disease severity and pregnancy outcomes in women with rheumatoid arthritis: results from the Organization of Teratology Information Specialists Autoimmune Diseases in pregnancy project. J Rheumatol. ;42(8):1376–1382. doi: 10.3899/jrheum.140583.
Brosnihan KB, Neves LA, Anton L, Joyner J, Valdes G, Merrill DC. 2004. Enhanced expression of Ang-(1-7) during pregnancy. Braz J Med Biol Res. 37(8):1255–1262. doi: 10.1590/S0100-879X2004000800017.
Chappell CM, Marshall AC, Alzayadneh EM, Shaltout HA, Diz DI, 2014, Update on the angiotensin converting enzyme 2-angiotensin (1–7)-Mas receptor axis: fetal programing, sex di erences, and intracellular pathways, Frontiers in Endocrinology, 4: (1-13)
27
Chen H, Guo J, Wang C, Luo F, Yu X, Zhang W, Li J, Zhao D, Xu D, Gong Q, Liao J, Yang H, Hou W, Zhang Y. 2020. Clinical characteristics and intrauterine vertical transmission potential of COVID-19 infection in nine pregnant women: a retrospective review of medical records. Lancet
Creanga AA, Johnson TF, Graitcer SB, Hartman LK, Al-Samarrai T, Schwarz AG, Chu SY, Sackoff JE, Jamieson DJ, Fine AD, Shapiro-Mendoza CK, Jones LE, Uyeki TM, Balter S, Bish CL, Finelli L, Honein MA. 2010. Severity of 2009 pandemic influenza A (H1N1) virus infection in pregnant women. Obstet Gynecol. ;115(4):717–726. doi: 10.1097/AOG. 0b013e3181d57947.
Cucinotta D, Vanelli M. 2020. WHO Declare COVID-19 Pandemic. Acta Bio medica: Arenei Parmensis; 91(1): 157-60
Davies JK, Shikes RH, Sze CI, Leslie KK, McDuffie RJ, Romero R, Gibbs RS. 2000. Histologic inflammation in the maternal and fetal compartments in a rabbit model of acute intra-amniotic infection. Am J Obstet Gynecol. ;183(5):1088–1093. doi: 10.1067/mob.2000.108888.
Deverman BE, Patterson PH. 2009Cytokines and CNS development. NEURON. 64(1):61–78. doi: 10.1016/j.neuron.2009.09.002.
Diaz, G,2020. Covid-19 shedding. https://www.grepmed.com/images/7496
Eickhoff TC, Sherman IL, Serfling RE. 1961. Observations on excess mortality associated with epidemic influenza. JAMA. ;176:776–782. doi: 10.1001/jama.1961.03040220024005.
Field SK, Bell SG, Cenaiko DF, Whitelaw WA. 1991. Relationship between inspiratory effort and breathlessness in pregnancy. J Appl Physiol (1985) 71 (5):1897–1902
Hoffmann M, Kleine-Weber H, Krüger N, Müller M, Drosten C, Pöhlmann S 2020 The novel coronavirus 2019 (2019-nCoV) uses the SARS-coronavirus receptor ACE2 and the cellular protease TMPRSS2 for entry into target cells. bioRxiv:2020–2021
Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, Zhang L, Fan G, Xu J, Gu X, Cheng Z, Yu T, Xia J, Wei Y, Wu W, Xie X, Yin W, Li H, Liu M, Xiao Y, Gao H, Guo L, Xie J, Wang G, Jiang R, Gao Z, Jin Q, Wang J, Cao B. 2020. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. LANCET. ;395(10223):497–506. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5.
Jamieson DJ, Uyeki TM, Callaghan WM, Meaney-Delman D, Rasmussen SA. 2014. What obstetrician-gynecologists should know about Ebola: a perspective from the Centers for Disease Control and
28
Prevention. Obstet Gynecol. 124(5):1005–1010. doi: 10.1097/AOG.0000000000000533.
Kourtis AP, Read JS, Jamieson DJ. 2014. Pregnancy and infection. N Engl J Med. 370(23):2211–2218. doi: 10.1056/NEJMra1213566.
Kwon JY, Romero R, Mor G. 2014. New insights into the relationship between viral infection and pregnancy complications. Am J Reprod Immunol. 71(5):387–390. doi: 10.1111/aji.12243.
Levy A, Yagil Y, Bursztyn M, Barkalifa R, Scharf S, Yagil C. 2008. ACE2 expression and activity are enhanced during pregnancy. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. ;295(6):R1953–R1961. doi: 10.1152/ajpregu. 90592. 2008.
Madsen-Bouterse SA, Romero R, Tarca AL, Kusanovic JP, Espinoza J, Kim CJ, Kim J, Edwin SS, Gomez R, Draghici S. 2010. ORIGINAL ARTICLE: the transcriptome of the fetal inflammatory response syndrome. Am J Reprod Immunol. 63(1):73–92. doi: 10.1111/j.1600-0897.2009.00791.x
Marx GF, Murthy PK, Orkin LR. 1970. Static compliance before and after vaginal delivery. Br J Anaesth. ;42(12):1100–1104. doi: 10.1093/bja/ 42. 12. 1100.
Mor G, Cardenas I. 2010. The immune system in pregnancy: a unique complexity. Am J Reprod Immunol.63(6):425–433. doi: 10.1111/j.1600-0897.2010. 00836.x.
Muallem G, Wagage S, Sun Y, DeLong JH, Valenzuela A, Christian DA, Harms PG, Fang Q, Buza EL, Jain D, Elloso MM, Lopez CB, Hunter CA. 2017. IL-27 limits type 2 immunopathology following parainfluenza virus infection. PLoS Pathog. ;13(1):e1006173. doi: 10.1371/journal.ppat.1006173.
Nelson DM, Main E, Crafford W, Ahumada GG. 1983. Peripartum heart failure due to primary pulmonary hypertension. OBSTET GYNECOL. 62(3 Suppl): 58s–63s.
Piccinni MP, Lombardelli L, Logiodice F, Kullolli O, Parronchi P, Romagnani S. 2016. How pregnancy can affect autoimmune diseases progression? Clin Mol Allergy. 14:11. doi: 10.1186/s12948-016-0048-x
Pieper PG, Hoendermis ES. 2011. Pregnancy in women with pulmonary hypertension. NETH HEART J. ;19(12):504–508. doi: 10.1007/s12471-011-0219-9.
Pierdominici M, Maselli A, Colasanti T, Giammarioli AM, Delunardo F, Vacirca D, Sanchez M, Giovannetti A, Malorni W, Ortona E. 2010. Estrogen receptor profiles in human peripheral blood lymphocytes. Immunol Lett. ;132(1–2):79–85. doi: 10.1016/j.imlet.2010.06.003.
29
Price ME, Fisher-Hoch SP, Craven RB, McCormick JB. 1988. A prospective study of maternal and fetal outcome in acute Lassa fever infection during pregnancy. BMJ. ;297(6648):584–587. doi: 10.1136/bmj.297.6648.584.
Qianchenga Xu, Shen Jianb,, Pan Linglingc, Huang Leib , Jiang Xiaogana , Lu Weihuaa , Yang Gangd , Li Shirongd , Wang Zhena , Xiong GuoPingb, Zha Leie,f, 2020, Coronavirus disease 2019 in pregnancy. International Journal of Infectious Diseases 95 (2020) 376–383 Salaun B, Romero P, Lebecque S. 2007.Toll-like receptors’ two-edged
sword: when immunity meets apoptosis. Eur J Immunol. 37(12):3311–3318. doi: 10.1002/eji.200737744.
Shi L, Smith SE, Malkova N, Tse D, Su Y, Patterson PH. 2009. Activation of the maternal immune system alters cerebellar development in the offspring. Brain Behav Immun. 23(1):116–123. doi: 10.1016/j.bbi.2008.07.012.
Silasi M, Cardenas I, Kwon JY, Racicot K, Aldo P, Mor G. 2015. Viral infections during pregnancy. Am J Reprod Immunol. 73(3):199– 213. doi: 10.1111/aji.12355.
Smith SE, Li J, Garbett K, Mirnics K, Patterson PH. 2007.Maternal immune activation alters fetal brain development through interleukin-6. J Neurosci. ;27(40):10695–10702. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2178-07.2007.
Suhon D, Fuchs K, D’Alton M, Goffman D. 2020. Universal Screening for SARS-CoV-2 in women AdmiHed for Delivery. New England Journal of Medicine.
Yudha, RW. , Betty Agustina Tambunan1 , Jusak Nugraha1 , Francisca Srioetami, dan Tanoerahardjo2 , 2017. Ekspresi IFN-Γ oleh Sel T CD4+ dan CD8+ Setelah Stimulasi Antigen Fusi ESAT-6- CFP-10 pada Pasien Tuberkulosis Paru Aktif, Buletin Penelitian Kesehatan, Vol. 45, No. 4, Desember 2017: 223 – 226, DOI : 10.22435/bpk.v45i4.6874.223-226
Zhao, X., Jiang, Y., Zhao, Y., Xi, H., Liu, C., Qu, F., & Feng, X. 2020. Analysis
of the susceptibility to COVID-19 in pregnancy and recommendations on potential drug screening. European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases, 39(7), 1209– 1220. doi:10.1007/s10096-020-03897-6
31