BAB II TINJAUAN KEPUSTAKAAN
2.3 Metformin
Metformin (1,1-dimethylbiguanide hydrochloride) adalah obat golongan biguanide yang dipergunakan sebagai anti hiperglikemik oral pada penderita diabetes mellitus tipe 2. Kerja utamanya adalah menghambat produksi glukosa dari hepar, selain itu metformin juga menghambatan pengambilan glukosa dari saluran pencernaan dan meningkatkan sensitifitas insulin di jaringan perifer. Metformin juga menpunyai efek anti lipolitik, menurunkan konsentrasi asam lemak bebas dalam sirkulasi darah sehingga menyebabkan menurunnya gluconeogenesis.30 Metformin mengaktifkan adenosine monophosphate (AMP)-activated protein kinase pathway (AMPK) baik secara in vitro maupun in vivo3 sehingga menyebabkan penurunan produksi glukosa dan meningkatkan oksidasi asam lemak di dalam sel-sel hepar (hepatocytes), otot-otot dan di dalam jaringan ovarium31
Metformin direkomendasikan didalam International Guidelines sebagai terapi utama untuk diabetes mellitus tipe 2 karena mempunyai profil yang baik dalam pengontrolan metabolisme glukosa. Akan tetapi sampai saat ini belum ditemukan regimen dosis yang tetap sehingga dianjurkan untuk disesuaikan secara individu dengan dasar efektifitas dan toleransi dan tidak melebihi dosis maksimal yang direkomendasikan yaitu 2250 mg untuk dewasa dan 2000 mg untuk anak-anak dalam sehari. Untuk menghindari efek samping dan meningkatkan toleransi, pemberian metformin dianjurkan dimulai dari dosis yang kecil kemudian ditingkatkan secara bertahap sampai mencapai dosis yang sesuai.
16 2.3.1 Metformin dan PCOS
Velazquez dkk32 pertama kali melaporkan penggunaan metformin sebagai obat untuk PCOS, dan hasilnya membuktikan bahwa metformin memperbaiki sensitivitas insulin, menurunkan kadar serum LH, total dan free testosterone dan menyebabkan peningkatan kadar serum FSH dan SHBG pada wanita obesitas dengan PCOS. Genazzani dkk33 memperlihatkan adanya modifikasi yang signifikan pada sekresi spontan LH dan perbaikan fungsi reproductive axis setelah pemakaian metformin pada wanita PCOS yang tidak obesitas.
Kolodziejczyk dkk34 mengobati 39 wanita dengan PCOS dan hiperinsulinemia puasa dengan metformin, menemukan penurunan yang signifikan pada insulin puasa dan total testosterone dan juga meningkatkan SHBG sehingga menurunkan free testosterone index. Sebagai tambahan, juga ditemukan penurunan yang signifikan pada mean BMI, waist-to-hip ratio, hirsutism, acne dan juga memperbaiki siklus menstruasi. Tetapi tidak terdapat perubahan pada kadar LH atau LH-to-FSH ratio. Penurunan testosterone dan free index nya yang paling tinggi terjadi pada pasien dengan hiperandrogenemia yang berat.
Peranan metformin dalam memperbaiki induksi ovulasi pada wanita penderita PCOS melalui beberapa cara meliputi menurunkan kadar insulin, merubah efek insulin pada ovarium dalam pembentukan androgen, proliferasi sel-sel theca dan pertumbuhan endometrium. Dan juga melalui efek langsung pada penghambatan gluconeogenesis di ovarium sehingga menurunkan produksi androgen di ovarium.35 Attia dkk membuktikan adanya penghambatan pada produksi androgen pada sel theca manusia. Yang juga penting, kerja metformin tidak menyebabkan peningkatan sekresi insulin, sehingga tidak terjadi hipoglikemia. Dalam beberapa penelitian juga dijumpai kemungkinan penurunan berat badan dengan pemakaian metformin jangka panjang dan hal ini merupakan suatu keuntungan bagi PCOS.36,37
2.3.2 Ovulasi Spontan setelah Pengobatan dengan Metformin
Vrbikova dkk38 dalam suatu penelitian pada 24 pasien PCOS dengan menggunakan metformin selama 6 bulan memperlihatkan perbaikan yang signifikan pada siklus menstruasi pada 58% pasien. Baysal dkk39 melakukan penelitian pada 50 wanita PCOS dengan pemberian metformin selama 12 bulan menemukan penurunan mean BMI secara signifikan dan perbaikan siklus menstruasi pada 60% kasus. Fleming dkk40 melakukan suatu penelitian double blind placebo-controlled dengan penilaian secara seksama pada aktivitas ovarium untuk mengevaluasi efek metformin pada pasien PCOS, ternyata pada kelompok yang
17
diberikan metformin mempunyai rerata siklus ovulasi yang lebih tinggi dibandingkan kelompok placebo, dan secara signifikan lebih pendek waktu yang diperlukan untuk mendapat ovulasi yang pertama, begitu juga terdapat penurunan berat badan yang signifikan. Glueck dkk41 dalam penelitian terhadap 43 wanita amenorrheic dengan PCOS melaporkan bahwa pemberian metformin dapat mengembalikan siklus menses yang normal pada 91% kasus. Penelitian pada remaja belasan tahun, Glueck dkk42 mendeskripsikan pengalaman pemberian kombinasi metformin dengan diet tinggi protein rendah karbohidrat, setelah 6 bulan semua pasien dalam kelompok ini mempunyai kadar gula darah puasa dan glycohemoglobin yang normal, 91% mempunyai siklus menses yang normal.
2.3.3 Metformin dan Induksi Ovulasi dengan Clomiphene Citrate (CC)
Walaupun CC merupakan obat utama untuk induksi ovulasi pada PCOS, wanita obesitas dengan PCOS sering kurang respons terhadap CC. Hal ini mungkin disebabkan oleh resistensi insulin dan bersamaan dengan hiperinsulinemia. Wanita obesitas dengan PCOS sering memerlukan peningkatan dosis yang progresif dan juga pemberian yang berulang dari CC untuk mencapai keberhasilan induksi ovulasi, dan juga dosis CC berkorelasi secara langsung dengan derajat obesitasnya. Metformin telah diuji pada wanita yang kurang respons terhadap CC. Pada suatu Cochrane review43 yang menganalisa beberapa penelitian terhadap kombinasi antara metformin dan CC pada PCOS menyimpulkan secara keseluruhan terjadi ovulasi pada 76% wanita yang menggunakan metformin dan CC dibandingkan dengan 42% yang hanya menggunakan CC. Dan yang penting adalah terdapat peningkatan rerata kehamilan secara signifikan yaitu 4.4-fold pada kelompok metformin dan CC dibandingkan dengan CC saja.
Dalam suatu penelitian prospektif pada wanita obesitas dengan PCOS, Nestler dkk membandingkan metformin dan placebo selama pemberian dalam 35 hari. Bila tidak terjadi ovulasi, diberikan lagi CC bersamaan dengan metformin atau placebo. Ternyata dalam penelitian tersebut, terdapat perbaikan OGTT pada 19 dari 21 wanita (90%) di kelompok metformin dan hanya 2 dari 25 wanita (8%) di kelompok placebo. Secara keseluruhan, ovulasi spontan ataupun yang respons terhadap CC terjadi pada 31 dari 35 wanita (89%) yang diberikan pengobatan dengan metformin dibandingkan dengan hanya 3 dari 26 wanita (12%) yang diberikan placebo.
18
Dalam suatu meta-analysis, kombinasi antara metformin dan CC secara signifikan memperbaiki rerata ovulasi dan kehamilan (OR 4.39 dan 2.67) apabila dibandingkan dengan pemakaian CC saja. Hasil ini menyimpulkan bahwa pemberian kombinasi (metformin dan CC) adalah pengobatan yang menjadi pilihan pada wanita PCOS dengan resistensi CC. Dengan kata lain, wanita yang gagal untuk ovulasi dengan CC mungkin akan mendapat manfaat bila ditambahkan dengan metformin.
Walaupun penyebab resistensi ovulasi terhadap CC belum jelas diketahui, dapat di hipotesakan bahwa pemberian metformin dapat memperbaiki induksi ovulasi pada wanita yang resisten terhadap CC dikarenakan oleh perbaikan pada androgens, gonadotropins dan insulin, melalui mekanisme yang tidak didapatkan dengan pemberian CC saja. Sangatlah masuk akal diduga bahwa wanita dengan CC resistance yang mendapat metformin menunjukan peningkatan respons terhadap CC disebabkan oleh suatu pengaruh di dalam microenvironment dari folikel yang disebabkan oleh pengaruh metformin terhadap insulin dan insulin growth factor (IGF)-I didalam sel granulosa. Tosca dkk melaporkan bahwa didalam sel granulosa sapi, metformin menurunkan steroidogenesis dan mitogen-activated protein kinase (MAPK)3/MAPK1 phosphorylation melalui aktifasi AMPK. Pada suatu penelitian yang dilakukan oleh Vandermolen dkk, terdapat perbaikan yang signifikan pada rerata ovulasi dan kehamilan pada wanita PCOS dengan CC resistance yang diberi pengobatan dengan metformin saja. Peneliti lain juga memperlihatkan perbaikan rerata ovulasi dan kehamilan pada CC resistance yang diberi pengobatan dengan kombinasi metformin dan CC dibandingkan dengan placebo dan CC. Kemampuan metformin untuk mengembalikan respons terhadap CC pada wanita obesitas dengan PCOS, dan juga rendahnya rerata terjadinya multiple pregnancy dan ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) adalah merupakan keuntungan tambahan dari pengobatan dengan metformin pada pasien dengan CC resistance.