1.1 Latar Belakang
Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) adalah salah satu penyebab terbanyak kelainan endokrin yang melibatkan 5%-10% wanita dalam masa reproduksi.1 Sindrom ini terdiri dari gabungan antara gambaran klinik, gambaran ultrasonografi dan laboratorium yaitu oligo/amenorrhoea, oligo/anovulation, hirsutism, hyperandrogenaemia, morfologi ovarium yang spesifik, hyperinsulinaemia dan resistensi terhadap insulin.1 Definisi yang paling dapat diterima secara internasional pada saat ini adalah yang diadopsi pada tahun 2003 oleh European Society for Human Reproduction dan Embryology and the American Society for Reproductive Medicine, yang dikenal dengan ESHRE/ASRM Rotterdam consensus.2 Dalam konsensus ini diperlukan adanya dua dari tiga kriteria diagnosa yaitu : (1) oligoamenorrhoea atau anovulation, (2) gejala hiperandrogen baik secara klinik maupun biokimia, (3) adanya gambaran morfologi ovarium yang polikistik dengan USG. Selain kriteria di atas, etiologi lain seperti Cushing Syndrome, androgen producing tumours dan Congenital adrenal hyperplasia harus di singkirkan.
Etiologi PCOS di dasarkan atas dua konsep besar3 yaitu : hiperandrogenisme dan resistensi terhadap insulin. Hormon androgen mengalami aromatisasi di jaringan perifer menjadi estrogen, menyebabkan ketidakseimbangan sekresi luteinizing hormone (LH) dan follicle stimulating hormone (FSH) pada tingkat pituitari yang menyebabkan hipersekresi LH endogen. LH ini sangat kuat menstimulasi produksi androgen didalam ovarium. Konsep ini diperkuat dengan adanya hiperinsulinemia pada pasien PCOS. Insulin seperti juga LH menstimulasi langsung biosintesis hormon steroid di ovarium, terutama androgen ovarium. Lebih lanjut, insulin menyebabkan menurunnya produksi sex hormone binding globulin (SHBG) di dalam hati, sehingga menyebabkan meningkatnya kadar androgen bebas. Dengan demikian kedua jalur diatas akan menstimulasi sel theca dari ovarium sehingga terjadi peningkatan produksi androgen dari ovarium yang menyebabkan terganggunya folikulogenesis, kelainan siklus haid dan oligo/anovulasi kronik.
Dikarenakan hiperinsulinemia dan resistensi terhadap insulin dapat mempengaruhi terjadinya hiperandrogenisme, obat-obat yang dapat memperbaiki resistensi insulin dan menurunkan
2
tingkat sirkulasi insulin dapat dipergunakan untuk pasien PCOS. Jenis obat ini yang paling banyak dilakukan penelitian dan dipergunakan untuk penderita PCOS adalah metformin.4
Metformin sangat baik dipakai untuk penderita PCOS, terutama yang resisten terhadap Clomiphene Citrate. Dalam beberapa penelitian dilaporkan bahwa pemakaian metformin untuk penderita PCOS dapat memperbaiki siklus menstruasi dan juga meningkatkan sensitivitas reaksi obat untuk induksi ovulasi, terutama pada penderita yang resisten terhadap Clomiphene Citrate (CC).5
Walaupun pemakaian metformin pada penderita PCOS begitu popular, akan tetapi sampai saat ini belum ada suatu konsensus mengenai dosis, cara dan lamanya pemberian pengobatan. Banyak penelitian yang sudah dilakukan tentang pemakaian metformin pada penderita PCOS, akan tetapi regimen pengobatannya sangat bervariasi.
Metformin yang biasa digunakan dalam penelitian adalah metformin immediate-realease (IR) yang memerlukan pemberian minimal 2 sampai 3 kali sehari. Dengan cara pemberian ini, banyak terdapat efek samping yang dikeluhkan oleh penderita, terutama yang berhubungan dengan saluran pencernaan seperti mual, muntah, kembung, nyeri ulu hati dan diare.1,4,5 Banyak cara yang digunakan untuk mengatasi efek samping ini seperti menaikan dosis obat secara bertahap, mengurangkan frekuensi pemberian dengan pemakaian dosis yang lebih tinggi. Begitu juga dalam brosur pemakaian metformin, selalu dianjurkan untuk dimulai dari dosis kecil kemudian ditingkatkan secara bertahap sampai mencapai dosis pengobatan yang efektif untuk mengurangi efek samping ini.
Banyak penelitian1,4,5 penggunaan metformin pada penderita PCOS yang dimulai dengan dosis kecil dan ditingkatkan secara bertahap. Pada suatu konsensus di Thessaloniki6, penggunaan metformin untuk penderita PCOS dianjurkan dimulai dari dosis kecil dan ditingkatkan secara bertahap yaitu 1 kali sehari untuk minggu pertama, 2 kali sehari untuk minggu kedua dan seterusnya 3 kali sehari. Hal ini dilakukan untuk mengurangi efek samping dari metformin.
Selain efek samping tersebut diatas, cara pemberian metformin IR yang memerlukan pemberian sampai 3 kali sehari juga dapat menurunkan kepatuhan penderita dalam pengobatan ini sehingga dapat menurunkan efektifitasnya. Dan pada saat ini telah dihasilkan
3
metformin yang dilepaskan secara perlahan-lahan (sustained release form of metformin = extended-release) yang dinamakan metformin XR. Dalam penelitian obat ini mempunyai efektifitas yang sebanding dengan metformin IR akan tetapi dengan profil efek samping yang sama dibandingkan dengan placebo. Walaupun dengan dosis kecil 500 mg sehari, metformin XR masih efektif untuk memperbaiki resistensi insulin dan hiperinsulinemia. Selain efek samping yang minimal, pemakaian metformin XR juga sangat sederhana yaitu dengan pemberian satu kali sehari.7
1.2 Rumusan Masalah
Manfaat metformin terhadap penderita PCOS sudah tidak terbantahkan, banyak penelitian memberikan hasil yang sangat memuaskan. Belum ada konsensus mengenai dosis, cara dan lamanya pengobatan ini. Metformin yang selama ini dipakai adalah metformin IR yang memerlukan pemberian 2 sampai 3 kali sehari, dan juga banyak menimbulkan efek samping terutama pada saluran pencernaan. Selain dapat menurunkan kepatuhan penderita pada pengobatan, efek samping yang timbul dapat menyebabkan tidak diteruskannya pengobatan. Metformin XR mempunyai efektifitas yang sama dengan metformin IR, akan tetapi dengan efek samping yang sebanding dengan placebo, ini terbukti dalam beberapa penelitian. Untuk itu peneliti ingin meneliti pemakaian metformin XR dengan dosis 500 mg sekali sehari pada penderita PCOS yang resisten terhadap clomiphene citrate. Sepengetahuan peneliti, penelitian ini belum pernah dilakukan di seluruh dunia.
1.3 Hipotesis
Metformin XR 500 mg sekali sehari mempunyai efektifitas yang sebanding dengan metformin IR 500 mg 3 kali sehari pada penderita PCOS yang resisten terhadap CC.
1.4 Tujuan Penelitian
1.4.1 Tujuan umum
Mengetahui perbandingan efektifitas pemakaian metformin XR 500 mg sekali sehari dan metformin IR 500 mg 3 kali sehari pada penderita PCOS yang resisten terhadap CC.
1.4.2 Tujuan khusus
1. Mengetahui perbandingan efektifitas pemakaian metformin XR 500 mg sekali sehari dengan metformin IR 500 mg 3 kali sehari dalam meregulasi ovulasi.
4
2. Mengetahui perbandingan efektifitas pemakaian metformin XR 500 mg sekali sehari dengan metformin IR 500 mg 3 kali sehari dalam keberhasilan untuk hamil. 3. Mengetahui perbandingan efek samping (mual, muntah, kembung, nyeri ulu hati,
diare dan drop out) pemakaian metformin XR 500 mg sekali sehari dengan metformin IR 500 mg 3 kali sehari.
1.5 Manfaat Penelitian
Dalam penelitian ini, bila terbukti bahwa pemakaian metformin XR yang cukup sederhana ini memberikan efektifitas yang sebanding dengan metformin IR yang memerlukan pemberian sampai 3 kali sehari, dan bila terbukti pemakaian metformin XR mempunyai efek samping yang lebih baik, maka ini merupakan penelitian novel yang dapat digunakan sebagai dasar untuk melanjutkan penelitian yang lebih lanjut tentang pemakaian metformin XR sehingga didapatkan data yang dapat digunakan sebagai dasar untuk membuat standar pengobatan penderita PCOS.
5