Penelitian ini menggunakan sampel penelitian sebanyak 30 polip
hidung yang didapatkan dari biopsi terhadap penderita polip hidung di
poliklinik THT-KL RSUP.H. Adam Malik Medan. Biopsi dilakukan sebelum dan sesudah penderita mendapat terapi. Penderita dikelompokkan menjadi dua kelompok. Kelompok pertama terdiri dari 16 penderita yang diterapi dengan Fluticasone Furoate semprot hidung. Kelompok kedua terdiri dari 14 penderita yang diterapi dengan Metilprednisolon oral. Gambaran histopatologi polip diperiksa di laboratorium Patologi Anatomi RSUP.H. Adam Malik Medan dengan tehnik pewarnaan Haemathoxylin eosin. Adapun yang dinilai dari polip hidung adalah edema stroma, neutrofil, eosinofil, limfosit, sel plasma, hiperplasia kelenjar seromusin, ketebalan membran basal dan erosi epitel. Penilaian dilakukan oleh seorang dokter spesialis Patologi Anatomi dibawah mikroskop dengan pembesaran 400x.
Pada penelitian ini penderita polip laki-laki lebih banyak daripada perempuan yaitu sebanyak 19 (63,33%) penderita.
Settipane (1996) mendapatkan laki-laki menderita polip hidung dua kali lebih banyak daripada perempuan. Kramer dan Rasp (1999) menulis insiden polip pada laki-laki 2-4 kali lebih banyak dibandingkan perempuan. The Danish National Health Care Insurance (2002) melaporkan laki-laki menderita polip hidung tiga kali lebih banyak dibandingkan perempuan pada rentang usia 40 dan 50 tahun dan enam kali lebih banyak pada rentang usia 80-89 tahun. Larsen et al (2002) melaporkan bahwa laki-laki lebih banyak menderita polip hidung daripada perempuan pada setiap rentang usia. Munir (2005) juga melaporkan bahwa laki-laki lebih banyak menderita polip hidung (65%) dibandingkan perempuan (35%). Dewi (2011) di RSUP.H. Adam Malik Medan melaporkan laki-laki dan
perempuan menderita polip hidung pada proporsi yang hampir sama, masing-masing 51,2% dan 48,8%.
Pengelompokan penderita menjadi dua kelompok didasarkan atas kecenderungan peningkatan insiden polip hidung menurut penelitian – penelitian yang telah ada sebelumnya. Dari hasil penelitian ini didapatkan penderita polip hidung terbanyak pada kelompok usia ≥ 40 tahun sebanyak 20 (66,67%) penderita.
Settipane (1996) mendapatkan puncak insiden polip hidung adalah pada usia 50 tahunan. Larsen et al (2002) melaporkan bahwa polip hidung paling sering dijumpai pada rentang usia 40 dan 60 tahun. Sementara Munir (2005) melaporkan insiden polip tertinggi pada rentang usia 35 dan 44 tahun di RSUP. H. Adam Malik Medan. Ferguson dan Orlandi (2006) mengatakan bahwa insiden polip hidung meningkat seiring dengan bertambahnya usia, puncaknya pada usia 50 tahunan. Kern et al (2010) mendapatkan bahwa insiden polip hidung meningkat seiring dengan meningkatnya usia dan insiden tertinggi pada rentang usia 40 dan 60 tahun. Dewi (2011) melakukan penelitian polip di RSUP. H. Adam Malik Medan dan mendapatkan insiden polip tertinggi pada rentang usia 45 dan 54 tahun.
Pada penelitian ini, stadium polip terbanyak adalah stadium II yakni 35 (58,33%) polip. Hanya polip stadium II yang diikutsertakan dalam penelitian perubahan jumlah sel-sel radang namun untuk mengamati perubahan stadium polip, semua stadium polip diamati.
Terdapat tiga polip hidung stadium I. Dua diantaranya diterapi dengan Metilprednisolon. Ketiga polip ini hilang setelah mendapat terapi dengan Fluticasone Furoate maupun Metilprednisolon. Untuk antisipasi hal tersebut, sebelum diterapi, peneliti melakukan biopsi pada polip stadium II di rongga hidung lainnya sehingga meskipun polip stadium I tersebut hilang setalah terapi, efektifitas terapi dapat dinilai dari perubahan gambaran histopatologi polip tersebut. Polip stadium 1 dan 2 (stadium terbanyak) mengalami penurunan stadium setelah terapi. Seluruh polip
stadium 3 tidak mengalami penurunan stadium meskipun mendapat terapi yang sama dengan polip yang disebelahnya. Terdapat penurunan stadium polip hidung yang bermakna setelah mendapat terapi FF dan metilprednisolon oral.
Terdapat empat penderita polip hidung unilateral. Kern et al (2010) melaporkan bahwa insiden polip hidung bilateral sekitar 1,5% - 2%. Ferguson dan Orlandi (2006) menulis bahwa polip umumnya bilateral karena polip terjadi akibat proses inflamasi yang lama pada mukosa hidung dan atau sinus. Gevaert (2004) menulis bahwa insiden polip hidung adalah sekitar 1-4% dari populasi umum. Massa unilateral di rongga hidung harus dicurigai sebagai inverted papilloma, polip antrokoanal, neoplasma atau encephalocele. Pada penelitian ini didapati dua massa dihidung dengan gambaran histopatologi suatu inverted papilloma meskipun secara makroskopis menyerupai polip hidung.
Rerata neutrofil, eosinofil, limfosit dan sel plasma menurun setelah mendapat terapi dengan Fluticasone Furoate maupun Metilprednisolon. Pada kelompok I, neutrofil, limfosit dan sel plasma menunjukkan penurunan yang bermakna setelah mendapat terapi Fluticasone Furoate. Hal ini tidak terjadi pada eosinofil. Sementara di kelompok II, neutrofil, eosinofil, limfosit dan sel plasma menunjukkan penurunan yang bermakna setelah mendapat terapi Metilprednisolon.
Tidak ada perbedaan yang bermakna antara Fluticasone Furoate dan Metilprednisolon dinilai dari penurunan rerata jumlah sel-sel radang setelah mendapat terapi.
Patogenesis polip hidung sampai saat ini masih belum dapat dijelaskan secara pasti. Namun polip hidung adalah manifestasi proses inflamasi sehingga kortikosteroid adalah terapi yang efektif. Kortikosteroid semprot hidung atau sistemik bekerja dengan mengurangi konsentrasi mediator inflamasi dan sel-sel inflamasi dengan cara meng-inhibisi proliferasi sel dan meng-induksi apoptosis. Efek anti inflamasi ini tidak hanya berdampak pada sel-sel inflamasi seperti limfosit dan eosinofil
tetapi juga sel-sel epitel dan fibroblas. Kortikosteroid bersifat lipofilik sehingga dapat dengan mudah memasuki sitoplasma sel target dan berikatan dengan reseptor glukokortikoid yang banyak terdapat di mukosa saluran nafas. Sifat lipofilik berhubungan dengan besarnya deposit kortikosteroid di jaringan jalan nafas, besarnya afinitas ikatan, lamanya masa kerja kortikosteroid dan rendahnya kadar obat bebas yang berpotensi berikatan dengan reseptor kortikosteroid sistemik yang dapat menimbulkan efek samping. Sifat lipofilik juga berhubungan dengan lambatnya pelepasan kortikosteroid dari jaringan jalan nafas. Kortikosteroid dapat menekan banyak fase proses inflamasi. Hal inilah yang menjelaskan bagaimana kortikosteroid mempunyai efek yang sangat kuat terhadap inflamasi. Kortikosteroid menghambat pelepasan mediator vasoaktif sehingga mengurangi vasodilatasi, ekstravasasi cairan dan deposit mediator. Kortikosteroid mengurangi amplifikasi reaksi inflamasi dengan mengurangi rekruitmen sel-sel inflamasi dan juga menghambat proliferasi fibroblast dan sintesa matrix protein ekstraselular. Hal ini akan mengakibatkan berkurangnya sitokin dan sel-sel inflamasi. Sel T sangat sensitif terhadap kortikosteroid. Jumlah sel T yang berkurang sangat tergantung pada dosis kortikosteroid. Hal ini akan mempengaruhi rekruitmen, lokalisasi, aktifasi, sistesa protein dan daya tahan sel-sel inflamasi seperti eosinofil. Rekruitmen sel-sel inflamasi juga dihambat dengan dihambatnya ekspresi ikatan molekul seperti ICAM-1 dan VCAM- 1, yang berperan dalam proses influx basofil dan sel mast di lapisan epitel mukosa hidung. Kortikosteroid dapat juga mengurangi pelepasan mediator seperti histamin, prostanoids dan leukotrien. Hal ini menyebabkan berkurangnya jumlah sel-sel inflamasi di mukosa (Sastre and Mosges 2012; Ferguson & Orlandi 2006; Bachert, Watelet, Gevaert, Cauwenberge 2005; Gevaert 2004).
Pada penelitian ini didapati 18 (60%) polip inflamatori dan 12 (40%) polip eosinofilik. Tidak dijumpai polip tipe adenomatosa (3) dan tipe atipik
(4). Hellquist (1996) mengatakan bahwa polip tipe 4 oleh dokter spesialis patologi anatomi dapat disimpulkan sebagai suatu carcinoma sinonasal. Tipe inflamasi pada polip di Asia didominasi oleh sel neutrofil juga telah dibuktikan oleh Jareoncharsri (1997) di Thailand. Hasil ini berbeda dengan penelitian Munir (2008) yang mendapatkan polip alergik yang dominan (62%) di RSUP.H. Adam Malik Medan. Hal ini sesuai dengan yang dilaporkan Pearlman dkk (2010) bahwa di Asia, gambaran histopatologi polip hidung dominan neutrofilik. Indrawati (2011) di Yogyakarta mendapatkan polip tipe 2 dominan, sekitar 58,3%. Hasil yang serupa juga didapatkan Hamadi (2004) pada penelitian yang telah dilakukan di Divisi Rinologi Departemen THT-KL FK UI-RSCM dengan mendapatkan prevalensi polip hidung tipe neutrofil mencapai 69,4%, diduga berhubungan dengan angka infeksi bakterial yang tinggi.
Lima dari 12 subjek penelitian yang menderita polip eosinofilik diterapi dengan FF. Perhitungan tiap jenis sel radang mengikutsertakan seluruh sampel karena tiap jenis polip mengandung semua jenis sel radang. Rui et al (2002) melaporkan bahwa tiap jenis polip mengandung semua jenis sel radang bahkan lebih lanjut mereka melaporkan bahwa IL- 5 terekspresi pada semua jenis polip. Burgel et al (2004) melaporkan bahwa eosinofil dan neutrofil terdapat pada tiap jenis histopatologi polip hidung.
Rerata eosinofil menurun setelah terapi namun dari perhitungan statistik tidak bermakna mungkin dikarenakan jumlah sampel eosinofilik yang sangat sedikit. Berbeda dengan neutrofil, limfosit dan sel plasma yang menunjukkan penurunan yang bermakna setelah terapi.
Saunders (1999) melaporkan, sel-sel inflamasi apoptosis akibat penggunaan glukokortikoid. Burgel et al (2004) melaporkan bahwa penggunaan fluticasone semprot hidung efektif meng-inhibisi infiltrasi eosinofil ke dalam polip hidung yang akan mengurangi ukuran polip. FF semprot hidung juga menginduksi apoptosis limfosit. Konsentrasi glukokortikoid topikal sangat tinggi di permukaan epitel yang
mengakibatkan menurunnya produksi GM-CSF di permukaan epitel. Kortikosteroid semprot hidung merupakan terapi polip hidung terbaik meskipun mekanisme kerja dari obat ini belum diketahui pasti. Kortikosteroid topikal menghambat influx sel-sel inflamasi kedalam jaringan polip. Kortikosteroid semprot hidung juga menurunkan jumlah sel plasma dan mengurangi aktivasi sel T.
Seluruh sel radang menunjukkan penurunan yang bermakna setelah terapi kortikosteroid oral. Penggunaan kortikosteroid oral di indikasikan untuk memulai atau mempercepat efek terapi konservatif lokal. Penggunaan kortikosteroid oral juga diindikasikan untuk menunda operasi dan mengurangi risiko kambuh setelah operasi. Bozdemir dkk (2012) melaporkan bahwa penggunaan Metilprednisolon oral selama 17 hari bermakna mengurangi jumlah neutrofil dan eosinofil dan mengurangi edema pada stroma. (Bachert 2011; Gevaert 2004 ; Watanabe, Kanaizumi, Shirasaki, Himi 2004; Badia & Lund 2001).
Pertumbuhan polip hidung membutuhkan formasi matriks ekstraseluler yang berhubungan dengan proliferasi fibroblast. Basic fibroblast growth factor (bFGF) adalah faktor angiogenesis yang poten. Selain sel-sel epitel patogen yang berperan penting pada polip hidung, fibroblas juga memainkan peran penting. Fibroblas berperan dalam patogenesis polip hidung dengan memperkuat proses peradangan dengan menghasilkan sejumlah besar sitokin yang mampu mengikat dan merangsang eosinofil. Matriks ekstraseluler dapat menjadi lokasi penumpukan bFGF bersama heparan sulfat pada dasar membran. Level bFGF pada polip hidung menurun secara bermakna setelah pemberian kortikosteroid semprot hidung. Hal ini menyebabkan berkurangnya ukuran polip hidung. Fluticasone furoate bekerja pada fibroblas polip hidung dengan mengurangi sekresi protein dan ekspresi gen inflamasi. Fluticasone furoate secara bermakna menghambat translokasi NF-ĸB di fibroblas dan menekan aktifitas sitokin proinflamasi TNF-α. Fluticasone furoate diperkenalkan pertama kali pada tahun 2007. Merupakan
kesatuan molekuler yang baru yang berbeda dari mulekul kortikosteroid lainnya, termasuk fluticasone propionate dan mometasone furoate. Sistemik bioavailabilitas (<0,5%), onset perbaikan gejala 8 jam setelah pemberian dan perbaikan gejala dirasakan selama 24 jam dalam sekali pemberian. Fluticasone furoate adalah kortikosteroid terfluorinasi sintetis dengan efek anti-inflamasi yang timbul dari interaksi FF dengan reseptor glukokortikoid. Fluticasone furoate memiliki afinitas dengan reseptor glukokortikoid lebih besar dibandingkan kortikosteroid lain seperti dexametason, mometasone furoate, fluticasone propionate, ciclesonide dan budesonide. Mekanisme aksi fluticasone furoate timbul dari satu atau lebih efek anti inflamasi yang lebih luas jika dibandingkan dengan kortikosteroid lain, yang memiliki pengaruh pada berbagai jenis mediator inflamasi seperti histamine, eicosanoids, leukotrien dan sitokin. Pada percobaan in vitro, FF menunjukkan aktivitas glukokortikoid yang kuat pada dua jalur, yakni jalur nuclear factor-ĸB dan jalur transaktivasi glukokortikoid. Sebagai tambahan, FF juga poten meng-inhibisi TNF-α dan lebih efektif dalam menjaga integritas epitel dan mengurangi permeabilitas epitel terhadap protease dan faktor mekanik lain yang dapat berakibat terhadap kerusakan sel dibandingkan dengan kortikosteroid lainnya. Fluticasone furoate juga menunjukkan akumulasi seluler yang terbesar dan paling lambat keluar dari membran seluler dibandingkan kortikosteroid lainnya. (Valera et al 2011; Anolik 2010; Yariktas et al 2005).
Kortikosteroid menghambat pelepasan mediator vasoaktif sehingga mengurangi vasodilatasi, ekstravasasi cairan dan deposit mediator. Kortikosteroid mengurangi amplifikasi reaksi inflamasi dengan mengurangi rekruitmen sel-sel inflamasi dan juga menghambat proliferasi fibroblast dan sintesa matrix protein ekstraselular. Hal ini akan mengakibatkan berkurangnya sitokin dan sel-sel inflamasi. Metilprednisolon oral bekerja dengan mengurangi inflamasi eosinofil, menurunkan kadar ECP dan Eotaxin. Berkurangnya inflamasi eosinofil akan mengurangi retensi dan deposit albumin sehingga ukuran polip berkurang. Kortikosteroid
menghambat pelepasan mediator vasoaktif sehingga mengurangi vasodilatasi, ekstravasasi cairan dan deposit mediator. Kortikosteroid mengurangi amplifikasi reaksi inflamasi dengan mengurangi rekruitmen sel-sel inflamasi dan juga menghambat proliferasi fibroblast dan sintesa matrix protein ekstraselular. Hal ini akan mengakibatkan berkurangnya sitokin dan sel-sel inflamasi. (Bachert et al 2000).
EP3OS (2012) merekomendasikan pada grade A dengan level of evidence 1a penggunaan kortikosteroid semprot hidung sebagai lini pertama polipektomi medikamentosa. Penelitian efektifitas FF belum ada ditulis di EP3OS 2012 namun banyak dilaporkan penelitian efektifitas Fluticasone Propionate (FP) terhadap polip hidung. Penggunaan kortikosteroid oral masih dianjurkan namun terbatas pada upaya mengurangi potensi kekambuhan setelah operasi.
Tabel 12. Rekomendasi penggunaan kortikosteroid menurut EP3OS 2012
Statement Grade of Recomme ndation Level of Evidence Local
INCS improve symptoms and patient reported outcomes in CRSwNP
A 1a
Delivery of INCS post surgery brings about a greater effect
A 1a
Objectives measures of nasal breathing improve with INCS use in CRSwNP
A 1a
INCS is associated with only minor side effects
B 2b
Modern INCS do not have greater clinical efficacy (although potentially fewer sider effects) compared to first degeneration INCS
A 1a
Systemic corticosteroids benefit CRSwNP but the effects are time limited post therapy
A 1a
Sumber : EP3OS 2012
Pengukuran perubahan stroma yang edema, erosi epitel dan ketebalan membran basal setelah terapi sangat sulit dilakukan. Hal ini dikarenakan potongan polip yang berbeda menunjukkan lokasi stroma, epitel, kelenjar seromusin dan membran basal yang berbeda pula sehingga dokter spesialis Patologi Anatomi kesulitan mengamati perubahannya. Kelenjar seromusin yang hiperplasia dapat diidentifikasi namun perubahan besar ukuran setelah terapi sulit diukur mengingat bentuk kelenjar yang sangat bervariasi. Secara umum dapat terlihat ukuran kelenjar seromusin yang hiperplasia berkurang setelah terapi FF maupun Metilprednisolon.
Sebelum dan sesudah mendapat terapi, seluruh subjek penelitian diperiksa fungsi ginjal dan fungsi hati. Fungsi ginjal dan fungsi hati penderita yang di terapi dengan kortikosteroid semprot hidung maupun kortikosteroid oral tetap berada dalam rentang nilai normal. Tidak dijumpai timbulnya efek samping pada kedua kelompok.