BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA
2.2 Penggunaan podofilin untuk terapi KA
Tingtur podofilin masih menjadi salah satu terapi lini pertama untuk KA, terutama di negara berkembang, karena tingtur podofilin mudah didapat, harga terjangkau, penggunaan klinis luas, dan tidak tersedianya podofilotoksin serta imiquimod di beberapa negara berkembang.2,3,11,42 Selain itu, iritasi lokal akibat podofilin umumnya ringan.31
Penggunaan podofilin saat ini masih direkomendasikan oleh CDC Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines 2006 tetapi sudah tidak direkomendasikan oleh European Guidelines for the Management of Anogenital Warts 2012 dan United Kingdom National Guidelines for the Treatment of Anogenital Warts 2007.5,14,15 Tingtur podofilin juga tidak sesuai dengan pedoman WHO untuk terapi yang berasal dari tumbuh-tumbuhan dan disarankan agar ditarik dari protokol terapi klinis karena efektivitasnya rendah, toksisitas tinggi, dan profil mutagenisitas yang serius.2,12
2.2.1 Sediaan dan kandungan
Podofilin berasal dari ekstrak etanol dari rhizom dan akar yang dikeringkan, yang berasal dari tanaman Podophyllum peltatum dan Podophyllum emodi. Podophyllum peltatum merupakan tanaman liar yang tumbuh di Amerika Utara bagian Timur sedangkan Podophyllum emodi tumbuh di pegunungan India.2 Bahan aktif utama pada podofilin adalah podofilotoksin. Podofilin juga mengandung lignan lain yaitu α-peltatin, β-peltatin, dan 4-dimetilpodofilotoksin; dan dua flavonoid mutagenik, yaitu quercetin yang berpigmen kuning dan kaempherol.2,13 Quercetin dan kaempherol terkonjugasi dalam bentuk glikosida pada tanaman dan tidak bersifat mutagenik, tetapi akan mengalami hidrolisis menjadi glikon yang mutagenik oleh β-glikosidase di flora usus mamalia. Tujuh puluh lima persen berat kering podofilin tersusun dari produk dekomposisi
podofilotoksin, peltatin, dan substansi lain yang tidak teridentifikasi; 10% berat kering oleh quercetin; dan 13% berat kering oleh kaempherol.Podofilin bekerja dengan cara menghambat mitosis pada metafase dan menyebabkan pembengkakan dan apoptosis sel.2
Podofilin terdapat dalam bentuk bubuk kering yang bervariasi warnanya dari coklat terang sampai kuning kehijauan dan berubah menjadi gelap ketika terpapar panas atau cahaya. Juga terdapat dalam bentuk larutan dengan minyak mineral, spiritus, parafin cair, propilen glikol, dan tingtur benzoin.2 Sediaan dalam bentuk tingtur benzoin akan melokalisasi terapi dan tidak larut air. Berbagai konsentrasi podofilin sudah diuji untuk terapi KA, tetapi konsentrasi 25% terbukti paling efektif.10,43
Preparat podofilin tidak terstandarisasi dan sangat bervariasi antar merk karena prosedur ekstraksinya memerlukan penambahan rhizom dengan etanol diikuti dengan presipitasi pada air yang diasamkan, sehingga tidak memungkinkan penentuan jumlah podofilin yang tepat.13,22 Komposisi podofilin yang bervariasi antar merk inilah yang dapat menyebabkan efek samping lokal tidak terduga.44 Podofilin tidak stabil selama penyimpanan karena sering mengalami kristalisasi dan pembentukan pikroisomer lignan yang tidak aktif.13 Walaupun sediaan podofilin baru dibuat, podofilotoksin cepat mengalami kristalisasi meninggalkan bahan lain yang tidak diketahui komposisi dan efektivitasnya.44 Waktu paruh podofilin tidak diketahui, namun ada penelitian yang mengatakan tiga bulan, sedangkan konsentrasi bahan aktif dapat bervariasi sesuai dengan usia preparat.12,13,34
2.2.2 Cara aplikasi
Aplikasi tingtur podofilin dilakukan oleh tenaga terlatih. Tingtur podofilin diaplikasikan dengan swab kapas sampai membentuk lapisan tipis dan dibiarkan mengering.13 Aplikasi terbatas < 0,5 mililiter atau luas area ≤ 10 cm2 setiap sesi terapi. Kulit normal di sekitar KA dilindungi terlebih dahulu dengan petrolatum atau bedak.2,3,12 Podofilin harus dicuci empat sampai enam jam setelah aplikasi,
walaupun sumber rekomendasi ini tidak jelas.12 Podofilin dapat diberikan satu sampai tiga kali setiap minggu selama enam minggu.13 Apabila KA menetap setelah enam kali terapi maka dapat dipertimbangkan terapi lain.2 Lesi KA akan berubah warna menjadi pucat dalam beberapa jam setelah aplikasi tingtur podofilin, dan dalam waktu 24-48 jam dapat mengalami nekrosis. Pada hari kedua dan ketiga lesi KA mulai lepas dan menghilang.2
2.2.3 Efek samping
Podofilin mempunyai risiko toksisitas lokal dan sistemik yang berat.2,12 Podofilin dapat menyebabkan reaksi lokal kulit, yaitu kemerahan, nyeri tekan, bengkak, gatal, rasa terbakar, nyeri, bahkan sampai ulserasi dan luka bakar.45 Penggunaan pada laki-laki yang tidak disirkumsisi dapat menyebabkan fimosis.10 Risiko intoksikasi sistemik dapat terjadi karena absorbsi bahan dengan konsentrasi tinggi dan didistribusikan ke berbagai organ vital yaitu mukosa gastrointestinal, ginjal, sumsum tulang, dan sistem saraf pusat. Intoksikasi sistemik biasanya terjadi pada penggunaan topikal berlebihan atau ingesti. Gejala intoksikasi mulai terlihat beberapa jam setelah ingesti dan setelah 24 jam pada penggunaan topikal. Pada sistem saraf pusat dapat menyebabkan gangguan status mental, neuropati perifer, depresi napas, dan koma. Terdapat abnormalitas tanda vital (misalnya hipotensi, takikardi, dan takipneu), gagal ginjal, leukositosis, depresi sumsum tulang, dan hipotensi ortostatik. Tidak terdapat antidotum untuk kondisi intoksikasi.2,12,45 Evaluasi keamanan podofilin belum pernah dilakukan. Namun penelitian mutagenisitas, karsinogenisitas, dan toksisitas mengindikasikan podofilin mempunyai potensi bahaya yang besar. Podofilin mengandung dua flavonoid mutagenik, yaitu quercetin dan kaempherol. Quercetin bersifat mutagenik pada bakteri dan serangga, menyebabkan konversi gen pada ragi, dan kelainan kromosom pada sel yang dikultur, tetapi hasilnya masih meragukan pada studi karsinogenisitas di hewan. Kaempherol bersifat mutagenik pada bakteri, serangga, dan sel mamalia secara in vitro, serta menginduksi mikronukleus pada mencit. Podofilin menginduksi mutasi Salmonella typhimurium, defek kromosom pada kultur sel mamalia, delesi kromatid dan kromosom, pertukaran kromatid, dan sel
dengan aberasi multipel di limfosit manusia.3 Walaupun podofilin bersifat nonkarsinogenik pada penelitian di hewan, podofilin bersifat kokarsinogenik dengan terapi estrogen.44
Terapi podofilin dapat menyebabkan perubahan histologis termasuk peningkatan jumlah mitosis dan apoptosis di jaringan KA. Oleh karena itu, penggunaan lama tidak disarankan karena potensi onkogenik yang menyebabkan perubahan displastik.2,3
2.2.4 Indikasi dan kontraindikasi
Podofilin sebaiknya digunakan untuk lesi berukuran kecil. Kontraindikasi penggunaan podofilin adalah pada kehamilan, karena podofilin bersifat teratogenik, dan pasien dengan riwayat hipersensitivitas terhadap podofilin. Penggunaannya tidak disarankan pada bayi dan anak-anak.2,10 Podofilin tidak efektif untuk daerah kering, misalnya batang penis, skrotum, labia mayora, dan uretra. Podofilin tidak dianjurkan untuk penggunaan di membran mukosa oral, vagina, serviks, dan intra-anal.15,34
2.2.5 Efektivitas dan rekurensi
Angka efektivitas jangka panjang belum pernah diteliti.12 Namun, dari berbagai kepustakaan angka efektivitas berkisar antara 20-80%.2,3,10,23 Pada uji klinis acak, podofilin mempunyai angka kesembuhan berkisar antara 41-77%.34 Angka rekurensi berkisar antara 23-70% bergantung pada lama pemantauan.3,10,13,23,34,37 Salah satu penyebab angka rekurensi tinggi adalah preparat podofilin yang mengalami inaktivasi karena penyimpanan terlalu lama.44
Tidak terdapat uji klinis yang membandingkan podofilin dengan plasebo atau krioterapi.18 Lacey dkk. (2003) membandingkan antara larutan podofilotoksin, krim podofilotoksin, dan podofilin dengan hasil angka efektivitas larutan podofilotoksin lebih tinggi, sama efektif dengan krim podofilotoksin, dan larutan maupun krim podofilotoksin lebih cost effective dibandingkan dengan podofilin.46 Podofilin sama efektifnya untuk lesi KA bila dibandingkan dengan bedah eksisi.18