PERBANDINGAN EFEKTIVITAS DAN EFEK SAMPING
ANTARA TINGTUR PODOFILIN 25% DENGAN
LARUTAN ASAM TRIKLOROASETAT 90%
UNTUK TERAPI KONDILOMATA AKUMINATA
GENITALIA EKSTERNA DAN/ATAU PERIANAL
TESIS
ANDINA BULAN SARI 0906565305
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS
ILMU KESEHATAN KULIT DAN KELAMIN JAKARTA
PERBANDINGAN EFEKTIVITAS DAN EFEK SAMPING
ANTARA TINGTUR PODOFILIN 25% DENGAN
LARUTAN ASAM TRIKLOROASETAT 90%
UNTUK TERAPI KONDILOMATA AKUMINATA
GENITALIA EKSTERNA DAN/ATAU PERIANAL
TESIS
Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar Spesialis Kulit dan Kelamin
ANDINA BULAN SARI 0906565305
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS
ILMU KESEHATAN KULIT DAN KELAMIN JAKARTA
HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS
Tesis ini adalah hasil karya saya sendiri, dan semua sumber baik yang dikutip maupun dirujuk
telah saya nyatakan dengan benar.
Nama : Andina Bulan Sari
NPM : 0906565305
Tanda tangan :
UCAPAN TERIMA KASIH
Assalamu’alaikum warahmatullahi wabarakatuh,
Alhamdulillahirabbil‘alamin. Puji dan syukur saya panjatkan kehadirat Allah SWT atas seluruh rahmat, karunia, serta hidayah yang dilimpahkan oleh-Nya sehingga tesis ini dapat saya selesaikan.
Pada kesempatan ini saya ingin menyampaikan terima kasih kepada semua pihak yang telah membantu saya selama menjalani pendidikan dokter spesialis dan dalam menyusun tesis ini. Selain itu, dengan segala kerendahan hati saya juga menyampaikan permohonan maaf atas semua kesalahan saya selama menjalani pendidikan di Departemen Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin (IKKK) Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia (FKUI) Rumah Sakit dr. Cipto Mangunkusumo (RSCM) Jakarta.
Terima kasih saya ucapkan kepada Dr. dr. Ratna Sitompul, Sp.M (K) sebagai Dekan FKUI saat ini, dan Prof. Dr. dr. Akmal Taher, Sp.U (K) sebagai Direktur Utama RSCM Jakarta periode terdahulu dan Dr. dr. C. H. Soejono, Sp.PD-K.Ger, M.Epid, FACP, FINASIM sebagai Direktur Utama RSCM Jakarta saat ini atas kesempatan yang diberikan kepada saya untuk menjalani pendidikan dokter spesialis di Departemen IKKK FKUI RSCM Jakarta.
Terima kasih sebesar-besarnya saya ucapkan kepada Dr. dr. Tjut Nurul Alam Jacoeb, Sp.KK (K) atas kesediannya menerima saya sebagai peserta Program Pendidikan Dokter Spesialis (PPDS) semasa beliau menjabat sebagai Ketua Departemen IKKK FKUI RSCM. Saya juga mengucapkan terima kasih kepada dr. Shannaz Nadia Yusharyahya, Sp.KK, MHA selaku Ketua Departemen IKKK FKUI RSCM saat ini. Terima kasih juga saya ucapkan kepada seluruh staf pengajar Departemen IKKK FKUI RSCM Jakarta yang telah memberikan kesempatan kepada saya untuk menimba ilmu dan pengalaman, serta atas bimbingan, dukungan, nasihat, dan teladan kepada saya. Permohonan maaf saya
haturkan kepada seluruh guru yang saya hormati, apabila ada tindakan saya yang kurang berkenan.
Ucapan terima kasih yang setinggi-tingginya kepada Prof. dr. Kusmarinah Bramono, Sp.KK (K), PhD selaku Ketua Program PPDS IKKK FKUI dan sebagai anggota Panitia Tetap Penilai Etik Penelitian FKUI RSCM, yang telah memberikan ilmu, wawasan, bimbingan, petunjuk, dan semangat bagi saya untuk menyelesaikan tesis dan program pendidikan spesialis di Departemen IKKK FKUI RSCM. Terima kasih juga saya sampaikan kepada dr. Larisa Paramitha, Sp.KK selaku Sekretaris Program PPDS IKKK FKUI RSCM saat ini.
Rasa terima kasih serta ungkapan rasa hormat saya haturkan kepada dr. Farida Zubier, Sp.KK (K) selaku pembimbing tesis saya yang telah menyempatkan diri untuk memberikan bimbingan, dukungan, dan asupan yang berharga. Rasa hormat serta terima kasih yang tak terkira juga saya haturkan kepada dr. Rahadi Rihatmadja, Sp.KK sebagai pembimbing saya. Di tengah kesibukannya yang padat beliau masih menyempatkan diri untuk memberikan bimbingan, asupan yang berharga, serta koreksi yang sangat cermat dan teliti, sejak awal penelitian hingga berakhirnya tesis ini.
Terima kasih kepada Dr. dr. Tjut Nurul Alam Jacoeb, Sp.KK (K) dan Dr. dr. Aida S. D. Suriadiredja, Sp.KK (K) sebagai penguji proposal atas asupannya selama ini. Saya juga menyampaikan rasa terima kasih kepada pembimbing akademik saya, dr. Lili Legiawati, Sp.KK (K) atas perhatian dan waktu yang diberikan.
Mengingat Divisi Infeksi Menular Seksual (IMS) Poliklinik IKKK RSCM merupakan tempat saya menerima subyek penelitian, ucapan terima kasih khususnya saya sampaikan kepada para staf Divisi IMS Departemen IKKK FKUI RSCM, yaitu Prof. dr. Sjaiful Fahmi Daili, Sp.KK (K), dr. Farida Zubier, Sp.KK (K), Dr. dr. Wresti Indriatmi, Sp.KK (K), M.Epid dan dr. Hanny Nilasari, Sp.KK atas kesediaan, waktu, perhatian, dan asupan yang sangat berarti berkaitan dengan aspek substansi penelitian ini.
Terima kasih yang dalam saya haturkan kepada Dr. dr. Wresti Indriatmi, Sp.KK (K), M.Epid sebagai Koordinator Penelitian Departemen IKKK FKUI terdahulu sekaligus sebagai pembimbing statistik saya. Saya tahu beliau sangat sibuk tetapi masih meluangkan waktunya untuk menganalisis statistik dan mengoreksi penelitian saya, juga atas kebaikan hati dan kesabaran yang luar biasa dalam memberikan bimbingan kepada saya. Saya juga berterima kasih kepada dr. Sandra Widaty, Sp.KK (K) sebagai Koordinator Penelitian Departemen IKKK FKUI saat ini.
Terima kasih saya ucapkan kepada guru dan teman sejawat yang turut membantu dalam usaha pencarian pasien guna memenuhi target subyek penelitian. Kepada Prof. dr. Sjaiful Fahmi Daili, Sp.KK (K), Prof. Dr. dr. Siti Aisah Boediarja, Sp.KK (K), dan Dr. dr. Wresti Indriatmi, Sp.KK (K), M.Epid.
Ucapan terimakasih serta penghargaan setinggi-tingginya kepada Prof. Dr. dr. Adhi Djuanda, Sp.KK (K), almarhum Prof. Dr. dr. Unandar Budimulja, Sp.KK (K), Prof. dr. Sjaiful Fahmi Daili, Sp.KK (K), dan Prof. Dr. dr. Benny E. Wiryadi, Sp.KK (K) atas kesediaannya berbagi pengalaman, ilmu, wawasan, serta bimbingan dan motivasi yang diberikan selama masa pendidikan saya.
Kepada seluruh staf poliklinik, staf tata usaha, perpustakaan dan staf rawat inap Departemen IKKK RSCM Jakarta, saya ucapkan terima kasih yang sangat besar atas bantuan dan kerjasamanya selama saya menjalani pendidikan dokter spesialis. Rasa terimakasih juga saya ungkapkan kepada seluruh pasien di Departemen IKKK FKUI RSCM maupun rumah sakit jejaring yang telah memperkaya wawasan saya sebagai calon spesialis kulit dan kelamin.
Ucapan terima kasih kepada Prof. Dr. dr. Rianto Setiabudy, Sp.FK selaku ketua Panitia Tetap Penilai Etik Penelitian FKUI atas persetujuan dan keterangan lolos kaji etik penelitian ini.
Terima Kasih kepada Klinik Procare Perkumpulan Keluarga Berencana Indonesia (PKBI) Pisangan, Jakarta Timur sebagai tempat saya mengambil sampel penelitian selain di poliklinik IMS Departemen IKKK RSCM. Saya ucapkan rasa terima kasih kepada Direktur Utama Bapak Edi Sugiarto, dr. Teza Farida, dr. Arumita Dian Priliani, dan seluruh staf maupun perawat yang sudah sangat membantu dalam mengumpulkan sampel penelitian dan melakukan pemeriksaan. Banyak pelajaran berharga yang saya dapatkan di sana.
Selama proses belajar hingga saat penulisan tesis ini, saya merasa diingatkan untuk bersyukur akan berkah luar biasa berharga yang saya miliki, berupa teman-teman yang selalu bersedia untuk menjadi pendengar yang baik, memberikan dukungan, semangat, dan bantuan dengan tulus, serta hiburan kepada saya saat dibutuhkan. Ungkapan rasa sayang dan terima kasih yang tak ternilai kepada teman satu angkatan, yaitu dr. Mardiati Ganjardani, dr. Lindayani Halim, dr. Catharina Ari Wilandani, dr. Niken Wulandari, dan dr. Rompu Roger Aruan, Sp.KK. Juga untuk teman seperjuangan saat ujian nasional, yaitu dr. Caroline Padang, Sp.KK, dr. Rahmatina, dr. Atika Damayanti, dan dr. Eka Komarasari. Juga para sahabat, senior, dan adik-adik yang saya temui selama masa pendidikan yang tidak dapat saya sebutkan satu-persatu, atas pertemanan yang indah, kerja sama, dan dukungan yang diberikan selama ini.
Teman-teman yang telah dengan ikhlas meluangkan waktu dan menyumbangkan tenaga untuk membantu saya dalam penelitian ini adalah dr. Cut Natya Rucitra, dr. Yunira Safitri, dr. Zunarsih, dr. Melyawati, dr. Taruli Olivia, dan dr. Jonathan Subekti, yang menjadi PPDS utama di divisi IMS saat saya mengumpulkan subyek penelitian. Saya ucapkan rasa terima kasih yang tak terhingga atas bantuan dan dukungan teman-teman.
Dari lubuk hati yang paling dalam, saya haturkan sembah sujud dan penghormatan kepada kedua orang tua saya, Hari Santoso dan R. Itje Koesminawati. Terima kasih yang tidak akan pernah cukup atas semua doa yang dipanjatkan, kasih sayang yang dicurahkan, nasihat, didikan, dukungan, dan
kepercayaan, serta bekal hidup yang telah diberikan kepada saya. Saya merasa sangat bersyukur dilahirkan sebagai anak papa dan mama. Terimakasih atas segala pengertian serta mohon maaf atas pengorbanan yang harus dilakukan selama saya menuntut ilmu. Kepada satu-satunya adik tercinta, Dandy Darma Santosa Putra, terima kasih telah menjadi penghibur dan pemberi semangat.
Kepada suami tercinta Ario Legiantuko, terima kasih yang tidak terhingga atas doa, curahan cinta, pengertian, dukungan, serta pengorbanan yang diberikan selama pendidikan ini. Begitu juga dengan anakku tercinta Brian Ardhi Legiantuko. Maafkan mama karena selama ini tidak mempunyai waktu cukup banyak untuk bermain dan menemani Brian. Semoga setelah lulus mama bisa menebus semuanya. Terima kasih karena telah menjadi penyemangat mama selama ini.
Terima kasih kepada eyang R. Koesman Wiradikoesoema dan Kamilah Nyoman Armini yang selalu rajin mendoakan saya dan memberikan semangat selama pendidikan. Juga terima kasih kepada mertua saya R. Bambang Tutuko dan Ligia Emila yang selalu mendoakan dan memberikan semangat. Juga kepada seluruh keluarga besar yang tidak dapat saya sebutkan namanya satu persatu.
Semoga Allah SWT membalas semua kebaikan serta melimpahkan rahmat dan hidayah-Nya kepada semua pihak yang telah membantu saya. Harapan saya semoga penelitian ini dapat memberikan manfaat tidak hanya bagi saya, namun bagi orang banyak. Aamiin ya Rabbal Alamiin.
Wassalamu’alaikum warahmatullahi wabarakatuh,
Jakarta, 27 Desember 2013 Penulis Andina Bulan Sari
HALAMAN PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI TUGAS AKHIR UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS
Sebagai sivitas akademik Universitas Indonesia, saya yang bertanda tangan di bawah ini:
Nama : Andina Bulan Sari NPM : 0906565305
Program studi : Pendidikan Dokter Spesialis Kulit dan Kelamin Departemen : Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin
Fakultas : Kedokteran Jenis karya : Tesis
demi pengembangan ilmu pengetahuan, menyetujui untuk memberikan kepada Universitas Indonesia Hak Bebas Royalti Noneksklusif (Non-exclusive Royalty-Free Right) atas karya ilmiah saya yang berjudul Perbandingan Efektivitas dan
Efek Samping antara Tingtur Podofilin 25% dengan Larutan Asam Trikloroasetat 90% untuk Terapi Kondilomata Akuminata Genitalia Eksterna dan/atau Perianal.
Beserta perangkat yang ada (jika diperlukan) Dengan Hak Bebas Royalti Noneksklusif ini Universitas Indonesia berhak menyimpan, mengalihmedia/formatkan, mengelola dalam bentuk pangkalan data (database), merawat, dan mempublikasikan tugas akhir saya selama tetap mencantumkan nama saya sebagai penulis/pencipta dan sebagai pemilik Hak Cipta.
Demikian pernyataan ini saya buat dengan sebenarnya.
Dibuat di Jakarta
Pada tanggal 27 Desember 2013 Yang menyatakan
ABSTRAK
Nama : Andina Bulan Sari
Program Studi : Pendidikan Dokter Spesialis Kulit dan Kelamin
Judul : Perbandingan Efektivitas dan Efek Samping antara Tingtur Podofilin 25% dengan Larutan Asam Trikloroasetat 90% untuk Terapi Kondilomata Akuminata Genitalia Eksterna dan/atau Perianal.
Latar belakang : Kondilomata akuminata (KA) adalah vegetasi jinak di daerah anogenital yang disebabkan infeksi human papillomavirus. Sampai saat ini KA masih menjadi infeksi menular seksual (IMS) tersering. Pilihan modalitas terapi KA bervariasi. Pilihan utama modalitas terapi KA di Poliklinik Divisi IMS Departemen Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin (IKKK) Rumah Sakit dr. Cipto Mangunkusumo (RSCM) saat ini adalah tingtur podofilin 25%. Namun, penggunaannya sudah tidak disarankan lagi oleh
World Health Organization dan European Guidelines. Larutan asam trikloroasetat 90%
adalah alternatif yang tersedia. Sampai saat ini belum ada penelitian yang secara langsung membandingkan efektivitas dan efek samping antara kedua terapi topikal tersebut.
Tujuan : Membandingkan efektivitas dan efek samping terapi topikal larutan asam trikloroasetat 90% dengan tingtur podofilin 25% pada KA genitalia eksterna dan/atau perianal.
Metode : Penelitian ini merupakan suatu uji klinis acak terkontrol terbuka dengan desain paralel tidak berpasangan. Dilakukan randomisasi untuk membagi subyek penelitian (SP) ke dalam kelompok trikloroasetat dan kelompok podofilin. Pengolesan oleh dokter dan evaluasi efek samping dilakukan tiap minggu selama enam minggu. Efektivitas terapi dinilai pada akhir minggu keenam.
Hasil : Terdapat 49 SP dengan 10 SP di antaranya drop out, namun seluruh SP disertakan dalam analisis intention to treat. Pada akhir pengobatan, proporsi respons terapi baik (jumlah atau ukuran lesi berkurang ≥ 80%) pada kelompok trikloroasetat sebesar 62,5%, dibandingkan kelompok podofilin 28%. Perbedaan proporsi tersebut bermakna secara statistik (p = 0,04). Keluhan nyeri dirasakan pada seluruh SP kelompok trikloroasetat, dengan nyeri berat (VAS 6-7) sebagai keluhan terbanyak (50% SP). Pada kelompok podofilin keluhan terbanyak adalah nyeri sedang (VAS 3-5) pada 44% SP. Efek samping obyektif berupa erosi terdapat pada 50% SP kelompok trikloroasetat.
Kesimpulan : Penutulan larutan asam trikloroasetat 90% setiap minggu selama enam minggu lebih efektif secara bermakna dibandingkan dengan tingtur podofilin 25% untuk terapi KA genitalia eksterna dan/atau perianal. Efek samping nyeri ditemukan lebih sering dan lebih berat secara bermakna pada penutulan larutan asam trikloroasetat 90%. Efek samping obyektif berupa erosi ditemukan lebih sering secara bermakna pada penutulan larutan asam trikloroasetat 90%.
Kata kunci : larutan asam trikloroasetat 90%, tingtur podofilin 25%, kondilomata
ABSTRACT
Name : Andina Bulan Sari
Study program : Dermatovenereology Residency Program
Title : Comparison of Efficacy and Side Effects between Podophyllin Tincture 25% and Trichloroacetic Acid 90% Solution for External Genital and/or Perianal Condylomata Acuminata Treatment.
Background : Condylomata acuminata (CA) are benign vegetation on anogenital region caused by human papillomavirus infection. Condylomata acuminata are still the most prevalent sexually transmitted infection (STI). There are various modalities of CA treatment. The first line treatment modality in STI Division of Dermatovenerology Department Cipto Mangunkusumo Hospital is podophyllin tincture 25%, although no longer recommended by World Health Organization (WHO) and European Guidelines. Another treatment option is trichloroacetic acid 90% solution. There is no clinical study so far that compares the efficacy and side effects of both modalities.
Objective : To compare the efficacy and side effects between podophyllin tincture 25% and trichloroacetid acid 90% solutions for external genital and/or perianal CA treatment.
Methods : This study is a randomized open controlled clinical trial, with parallel and nonmatching design. All subjects randomly allocated into two trial groups, the trichloroacetic group and podophyllin groups. Application was performed by doctor every week for six weeks. The evaluation of efficacy was performed by the end of six weeks. Result : There were 49 subjects participated in this study. Drop out were found in ten subjects, but all subjects were included in intention to treat analysis. The proportion of excellent response (number or site reduction of the lesions ≥ 80%) in the trichloroacetic group and the podophyllin group was 62,5% and 28% respectively. The difference was statistically significant (p = 0,04). Pain was found in all subjects of the trichloroacetic group, with severe pain (VAS 6-7) being the most prevalent side effects in 50% subjects. Moderate pain (VAS 3-5) was the most prevalent side effects in 44% subjects of podophyllin group. Erosion was found in 50% subjects of the trichloroacetic group. Conclusion : The application of trichloroacetic acid 90% solution every week for six weeks is more effective than podophyllin tincture 25% for external genital and/or perianal CA treatment. Pain is more frequent and severe in trichloroacetid acid 90% solution application. Erosion is more frequent in trichloroacetid acid 90% solution application. Keywords : trichloroacetic acid 90%, podophyllin tincture 25%, condylomata
DAFTAR ISI
HALAMAN JUDUL……….... i
HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS... ii
HALAMAN PENGESAHAN ... iii
UCAPAN TERIMA KASIH ... iv
HALAMAN PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI ... ix
ABSTRAK ... x
ABSTRACT ... xi
DAFTAR ISI………..……….. xii
DAFTAR TABEL ... xvi
DAFTAR GAMBAR ...xviii
DAFTAR LAMPIRAN...……… xix
DAFTAR SINGKATAN.……… xx BAB 1 PENDAHULUAN ……….……..………….. 1 1.1 Latar belakang ………. 1 1.2 Perumusan masalah ……….. 5 1.3 Pertanyaan penelitian ……… 5 1.4 Hipotesis ………... 5 1.5 Tujuan penelitian ……….. 6 1.6 Manfaat penelitian ……… 6
1.6.1 Manfaat untuk bidang pendidikan ... 6
1.6.2 Manfaat untuk bidang pengembangan penelitian ...…………... 6
1.6.3 Manfaat untuk bidang pelayanan ……….. 6
BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA ………. …… 7
2.1 Kondilomata akuminata………..……… 7 2.1.1 Definisi... ………. ………. 7 2.1.2 Epidemiologi … ……… ……. 7 2.1.3 Etiopatogenesis ………..… 8 2.1.4 Manifestasi klinis……….... 9 2.1.4.1 Lokasi ... 9
2.1.4.2 Morfologi ... 10
2.1.4.3 Gejala dan komplikasi ... 11
2.1.5 Diagnosis dan pemeriksaan penunjang …. 11 2.1.5.1 Pemeriksaan asam asetat ... 11
2.5.1.2 Pemeriksaan histopatologis ... 12 2.1.6 Diagnosis banding ... 12 2.1.7 Tatalaksana………... 13 2.1.7.1 Tujuan terapi ………...……….. 13 2.1.7.2 Pemilihan terapi ...……... 13 2.1.7.3 Metode terapi ....………... 14
2.1.7.4 Faktor lain yang mempengaruhi hasil terapi ... 15
2.1.7.5 Pencegahan ... 16
2.2 Penggunaan podofilin untuk terapi KA ………….. 17
2.2.1 Sediaan dan kandungan ... 17
2.2.2 Cara aplikasi ... 18
2.2.3 Efek samping ... 19
2.2.4 Indikasi dan kontraindikasi ... 20
2.2.5 Efektivitas dan rekurensi ... 20
2.3 Penggunaan asam trikloroasetat untuk terapi KA .. 21
2.3.1 Sediaan dan kandungan... 21
2.3.2 Cara aplikasi ... 21
2.3.3 Efek samping ... 21
2.3.4 Indikasi dan kontraindikasi ... 22
2.3.5 Efektivitas dan rekurensi ... 22
2.4 Kerangka teori ...………... 23
2.5 Kerangka konsep ………... 24
BAB 3 METODE PENELITIAN ………... 25
3.1 Desain penelitian ……… 25
3.2 Tempat dan waktu penelitian ………. 25
3.3 Populasi penelitian ………. 25
3.3.1 Populasi target ……… 25
3.3.2 Populasi terjangkau ……… 25
3.4 Sampel dan cara pemilihan sampel ……… 25
3.5 Kriteria pemilihan SP ……… 26
3.5.1 Kriteria inklusi ... ……….... 26
3.5.2 Kriteria eksklusi ....….………. 26
3.6 Perkiraan besar sampel ... 26
3.7 Bahan dan cara kerja ……….. 27
3.7.1 Alokasi SP ... .……….. 27
3.7.3 Bahan dan alat pemeriksaan …………...… 28
3.7.4 Informasi pra pemeriksaan …………...….. 28
3.7.5 Pengisian status penelitian …………..…… 29
3.7.6 Cara pemeriksaan ………...…… 29
3.7.6.1 Anamnesis ... 29
3.7.6.2 Pemeriksaan fisis ... 29
3.7.6.3 Pemeriksaan hitung CD4 ... 30
3.7.6.3.1 Alat dan bahan ... 30
3.7.6.3.2 Langkah pemeriksaan ... 30
3.7.7 Cara pengobatan dan evaluasi……...…….. 31
3.7.7.1 Cara pengobatan ... 31
3.7.7.2 Evaluasi pengobatan ... 32
3.7.8 Kriteria penghentian pengobatan atau drop out ... 33 3.7.9 Identifikasi variabel ……… 33 3.7.9.1 Variabel bebas ………... 33 3.7.9.2 Variabel tergantung ……….. 33 3.8 Definisi operasional ……… 33 3.8.1 Kondilomata akuminata ………... 33 3.8.2 Usia……….……….. 34 3.8.3 Jenis kelamin………. 34 3.8.4 Status pernikahan ...……..……… 34 3.8.5 Tingkat pendidikan SP ...……….….. 34 3.8.6 Keluhan subyektif……… 35 3.8.7 Lama penyakit………. 35 3.8.8 Riwayat terapi……….. 35
3.8.9 Keluhan serupa pada pasangan seksual …. 35 3.8.10 Perilaku seksual pasangan ……….. 36
3.8.11. Jumlah pasangan seksual ...…………. 36
3.8.12 Merokok ...………. 36
3.8.13 Lokasi lesi ...……….. 36
3.8.14 Morfologi lesi ...………..………. 37
3.8.15 Jumlah lesi KA pada daerah genital dan/atau Perianal ... 37
3.8.16 Rerata ukuran lesi KA ... 37
3.8.17 Infeksi menular seksual lain ... 38
3.8.18 Respons terhadap pengobatan ... 38
3.8.19 Efek samping ... 38
3.8.20 Penggunaan kondom selama terapi ... 39
3.8.21 Pemeriksaan hitung CD4 ... 40
3.8.22 Status HIV ... 40
3.10 Etik penelitian ...………….…………. 42
3.11 Pengolahan dan analisis data ..……….. 42
BAB 4 HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN ………... 43
4.1 Karakteristik SP ... 43
4.1.1 Karakteristik sosiodemografik ... 43
4.1.2 Karakteristik klinis ... 45
4.1.3 Karakteristik lesi ... 50
4.2 Hasil pengobatan ... 51
4.2.1 Respons terhadap pengobatan ... 52
4.2.2 Efek samping pengobatan ... 57
4.2.2.1 Efek samping subyektif ... 57
4.2.2.2 Efek samping obyektif ... 60
4.3 Keterbatasan dan kekuatan penelitian ... 63
4.3.1 Keterbatasan penelitian ... 63
4.3.2 Kekuatan penelitian ... 64
BAB 5 IKHTISAR, KESIMPULAN, DAN SARAN .………... 65
5.1 Ikhtisar ... 65
5.2 Kesimpulan ... 69
5.3 Saran ... 69
DAFTAR TABEL
Tabel 4.1 Karakteristik Sosiodemografik Subyek Penelitian Perbandingan Efektivitas dan Efek Samping antara Tingtur Podofilin 25% dengan Larutan Asam Trikloroasetat 90% untuk KA Genitalia Eksterna dan/atau Perianal di Divisi IMS Poliklinik IKKK RSCM dan Klinik Procare PKBI Pisangan, Jakarta,
2013 (N = 49) ………... 45
Tabel 4.2 Karakteristik Klinis Subyek Penelitian Perbandingan Efektivitas dan Efek Samping antara Tingtur Podofilin 25% dengan Larutan Asam Trikloroasetat 90% untuk
KA Genitalia Eksterna dan/atau Perianal di Divisi IMS Poliklinik IKKK RSCM dan Klinik Procare PKBI
Pisangan, Jakarta, 2013 (N = 49)... 49 Tabel 4.3 Karakteristik Lesi Subyek Penelitian Perbandingan Efektivitas
dan Efek Samping antara Tingtur Podofilin 25% dengan Larutan Asam Trikloroasetat 90% untuk KA Genitalia Eksterna dan/atau Perianal di Divisi IMS Poliklinik IKKK RSCM
dan Klinik Procare PKBI Pisangan, Jakarta, 2013 (N = 49).... 51
Tabel 4.4 Perbandingan Efektivitas Terapi antara Tingtur Podofilin 25% dengan Larutan Asam Trikloroasetat 90% untuk
KA Genitalia Eksterna dan/atau Perianal di Divisi IMS Poliklinik IKKK RSCM dan Klinik Procare PKBI
Pisangan, Jakarta, 2013 (N = 49) ... 52
Tabel 4.5 Distribusi Morfologi Lesi Berdasarkan Respons Terapi Tingtur Podofilin 25% dan Larutan Asam Trikloroasetat 90% untuk KA Genitalia Eksterna dan/atau Perianal di Divisi IMS Poliklinik IKKK RSCM dan Klinik Procare PKBI Pisangan, Jakarta, 2013 (N = 49) ... 53 Tabel 4.6 Perbandingan Morfologi Lesi dengan Respon Terapi antara Tingtur
Podofilin 25% dengan Larutan Asam Trikloroasetat 90% untuk Terapi KA Genitalia Eksterna dan/atau Perianal di Divisi IMS Departemen IKKK RSCM dan Klinik Procare PKBI
Tabel 4.7 Perbandingan Efek Samping Subyektif Kunjungan Awal antara Tingtur Podofilin 25% dengan Larutan Asam Trikloroasetat 90% untuk KAGenitalia Eksterna dan/atau Perianal di Divisi IMS Poliklinik IKKK RSCM
dan Klinik Procare PKBI Pisangan, Jakarta, 2013 (N = 49) ... 58
Tabel 4.8 Perbandingan Efek Samping Subyektif Kunjungan II-V antara Tingtur Podofilin 25% dengan Larutan Asam Trikloroasetat 90% untuk KA Genitalia Eksterna dan/atau Perianal di Divisi IMS Poliklinik IKKK RSCM dan Klinik Procare PKBIPisangan, Jakarta,
2013 ... 59
Tabel 4.9 Perbandingan Efek Samping Reaksi Lokal Kulit Ringan antara Tingtur Podofilin 25% dengan Larutan Asam Trikloroasetat 90% untuk Terapi KA Genitalia Eksterna dan/atau Perianal di Divisi IMS Poliklinik IKKK RSCM dan Klinik Procare PKBI Pisangan, Jakarta, 2013 ... 62
DAFTAR GAMBAR
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1 Penyaring subyek penelitian ... 76
Lampiran 2 Informasi penelitian ... 77
Lampiran 3 Formulir persetujuan penelitian ... 80
Lampiran 4 Status penelitian ... 81
Lampiran 5 Visual analogue scale ... 88
Lampiran 6 Tabel induk ... 89
DAFTAR SINGKATAN
AS : Amerika Serikat
CDC : Centers for Disease and Control Prevention
DNA : Deoxyribonucleic acid
GUM : Genitourinary medicine
HIV : Human Immunodeficiency Virus
HPV : Human papillomavirus
IKKK : Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin
IMS : Infeksi menular seksual
IFN : Interferon
KA : Kondilomata akuminata
KSIMSI : Kelompok Studi Infeksi Menular Seksual Indonesia
LEEP : Loop Electrosurgical Excision Procedure
LSL : Laki-laki berhubungan seksual dengan laki-laki
mm : milimeter
NHANES : National Health and Nutrition Examination Survey
P : Podofilin
PCR : Polymerase Chain Reaction
PKBI : Perkumpulan Keluarga Berencana Indonesia
RS : Rumah sakit
RSCM : Rumah Sakit dr. Cipto Mangunkusumo
SD : Sekolah Dasar
SMA : Sekolah Menengah Atas
SMK : Sekolah Menengah Kejuruan
SMP : Sekolah Menengah Pertama
SP : Subyek penelitian
T : Trikloroasetat
TK : Taman Kanak-Kanak
TP : Tingtur podofilin 25% dan larutan asam
trikloroasetat 50%
VAS : Visual Analogue Scale
1
PENDAHULUAN
1.1 LATAR BELAKANG
Kondilomata akuminata (KA) adalah vegetasi jinak di daerah anogenital yang disebabkan oleh infeksi human papillomavirus (HPV). Saat ini terdapat lebih dari 100 tipe HPV dengan 45 tipe di antaranya dapat menginfeksi epitel genitalia.1 Kondilomata akuminata telah ditemukan sejak zaman Hippocrates, tetapi masih menjadi infeksi menular seksual (IMS) tersering. Hal ini disebabkan mayoritas infeksi terdapat dalam bentuk subklinis dan tidak ada modalitas terapi yang benar-benar dapat mengeradikasi HPV.2 Keadaan ini juga yang menyebabkan angka rekurensi cukup tinggi, bahkan dapat mencapai 70% dalam enam bulan pemantauan.3
Insidens dan prevalensi infeksi HPV semakin meningkat sejak pertengahan tahun 1960-an, terutama pada kelompok dewasa muda yang seksual aktif.4 Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Amerika Serikat (AS) memperkirakan insidens KA berkisar antara 500.000-1.000.000 populasi per tahun dan prevalensi mencapai 24-40 juta populasi per tahun. Prevalensi KA di antara kelompok seksual aktif (usia 18-49 tahun) diperkirakan sebesar 1%.5 Pada tahun 2002 hampir 70.000 kasus baru dilaporkan oleh klinik genitourinary medicine (GUM) di Inggris dengan proporsi 53% laki-laki dan 47% perempuan.6 Kondilomata akuminata adalah IMS tersering di Eropa Utara dengan insidens 2,4 kasus per 1000 populasi per tahun dan di Amerika Utara dengan insidens 8 kasus per 1000 populasi per tahun.7
Data yang dikumpulkan oleh Kelompok Studi IMS Indonesia (KSIMSI) mendapatkan peningkatan jumlah kasus baru KA di 12 rumah sakit (RS) pendidikan meliputi Medan, Padang, Palembang, Jakarta, Bandung, Semarang,
Yogyakarta, Surakarta, Malang, Surabaya, Denpasar, dan Manado bila dibandingkan antara tahun 1998 dengan tahun 2007-2011. Proporsi kasus baru KA terhadap seluruh IMS selama lima tahun terakhir (2007-2011) di RS dr. Cipto Mangunkusumo (RSCM) Jakarta berkisar antara 21,25-33,66%. Sejak tahun 2008 KA menempati urutan pertama kasus IMS yang datang ke Poliklinik Divisi IMS Departemen Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin (IKKK) RSCM. Tercatat 63 kasus baru di Poliklinik Divisi IMS Departemen IKKK RSCM pada tahun 2011.8 Proporsi kasus baru KA terhadap seluruh IMS selama lima tahun terakhir (2008-2012) di Klinik Procare Perkumpulan Keluarga Berencana Indonesia (PKBI) Pisangan, Jakarta, berkisar antara 8,5-14%.9
Pilihan modalitas terapi KA bervariasi dan dapat dikelompokkan menjadi metode sitodestruktif kimiawi dan ablasi fisis, terapi antimetabolik, terapi antivirus, dan imunomodulasi.3,10,11 Berdasarkan cara aplikasi, dapat dibagi menjadi terapi yang diaplikasikan oleh pasien dan diaplikasikan oleh dokter.2 Terapi sitodestruktif kimiawi yang diberikan secara topikal dan diaplikasikan oleh dokter, umumnya lebih dipilih di negara berkembang karena efektif dan cara aplikasi lebih cepat.3 Pilihan utama modalitas terapi KA di Poliklinik Divisi IMS Departemen IKKK RSCM saat ini adalah tingtur podofilin 25%, dengan pilihan lain adalah larutan asam trikloroasetat 90%.
Tingtur podofilin 25% berasal dari ekstrak tanaman Podophyllum spp. yang tumbuh liar di Amerika Utara bagian Timur (Podophyllum peltatum) dan di pegunungan India (Podophyllum emodi).2,12,13 Podofilin mengandung bahan lignan yang bersifat antimitotik, yang bekerja dengan menghambat mitosis pada metafase sehingga menyebabkan pembengkakan dan apoptosis sel.2,12 Saat ini penggunaan tingtur podofilin sudah tidak direkomendasikan oleh World Health Organization (WHO) karena tidak sesuai dengan pedoman terapi yang berasal dari tumbuh-tumbuhan dan disarankan agar ditarik dari protokol terapi klinis. Hal ini disebabkan efektivitas tingtur podofilin yang rendah, toksisitas yang tinggi, dan profil mutagenisitas yang serius.2,12 Begitu juga menurut European Guidelines for the Management of Anogenital Warts 2012 dan United Kingdom
National Guidelines on the Management of Anogenital Warts 2007, tingtur podofilin termasuk dalam kelompok terapi yang tidak direkomendasikan karena efektivitasnya sedang, mengandung komponen mutagenik, dan menimbulkan risiko toksisitas lokal dan sistemik yang berat.14,15
Evaluasi keamanan tingtur podofilin sampai saat ini belum pernah dilakukan. Namun, penelitian mutagenisitas, karsinogenisitas, dan toksisitas menunjukkan potensi bahaya tingtur podofilin besar, karena dapat menginduksi perubahan kromosom dan tumor pada hewan percobaan.12,16 Podofilin mengandung dua flavonoid mutagenik, yaitu quercetin dan kaempherol, sehingga tidak disarankan penggunaan terlalu lama karena bersifat onkogenik dan menyebabkan perubahan displastik.2,3 Kehamilan merupakan kontraindikasi pemberian tingtur podofilin karena dapat menyebabkan abortus.2 Preparat tingtur podofilin tidak terstandarisasi dan sangat bervariasi dalam konsentrasi komponen aktif (misalnya podofilotoksin) dan kontaminan (misalnya α-peltatin dan β-peltatin).13 Tingtur podofilin tidak stabil selama penyimpanan dan sering mengalami kristalisasi. Angka efektivitas jangka panjang tingtur podofilin belum pernah diteliti, tetapi pada berbagai penelitian angka efektivitas berkisar antara 20-80%, sedangkan angka rekurensi berkisar antara 23-70%.12
Saat ini tingtur podofilin masih digunakan sebagai terapi lini pertama terutama di negara berkembang, termasuk di Poliklinik Divisi IMS Departemen IKKK RSCM, karena tingtur podofilin mudah didapat dan harganya terjangkau. Selain itu, terapi topikal lain misalnya podofilotoksin dan imiquimod yang lebih direkomendasikan tidak tersedia di beberapa negara berkembang, termasuk Indonesia. Iritasi lokal yang terjadi cukup ringan dibandingkan terapi topikal lain, misalnya larutan asam trikloroasetat 90%, sehingga cukup nyaman bagi pasien.2 Menurut pengalaman peneliti saat ini ketersediaan tingtur podofilin 25% semakin terbatas. Tingtur podofilin 25% memang masih tersedia di beberapa apotik di Jakarta, namun untuk pembelian hanya diperbolehkan dalam jumlah sedikit dengan alasan ketersediaan obat terbatas.
Terapi topikal lain yang menjadi pilihan di Poliklinik Divisi IMS Departemen IKKK RSCM adalah larutan asam trikloroasetat 90%. Larutan asam trikloroasetat dalam berbagai konsentrasi telah digunakan sejak lama di bidang dermatologi, misalnya sebagai cairan peeling, tattoo removal, terapi jaringan parut akibat akne, terapi untuk tumor jinak kulit (keratosis seboroik, skin tag), dan moluskum kontagiosum. Penggunaan larutan asam trikloroasetat sebagai salah satu modalitas terapi KA disebabkan sifatnya yang dapat mendestruksi kulit dengan cara koagulasi protein selular.2 Konsentrasi larutan asam trikloroasetat untuk terapi KA belum terstandarisasi, tetapi beberapa penelitian melaporkan konsentrasi efektif berkisar antara 85-95%.16 Saat ini larutan asam trikloroasetat masih direkomendasikan baik pada pedoman WHO maupun European Guidelines, karena tidak diabsorbsi secara sistemik sehingga profil keamanan lebih baik dan dapat digunakan pada kehamilan.2,13,14 Pada Canadian Consensus Guidelines on Human Papillomavirus 2007, larutan asam trikloroasetat menjadi terapi lini pertama untuk KA.17 Angka efektivitas bervariasi, berkisar antara 56-81% dan angka rekurensi berkisar antara 6-50%.16
Kerugian penggunaan larutan asam trikloroasetat adalah iritasi lokal karena sifatnya yang sangat korosif. Rasa terbakar yang intens dapat dirasakan sampai sepuluh menit setelah aplikasi, bahkan penggunaan berlebihan dapat menyebabkan ulserasi dan sikatriks.2 Larutan asam trikloroasetat mempunyai viskositas sangat rendah sehingga mudah menyebar ke kulit normal pada saat aplikasi.Karenanya itu, aplikasi larutan asam trikloroasetat harus berhati-hati agar tidak menimbulkan efek samping.10
Sepengetahuan peneliti, sampai saat ini belum ada penelitian yang secara langsung membandingkan efektivitas antara tingtur podofilin 25% dengan larutan asam trikloroasetat 90%. Hasil penelitian dapat dijadikan dasar untuk menggunakan larutan asam trikloroasetat sebagai alternatif terapi KA selain tingtur podofilin, khususnya di Poliklinik Divisi IMS Departemen IKKK RSCM.
Imunitas selular dan humoral diperlukan untuk mengatasi lesi KA, tetapi imunitas selular lebih berperan penting2,18 Prevalensi KA meningkat pada pasien dengan gangguan imunitas selular, misalnya pada transplantasi organ dan infeksi Human Immunodeficiency Virus (HIV), terutama dengan hitung CD4 < 200 sel/mm3.19-21 Selain itu, gangguan sistem imunitas selular menyebabkan respons terapi KA buruk dan angka rekurensi tinggi.1 Pada penelitian ini akan dilakukan pemeriksaan hitung CD4 untuk melihat pengaruh status imunitas selular terhadap keberhasilan terapi.
1.2 PERUMUSAN MASALAH
Hingga saat ini tingtur podofilin 25% merupakan pilihan utama terapi topikal KA di Poliklinik Divisi IMS Departemen IKKK RSCM. Namun, penggunaannya sudah tidak direkomendasikan lagi oleh WHO dan European Guidelines karena efektivitasnya rendah, toksisitas tinggi, dan profil mutagenisitas yang serius. Selain itu, saat ini ketersediaan tingtur podofilin 25% semakin terbatas. Pilihan lain terapi topikal di Poliklinik Divisi IMS Departemen IKKK RSCM adalah larutan asam trikloroasetat 90%, yang masih direkomendasikan oleh WHO dan European Guidelines, karena tidak diabsorbsi secara sistemik sehingga profil keamanan lebih baik. Tetapi sepengetahuan peneliti, sampai saat ini belum ada penelitian yang secara langsung membandingkan antara tingtur podofilin 25% dengan larutan asam trikloroasetat 90% untuk terapi KA.
1.3 PERTANYAAN PENELITIAN
• Bagaimanakah efektivitas terapi topikal larutan asam trikloroasetat 90% dibandingkan dengan tingtur podofilin 25% pada KA genitalia eksterna dan/atau perianal?
• Bagaimanakah efek samping terapi topikal larutan asam trikloroasetat 90% dan tingtur podofilin 25% pada KA genitalia eksterna dan/atau perianal?
1.4 HIPOTESIS
• Terapi topikal larutan asam trikloroasetat 90% lebih efektif dibandingkan dengan tingtur podofilin 25% pada KA genitalia eksterna dan/atau perianal.
• Efek samping pada terapi topikal larutan asam trikloroasetat 90% lebih berat dibandingkan dengan tingtur podofilin 25% pada KA genitalia eksterna dan/atau perianal.
1.5 TUJUAN PENELITIAN
• Membandingkan efektivitas terapi topikal larutan asam trikloroasetat 90% dengan tingtur podofilin 25% pada KA genitalia eksterna dan/atau perianal. • Membandingkan efek samping terapi topikal larutan asam trikloroasetat 90%
dengan tingtur podofilin 25% pada KA genitalia eksterna dan/atau perianal. .
1.6 MANFAAT PENELITIAN
1.6.1 Manfaat untuk bidang pendidikan
Didapatkan data efektivitas dan efek samping terapi topikal tingtur podofilin 25% dan larutan asam trikloroasetat 90% untuk terapi KA genitalia eksterna dan/atau perianal.
1.6.2 Manfaat untuk bidang pengembangan penelitian
Data efektivitas dan efek samping terapi topikal tingtur podofilin 25% dan larutan asam trikloroasetat 90% untuk terapi KA yang didapat dari penelitian ini dapat digunakan sebagai data dasar untuk melakukan penelitian lebih lanjut mengenai analisis efektivitas biaya penggunaan terapi topikal tingtur podofilin 25% dan larutan asam trikloroasetat 90%.
1.6.3 Manfaat untuk bidang pelayanan
Larutan asam trikloroasetat 90% dapat digunakan sebagai alternatif tingtur podofilin 25% untuk terapi KA di berbagai pusat pelayanan kesehatan, baik unit pelayanan kesehatan primer maupun rujukan, dan profil keamanannya diketahui.
BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 KONDILOMATA AKUMINATA 2.1.1 Definisi
Kondilomata akuminata adalah vegetasi jinak di daerah anogenital yang disebabkan infeksi virus HPV, dengan genotipe 6 dan 11 ditemukan pada lebih dari 90% kasus.22,23
2.1.2 Epidemiologi
Centers for Disease Control and Prevention AS memperkirakan insidens KA berkisar antara 500.000-1.000.000 populasi per tahun dan prevalensi mencapai 24-40 juta populasi per tahun. Prevalensi KA di antara kelompok seksual aktif (usia 18-49 tahun) diperkirakan sebesar 1%.5 Data National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) tahun 1999-2004 terdapat 5,6% kelompok dewasa seksual aktif (usia 18-59 tahun) melaporkan adanya riwayat KA.24
Pada tahun 2002 hampir 70.000 kasus baru dilaporkan dari klinik GUM di Inggris dengan proporsi 53% laki-laki dan 47% perempuan. Kondilomata akuminata paling banyak ditemukan pada laki-laki kelompok usia 20-24 tahun (776 kasus per 100.000 populasi) dan pada perempuan kelompok usia 16-19 tahun dan 20-24 tahun (682 dan 672 kasus per 100.000 populasi).6,25 Kondilomata akuminata adalah IMS tersering di Eropa Utara dengan insidens 2,4 kasus per 1000 populasi per tahun dan di Amerika Utara dengan insidens 8 kasus per 1000 populasi per tahun.7 Ozgul dkk. (2011) mendapatkan prevalensi KA pada perempuan usia 30-65 tahun di Turki adalah 154 kasus per 100.000 populasi.26
Data yang dikumpulkan oleh KSIMSI mendapatkan peningkatan jumlah pasien baru KA di 12 RS pendidikan meliputi Medan, Padang, Palembang, Jakarta, Bandung, Semarang, Yogyakarta, Surakarta, Malang, Surabaya, Denpasar, dan
Manado bila dibandingkan antara tahun 1998 dengan tahun 2007-2011. Proporsi kasus baru KA terhadap seluruh IMS lain selama lima tahun terakhir (2007-2011) di RSCM Jakarta berkisar antara 21,25-33,66%. Sejak tahun 2008 KA menempati urutan pertama kasus IMS yang datang ke Poliklinik Divisi IMS Departemen IKKK RSCM. Tercatat 63 kasus baru di Poliklinik Divisi IMS Departemen IKKK RSCM pada tahun 2011.8 Proporsi kasus baru KA terhadap seluruh IMS selama lima tahun terakhir (2008-2012) di Klinik Procare PKBI Pisangan, Jakarta, berkisar antara 8,5-14%.9
2.1.3 Etiopatogenesis
Human papillomavirus adalah virus deoxyribonucleic acid (DNA) rantai ganda yang berasal dari famili virus papilomaviridae. Human papillomavirus merupakan virus non-enveloped dengan diameter 55 nanometer. Genom virus tersusun dari 8000 pasang basa dan tertutup dalam kapsul ikosahedral yang tersusun dari 72 kapsomer.2,27,28 Saat ini terdapat lebih dari 100 genotipe HPV dengan 45 tipe di antaranya dapat menginfeksi epitel genitalia.18,29 Virus HPV mempunyai spesifisitas spesies dan jaringan yang sangat baik. Human papillomavirus diklasifikasikan menjadi tipe risiko rendah (misalnya HPV-6, -11, -40, -42) dan tinggi (misalnya HPV-16, -18, -31, -33, -35) berdasarkan risiko terjadinya kanker anogenital.30 Beberapa tipe HPV dapat menginfeksi satu lesi KA secara bersamaan.2,14,31
Infeksi HPV ditransmisikan secara primer melalui kontak seksual dengan angka transmisi sebesar 60%. Risiko transmisi lebih besar dengan adanya pasangan seksual ≥ 4 orang dalam enam bulan terakhir dan pasangan seksual selama hidup ≥ 5 orang.32,33 Transmisi melalui jari dan jalan lahir pernah dilaporkan. Autoinokulasi DNA HPV dari lesi kutil nongenital dapat terjadi pada beberapa kasus. Deoxyribonucleic acid HPV dapat dideteksi pada fomites (misalnya sarung tangan operasi, forseps), namun transmisi melalui fomites tersebut belum dapat dibuktikan.2,34
Target virus HPV adalah sel epitel dan replikasi bergantung pada epitel skuamosa berdiferensiasi. Deoxyribonucleic acid virus saja dapat terdeteksi di lapisan epitel terbawah, sedangkan protein kapsid (struktural) dan virus infeksius dapat terdeteksi di lapisan superfisial sel yang berdiferensiasi.2 Virion HPV pada sel epitel pasangan seksual akan masuk ke lapisan sel basal melalui daerah mikroabrasi yang terjadi akibat trauma saat berhubungan seksual.34 Virus akan memasuki fase laten, yaitu hanya terdapat DNA virus tanpa perubahan histopatologis. Beberapa gen virus akan memproduksi DNA virus, diikuti produksi protein kapsid dan penyusunan partikel virus. Virus yang matang akan memproduksi protein dan pada pemeriksaan histopatologis memberikan gambaran khas berupa koilositotik atipia. Virus akan menstimulasi pembelahan sel yang diikuti replikasi virus. Masa inkubasi KA sulit ditentukan karena sebagian besar infeksi dalam bentuk laten atau subklinis, tetapi umumnya berkisar antara satu sampai delapan bulan, dengan rerata tiga bulan.2,34
Beberapa penelitian menyimpulkan infeksi HPV adalah suatu infeksi transien dan sering mengalami resolusi komplit.27 Ho dkk. (1998) menyimpulkan bahwa seorang perempuan akan terbebas dari infeksi HPV apabila infeksi tersebut baru saja didapat.32 Oleh karena itu, semakin lama infeksi terjadi maka virus akan lebih sulit menghilang.35 Imunitas selular dan humoral diperlukan untuk mengatasi lesi KA, tetapi imunitas selular lebih berperan penting.2,18 Kondisi imunosupresi, misalnya infeksi HIV, dapat menyebabkan seseorang lebih rentan terhadap infeksi HPV persisten dan berisiko terinfeksi tipe HPV multipel.32,36 Prevalensi infeksi HPV termasuk lesi KA lebih meningkat pada pasien HIV, terutama dengan hitung CD4 ≤ 200 sel/mm3.19-21 Insidens KA pada pasien positif HIV adalah 5,01 person-years dibandingkan dengan 1,31 person-person-years pada pasien negatif HIV.17
2.1.4 Manifestasi klinis 2.1.4.1 Lokasi
Lesi KA biasanya terdapat di daerah yang mengalami trauma saat berhubungan seksual. Pada laki-laki yang tidak disirkumsisi lesi KA sering terdapat di rongga prepusium (frenulum, glans penis, sulkus koronarius), sedangkan pada laki-laki
yang disirkumsisi lesi KA sering terdapat di batang penis. Lesi KA juga dapat mengenai daerah skrotum, inguinal, perineum, meatus uretra, dan anus. Pada perempuan lokasi tersering adalah bagian posterior introitus vagina, labia minora, labia mayora, klitoris, meatus uretra, vestibulum, perineum, dan anus. Juga dapat mengenai vagina dan serviks, tetapi lebih sering berupa infeksi subklinis. Lesi KA di daerah anus paling sering ditemukan pada pasien yang melakukan hubungan seksual anal reseptif.2,22
2.1.4.2 Morfologi
Morfologi KA dapat bervariasi, namun hal ini tidak berkaitan dengan genotipe virus HPV, karena genotipe yang sama dapat memberikan tampilan klinis berbeda.37
• Akuminata atau eksofitik: merupakan bentuk klasik yaitu lesi bertangkai dan menyerupai kembang kol dengan tonjolan seperti jari, permukaan tidak beraturan, konsistensi lunak, dan berwarna merah jambu. Biasanya terdapat di daerah epitel yang mengalami keratinisasi parsial dan lembab, misalnya rongga prepusium, meatus uretra, labia minora, introitus vagina, serviks, anus, dan intertriginosa.2,34 Bentuk akuminata mudah mengalami maserasi dan rapuh sehingga progresi lebih cepat dan transmisi HPV lebih mudah.37
• Papular: bentuk lesi menyerupai kubah, menonjol tetapi tidak bertangkai, berukuran kecil dengan diameter satu sampai empat milimeter (mm). Permukaan lesi halus dan tidak iregular seperti pada bentuk akuminata. Biasanya terdapat di daerah kering dengan epitel yang mengalami keratinisasi sempurna, misalnya bagian terluar prepusium, batang penis, skrotum, lateral vulva, pubis, perineum, dan perianal.2,22,34
• Keratotik: bentuk lesi berupa papul keras dan tidak bertangkai dengan permukaan sedikit kasar dan tajam menyerupai lapisan tanduk. Biasanya terdapat di daerah dengan keratinisasi sempurna. Tampilannya sangat mirip dengan veruka vulgaris.2,34
• Sesil atau datar: bentuk lesi sedikit meninggi atau berupa makula, multipel, tidak menyatu, dengan ukuran kecil dan permukaan halus. Biasanya terdapat
di batang penis, juga sering terdapat di mukosa. Terdapat di daerah dengan keratinisasi sempurna ataupun parsial.2,22
2.1.4.3 Gejala dan komplikasi
Keluhan pasien dapat bervariasi mulai dari tanpa keluhan, inflamasi, fisura, rasa tidak nyaman, gatal, rasa terbakar, perdarahan, dan dispareunia. Keluhan-keluhan ini lebih sering terjadi pada lesi KA berukuran besar. Lesi KA di uretra dapat mengganggu keluarnya cairan tubuh.1,2,22 Infeksi subklinis umumnya asimtomatik.2 Lesi yang tampak secara klinis dapat mengganggu kehidupan seksual. Pasien seringkali memiliki rasa bersalah, marah, cemas, dan hilangnya harga diri. Lesi KA dapat dicurigai ke arah keganasan apabila terdapat perdarahan, pola iregular dan pigmentasi yang tidak biasa, ulserasi, atau teraba infiltrat di dermis.14
2.1.5 Diagnosis dan pemeriksaan penunjang
Diagnosis KA terutama ditegakkan secara klinis, yaitu berdasarkan riwayat pajanan dan tampilan klinis.1,2 Mayoritas lesi KA didiagnosis hanya dengan inspeksi.18 Pada laki-laki daerah meatus uretra dan perianal harus diperiksa sedangkan pada perempuan pemeriksaan spekulum harus dilakukan untuk mengeksklusi lesi di serviks atau introitus vagina.14 Pada penelitian, sepertiga sampai setengah perempuan dengan KA di daerah vulva mempunyai lesi KA di vagina dan serviks yang umumnya subklinis, dan 90% laki-laki homoseksual dengan KA perianal mempunyai infeksi subklinis di anus atau mukosa rektum.2,12
2.1.5.1 Pemeriksaan asam asetat
Pemeriksaan asam asetat mempunyai sensitivitas rendah karena pemeriksaan ini menunjukkan daerah epitel tidak berdiferensiasi yang dapat disebabkan selain infeksi HPV.2 Spesifisitasnya juga rendah dan sering positif palsu karena kondisi inflamasi, misalnya liken sklerosus et atrophicus, liken planus, psoriasis, balanopostitis, vulvovaginitis, eksim, herpes genitalis, dan mikroabrasi.22 Oleh karena itu, pemeriksaan ini tidak direkomendasikan untuk skrining, tetapi dapat
digunakan untuk mempertegas lesi pada infeksi subklinis, identifikasi lesi untuk biopsi target, dan demarkasi lesi saat pemberian terapi.22
Kumar dkk. (2001) mendapatkan bahwa pemeriksaan asam asetat terutama berguna untuk lesi KA tipe eksofitik. Derajat kepositifan yang bervariasi di antara berbagai tipe KA disebabkan variasi hidrasi epidermis. Pada tipe eksofitik kondisi sel epitel lembab sehingga memudahkan penetrasi asam asetat. Warna putih yang khas terbentuk disebabkan cahaya yang direfleksikan dari sel epitel yang bengkak.37
2.1.5.2 Pemeriksaan histopatologis
Pemeriksaan histopatologis diindikasikan apabila terdapat diagnosis banding papulosis Bowenoid, penyakit Bowen, dan giant condyloma, diagnosis tidak jelas pada pasien imunokompromais, respons buruk pada terapi sebelumnya yang dianggap adekuat, dan terdapat tanda-tanda keganasan.1,22
Gambaran histopatologis khas untuk KA adalah parakeratosis dengan derajat bervariasi, granulomatosis sedang, akantosis dengan penebalan dan pemanjangan rete ridges, papilomatosis, dan gambaran mitosis di epidermis. Gambaran paling khas adalah koilosit, yaitu sel skuamosa matang dengan zona perinuklear besar dan jernih yang tersebar di lapisan terluar sel. Inti sel koilosit berukuran besar, hiperkromatik, dan sering terlihat ganda.2,27
2.1.6 Diagnosis banding
Secara morfologi lesi KA dapat menyerupai kondilomata lata, treponematosis nonvenereal, granuloma inguinale tipe verukosa hipertrofik, tuberkulosis verukosa kutis, skin tag, keganasan, dan tumor jinak (misalnya neurofibroma, lipoma, dan fibroepitelioma).11 Lesi KA berukuran kecil dapat didiagnosis banding dengan papilomatosis vestibular, moluskum kontagiosum, keratosis seboroik, fordyce’s spot, liken planus, dan granuloma benda asing. Lesi di sekitar anus dapat didiagnosis banding dengan prolaps anus dan anal tag.2 Kondisi fisiologis yang sering menyerupai KA pada laki-laki adalah pearly penile papules dan smegma,
sedangkan pada perempuan adalah papil fisiologis di permukaan dalam labia minora dan vestibulum. Kelenjar sebasea di prepusium dan labia minora seringkali tampak sebagai lesi KA.22
2.1.7 Tatalaksana 2.1.7.1 Tujuan terapi
Tujuan terapi KA adalah menghilangkan lesi simtomatik dengan efek samping minimal dan periode bebas lesi selama mungkin.1,2,34 Terapi lesi subklinis tidak perlu dilakukan karena tidak mempengaruhi angka transmisi, gejala, dan rekurensi infeksi HPV.1 Kondilomata akuminata yang tidak diterapi dapat regresi spontan, menetap, atau bertambah besar. Beberapa penelitian mendapatkan lesi KA yang diterapi dengan plasebo dapat regresi komplit dalam waktu tiga bulan pada 10-30% pasien.27 Oleh karena itu, pasien dapat diinformasikan bahwa tidak
melakukan terapi (watchful waiting) adalah salah satu pilihan.1
Tujuan lain terapi KA adalah untuk menurunkan angka transmisi infeksi HPV ke pasangan seksual, walaupun hal ini masih menjadi perdebatan.22,23 Terapi lesi KA merupakan suatu proses debulking untuk mereduksi jumlah virion dan menurunkan persistensi DNA HPV di jaringan genital yang merupakan sumber infeksi. Pada beberapa penelitian didapatkan 49-94% pasangan seksual dari perempuan dengan lesi KA terdapat lesi yang sama.1,2
Tujuan terapi lainnya adalah mencegah keganasan, karena HPV tipe risiko rendah yang umumnya ditemukan pada lesi KA dapat berkembang menjadi giant condyloma. Namun, sampai saat ini tidak terdapat bukti terapi KA berperan dalam menurunkan insidens kanker serviks dan genital.1
2.1.7.2 Pemilihan terapi
Tidak ada metode terapi yang dapat mengeradikasi total lesi KA.22 Hanya terapi bedah yang mempunyai angka efektivitas mendekati 100%.14 Rekurensi terdapat pada seluruh terapi dengan angka rekurensi secara umum adalah 20-30%. Rekurensi umumnya terjadi karena aktivasi virus laten yang terdapat di kulit
normal di sekitar lesi KA dan reinfeksi dari pasangan seksual yang tidak diterapi.6,9
Beberapa hal yang harus diperhatikan dalam pemilihan terapi adalah usia, kondisi hamil dan menyusui, status imunologis, dan lesi KA itu sendiri (morfologi, ukuran, jumlah, lokasi anatomis, dan status sirkumsisi pada laki-laki). Faktor lain misalnya harga, kenyamanan, efek samping, dan pengalaman klinisi juga harus dipertimbangkan. Penggantian modalitas terapi dapat dilakukan apabila tidak ada respons setelah tiga sesi terapi atau lesi tidak menghilang setelah enam kali terapi.2,30,38 Tindak lanjut rutin selama dua sampai tiga bulan disarankan untuk pemantauan respons terapi dan rekurensi.1
2.1.7.3 Metode terapi
Beberapa metode terapi KA antara lain:
• Sitodestruktif: bekerja dengan cara menghancurkan jaringan KA.2,34 Terapi sitodestruktif kimiawi lebih efektif pada lesi KA di daerah keratinisasi parsial, lembab, dan konsistensi lunak. Sedangkan terapi ablasi fisis lebih efektif pada daerah keratinisasi sempurna.1
o Sitodestruktif kimiawi
Podofilotoksin mengandung ekstrak dari bagian paling aktif podofilin, yang bekerja dengan cara berikatan dengan mikrotubulus sel, menghambat mitosis, dan menginduksi apoptosis. Efektivitas sediaan larutan < 50% sedangkan sediaan krim berkisar antara 60-80% selama satu sampai empat kali siklus terapi. Angka rekurensi berkisar antara 7-38%.22 Podofilotoksin merupakan salah satu terapi KA yang dianggap paling cost-effective.39 Tingtur podofilin 10-25% merupakan terapi standar untuk KA.1 Namun, penggunaannya saat ini sudah tidak direkomendasikan karena masalah efektivitas dan toksisitas.2 Larutan asam trikloroasetat 85-95% paling efektif untuk lesi berukuran kecil dan lembab, walaupun dapat digunakan untuk lesi di daerah vagina dan anus.1,30
o Ablasi fisis
Krioterapi direkomendasikan pada jumlah lesi sedikit sampai dengan sedang, dan lesi di vagina, anus, dan meatus uretra.1,22 Angka efektivitas berkisar antara 63-89%.22,40 Terapi bedah meliputi bedah elektrik dengan angka efektivitas berkisar antara 61-94%, eksisi tangensial dan eksisi gunting dengan angka efektivitas berkisar antara 35-72%, kuretase, dan loop electrosurgical excision procedure (LEEP). Terapi lain adalah laser karbon dioksida dengan angka efektivitas berkisar antara 23-52%.1,40 • Terapi antimetabolik
Krim fluorourasil 5% tidak lagi direkomendasikan karena efek samping lokal yang berat dan teratogenik, namun terkadang masih digunakan untuk lesi KA di uretra.22
• Terapi antivirus
Injeksi interferon (IFN) intralesi tidak direkomendasikan untuk terapi rutin karena efek samping lokal dan sistemik. Terutama direkomendasikan sebagai penunjang tindakan bedah dengan angka efektivitas berkisar antara 17-63%.1,22,40 Efektivitas untuk sediaan topikal berkisar antara 6-90%.40
• Imunomodulasi
Imiquimod adalah suatu cell-mediated immune response modifier topikal yang diaplikasikan sendiri oleh pasien.1 Imiquimod akan menginduksi produksi lokal IFN-α dan -γ dan menarik sel imun termasuk sel T CD4+, yang diikuti induksi sistem imun terhadap regresi KA dan reduksi DNA HPV.22 Angka efektivitas berkisar antara 37-56%.1,40
2.1.7.4 Faktor lain yang mempengaruhi hasil terapi
Faktor lain yang mempengaruhi hasil terapi adalah jumlah lesi, luas lesi, dan durasi KA.41 Merokok juga dianggap sebagai salah satu faktor yang mempengaruhi walaupun masih menjadi perdebatan. Merokok dianggap menghambat hilangnya lesi KA karena berkurangnya jumlah sel Langerhans di serviks yang menyebabkan supresi respons imun. Radiasi ultraviolet dapat mempengaruhi imunitas lokal epidermis dan sistemik dengan menurunkan jumlah dan fungsi sel Langerhans di epidermis, serta aktivitas sel natural killer.38,41
Kondisi imunokompromais, misalnya pasien transplantasi organ atau infeksi HIV, mempunyai respons buruk terhadap terapi, tingginya angka relaps, dan meningkatnya risiko displasia.1 Namun, tidak ada perbedaan pilihan terapi antara pasien imunokompromais dengan imunokompeten.36 Pada kondisi hamil penggunaan podofilin, podofilotoksin, dan fluorourasil tidak diperbolehkan karena bersifat teratogenik, sedangkan penggunaan imiquimod masih dapat dipertimbangkan. Modalitas terapi yang diperbolehkan selama hamil adalah larutan asam trikloroasetat, bedah eksisi, krioterapi, dan bedah elektrik.1
2.1.7.5 Pencegahan
Hal lain yang perlu dilakukan pada pasien KA adalah konseling, pemeriksaan pasangan seksual, dan pemeriksaan sitologi servikal setiap tahun pada perempuan.34 Konseling perlu dilakukan untuk memberikan informasi bahwa pasien dapat menularkan penyakit ke pasangan seksual sehingga dianjurkan abstinensia atau penggunaan kondom. Penggunaan kondom sebenarnya tidak terlalu efektif dalam mencegah transmisi IMS. Prevalensi infeksi HPV genital sangat tinggi pada kelompok seksual aktif sehingga pasangan seksual umumnya sudah terinfeksi HPV. Walaupun begitu, penggunaan kondom tetap disarankan karena dapat mencegah terbentuknya lesi baru dan mempercepat penyembuhan apabila pasangan seksual mempunyai tipe HPV yang sama.14,23
Evaluasi dan terapi pasangan seksual untuk mencegah reinfeksi atau rekurensi masih menjadi perdebatan.30 Hal ini disebabkan infeksi subklinis umumnya multifokal di seluruh traktus genitalia, terutama di sekitar lesi KA. Oleh karena itu, rekurensi lebih disebabkan karena infeksi yang belum sembuh daripada reinfeksi dari pasangan seksual. Suatu penelitian mendapatkan bahwa terapi infeksi HPV pada pasangan seksual tidak berpengaruh pada kesembuhan lesi KA atau displasia serviks. Namun, evaluasi pasangan seksual dapat memberikan kesempatan untuk edukasi dan skrining IMS lain.14,30
Perempuan dengan lesi KA atau riwayat KA disarankan untuk melakukan pemeriksaan sitologi servikal setiap tahun karena dianggap terdapat infeksi HPV
laten.1,14,30 Pasien juga disarankan untuk skrining IMS lain, terutama pada kelompok usia seksual aktif (< 25 tahun).14,30
2.2 PENGGUNAAN PODOFILIN UNTUK TERAPI KA
Tingtur podofilin masih menjadi salah satu terapi lini pertama untuk KA, terutama di negara berkembang, karena tingtur podofilin mudah didapat, harga terjangkau, penggunaan klinis luas, dan tidak tersedianya podofilotoksin serta imiquimod di beberapa negara berkembang.2,3,11,42 Selain itu, iritasi lokal akibat podofilin umumnya ringan.31
Penggunaan podofilin saat ini masih direkomendasikan oleh CDC Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines 2006 tetapi sudah tidak direkomendasikan oleh European Guidelines for the Management of Anogenital Warts 2012 dan United Kingdom National Guidelines for the Treatment of Anogenital Warts 2007.5,14,15 Tingtur podofilin juga tidak sesuai dengan pedoman WHO untuk terapi yang berasal dari tumbuh-tumbuhan dan disarankan agar ditarik dari protokol terapi klinis karena efektivitasnya rendah, toksisitas tinggi, dan profil mutagenisitas yang serius.2,12
2.2.1 Sediaan dan kandungan
Podofilin berasal dari ekstrak etanol dari rhizom dan akar yang dikeringkan, yang berasal dari tanaman Podophyllum peltatum dan Podophyllum emodi. Podophyllum peltatum merupakan tanaman liar yang tumbuh di Amerika Utara bagian Timur sedangkan Podophyllum emodi tumbuh di pegunungan India.2 Bahan aktif utama pada podofilin adalah podofilotoksin. Podofilin juga mengandung lignan lain yaitu α-peltatin, β-peltatin, dan 4-dimetilpodofilotoksin; dan dua flavonoid mutagenik, yaitu quercetin yang berpigmen kuning dan kaempherol.2,13 Quercetin dan kaempherol terkonjugasi dalam bentuk glikosida pada tanaman dan tidak bersifat mutagenik, tetapi akan mengalami hidrolisis menjadi glikon yang mutagenik oleh β-glikosidase di flora usus mamalia. Tujuh puluh lima persen berat kering podofilin tersusun dari produk dekomposisi
podofilotoksin, peltatin, dan substansi lain yang tidak teridentifikasi; 10% berat kering oleh quercetin; dan 13% berat kering oleh kaempherol.Podofilin bekerja dengan cara menghambat mitosis pada metafase dan menyebabkan pembengkakan dan apoptosis sel.2
Podofilin terdapat dalam bentuk bubuk kering yang bervariasi warnanya dari coklat terang sampai kuning kehijauan dan berubah menjadi gelap ketika terpapar panas atau cahaya. Juga terdapat dalam bentuk larutan dengan minyak mineral, spiritus, parafin cair, propilen glikol, dan tingtur benzoin.2 Sediaan dalam bentuk tingtur benzoin akan melokalisasi terapi dan tidak larut air. Berbagai konsentrasi podofilin sudah diuji untuk terapi KA, tetapi konsentrasi 25% terbukti paling efektif.10,43
Preparat podofilin tidak terstandarisasi dan sangat bervariasi antar merk karena prosedur ekstraksinya memerlukan penambahan rhizom dengan etanol diikuti dengan presipitasi pada air yang diasamkan, sehingga tidak memungkinkan penentuan jumlah podofilin yang tepat.13,22 Komposisi podofilin yang bervariasi antar merk inilah yang dapat menyebabkan efek samping lokal tidak terduga.44 Podofilin tidak stabil selama penyimpanan karena sering mengalami kristalisasi dan pembentukan pikroisomer lignan yang tidak aktif.13 Walaupun sediaan podofilin baru dibuat, podofilotoksin cepat mengalami kristalisasi meninggalkan bahan lain yang tidak diketahui komposisi dan efektivitasnya.44 Waktu paruh podofilin tidak diketahui, namun ada penelitian yang mengatakan tiga bulan, sedangkan konsentrasi bahan aktif dapat bervariasi sesuai dengan usia preparat.12,13,34
2.2.2 Cara aplikasi
Aplikasi tingtur podofilin dilakukan oleh tenaga terlatih. Tingtur podofilin diaplikasikan dengan swab kapas sampai membentuk lapisan tipis dan dibiarkan mengering.13 Aplikasi terbatas < 0,5 mililiter atau luas area ≤ 10 cm2 setiap sesi terapi. Kulit normal di sekitar KA dilindungi terlebih dahulu dengan petrolatum atau bedak.2,3,12 Podofilin harus dicuci empat sampai enam jam setelah aplikasi,
walaupun sumber rekomendasi ini tidak jelas.12 Podofilin dapat diberikan satu sampai tiga kali setiap minggu selama enam minggu.13 Apabila KA menetap setelah enam kali terapi maka dapat dipertimbangkan terapi lain.2 Lesi KA akan berubah warna menjadi pucat dalam beberapa jam setelah aplikasi tingtur podofilin, dan dalam waktu 24-48 jam dapat mengalami nekrosis. Pada hari kedua dan ketiga lesi KA mulai lepas dan menghilang.2
2.2.3 Efek samping
Podofilin mempunyai risiko toksisitas lokal dan sistemik yang berat.2,12 Podofilin dapat menyebabkan reaksi lokal kulit, yaitu kemerahan, nyeri tekan, bengkak, gatal, rasa terbakar, nyeri, bahkan sampai ulserasi dan luka bakar.45 Penggunaan pada laki-laki yang tidak disirkumsisi dapat menyebabkan fimosis.10 Risiko intoksikasi sistemik dapat terjadi karena absorbsi bahan dengan konsentrasi tinggi dan didistribusikan ke berbagai organ vital yaitu mukosa gastrointestinal, ginjal, sumsum tulang, dan sistem saraf pusat. Intoksikasi sistemik biasanya terjadi pada penggunaan topikal berlebihan atau ingesti. Gejala intoksikasi mulai terlihat beberapa jam setelah ingesti dan setelah 24 jam pada penggunaan topikal. Pada sistem saraf pusat dapat menyebabkan gangguan status mental, neuropati perifer, depresi napas, dan koma. Terdapat abnormalitas tanda vital (misalnya hipotensi, takikardi, dan takipneu), gagal ginjal, leukositosis, depresi sumsum tulang, dan hipotensi ortostatik. Tidak terdapat antidotum untuk kondisi intoksikasi.2,12,45 Evaluasi keamanan podofilin belum pernah dilakukan. Namun penelitian mutagenisitas, karsinogenisitas, dan toksisitas mengindikasikan podofilin mempunyai potensi bahaya yang besar. Podofilin mengandung dua flavonoid mutagenik, yaitu quercetin dan kaempherol. Quercetin bersifat mutagenik pada bakteri dan serangga, menyebabkan konversi gen pada ragi, dan kelainan kromosom pada sel yang dikultur, tetapi hasilnya masih meragukan pada studi karsinogenisitas di hewan. Kaempherol bersifat mutagenik pada bakteri, serangga, dan sel mamalia secara in vitro, serta menginduksi mikronukleus pada mencit. Podofilin menginduksi mutasi Salmonella typhimurium, defek kromosom pada kultur sel mamalia, delesi kromatid dan kromosom, pertukaran kromatid, dan sel
dengan aberasi multipel di limfosit manusia.3 Walaupun podofilin bersifat nonkarsinogenik pada penelitian di hewan, podofilin bersifat kokarsinogenik dengan terapi estrogen.44
Terapi podofilin dapat menyebabkan perubahan histologis termasuk peningkatan jumlah mitosis dan apoptosis di jaringan KA. Oleh karena itu, penggunaan lama tidak disarankan karena potensi onkogenik yang menyebabkan perubahan displastik.2,3
2.2.4 Indikasi dan kontraindikasi
Podofilin sebaiknya digunakan untuk lesi berukuran kecil. Kontraindikasi penggunaan podofilin adalah pada kehamilan, karena podofilin bersifat teratogenik, dan pasien dengan riwayat hipersensitivitas terhadap podofilin. Penggunaannya tidak disarankan pada bayi dan anak-anak.2,10 Podofilin tidak efektif untuk daerah kering, misalnya batang penis, skrotum, labia mayora, dan uretra. Podofilin tidak dianjurkan untuk penggunaan di membran mukosa oral, vagina, serviks, dan intra-anal.15,34
2.2.5 Efektivitas dan rekurensi
Angka efektivitas jangka panjang belum pernah diteliti.12 Namun, dari berbagai kepustakaan angka efektivitas berkisar antara 20-80%.2,3,10,23 Pada uji klinis acak, podofilin mempunyai angka kesembuhan berkisar antara 41-77%.34 Angka rekurensi berkisar antara 23-70% bergantung pada lama pemantauan.3,10,13,23,34,37 Salah satu penyebab angka rekurensi tinggi adalah preparat podofilin yang mengalami inaktivasi karena penyimpanan terlalu lama.44
Tidak terdapat uji klinis yang membandingkan podofilin dengan plasebo atau krioterapi.18 Lacey dkk. (2003) membandingkan antara larutan podofilotoksin, krim podofilotoksin, dan podofilin dengan hasil angka efektivitas larutan podofilotoksin lebih tinggi, sama efektif dengan krim podofilotoksin, dan larutan maupun krim podofilotoksin lebih cost effective dibandingkan dengan podofilin.46 Podofilin sama efektifnya untuk lesi KA bila dibandingkan dengan bedah eksisi.18
