TINJAUAN PUSTAKA
2.2 Raksa (Hg) dan Efek Rraksa (Hg) terhadap Kesehatan Manusia
Semua manusia terpapar dengan raksa (Hg) pada level rendah. Hampir
semua manusia dapat dilacak jumlah Hg dari jaringan mereka. Secara umum
paparan yang rendah tidak menyebabkan efek kurang baik terhadap kesehatan.
Raksa (Hg) menyebabkan efek buruk yang bermakna pada kesehatan manusia jika
terpapar pada level yang berlebihan dari batas aman yang telah ditetapkan (WHO,
bagaimana keparahannya meliputi bentuk kimia raksa (Hg), dosis, usia saat
terpapar, durasi paparan, rute paparan (inhalasi, saluran cerna, parenteral atau
kontak kulit), dan pola diet konsumsi ikan dan seafood (WHO, 2008 dan Eapen,
2011).
Kepekaan terhadap Hg (metabolisme, eksresi dan toksisitasnya)
dipengaruhi oleh genetik, usia, jenis kelamin, dan status kesehatan. Pada
percobaan binatang menunjukkan diet susu meningkatkan absropsi melalui
gastrointestinal. Untuk eksresi dibutuhkan produksi empedu yang adekuat, pada
bayi baru lahir sering tidak adekuat. Flora normal usus juga bermain peran dalam
menghancurkan Hg untuk dieksresi, oleh karena itu paparan antibiotika
menyebabkan penurunan eksresi (Autism Research Institute, 2005).
Target utama dari toksisitas Hg adalah sistem saraf, ginjal, dan sistem
kardiovaskular. Perkembangan sistem organ (seperti sistem saraf fetus) lebih
sensitif terhadap efek toksik Hg. Organ tubuh lain yang dapat terpengaruh adalah
sistem respirasi, gastrointestinal, hematologi, imun, dan reproduksi (WHO, 2008).
2.2.1 Patogenesa toksisitas raksa (Hg) pada anak dengan gangguan autistik
Tinjauan literatur mengindikasikan peningkatan paparan Hg menginduksi
kerusakan neurologis yang serupa dengan yang diobservasi pada penelitian
patologi otak subyek yang didiagnosa gangguan spektrum autisme. Contoh tipe
kerusakan neurologis akibat paparan Hg konsisten dengan kerusakan neurologis
yang diobservasi pada studi patologi otak pasien autisme meliputi 1) peningkatan
degenerasi neuronal, 2) peningkatan stres oksidatif lipid neuronal, 3) peningkatan
neuronal, 5) gangguan pada sistem antioksidan neuronal, 6) penurunan neuronal
glutation dan aktivitas acetyl cholinesterase, dan 7) nekrosis neuronal,
demyelinisasi axon dan gliosis (Geier et al., 2010).
Raksa (Hg) atau merkuri ada dalam tiga bentuk utama; uap raksa (merkuri
elemental, Hg0), merkuri inorganik divalen (Hg2+), dan merkuri organik.
Organomerkuri selain metil merkuri cepat terdekomposisi kembali menjadi
merkuri anorganik. Raksa mempunyai afinitas terhadap lipid dalam tubuh
organisme sehingga cenderung lebih terakumulasi dan terbiomagnefikasi
dibandingkan bentuk logam berat lainnya. Oleh organisme akuatik Hg di
akumulasi dalam bentuk metil merkuri atau ion Hg2+
Toksikokinetik (absrobsi, distribusi, metabolisme dan eksresi) Hg sangat
tergantung pada bentuknya. Pada paparan dengan inhalasi, absrobsi Hg
pada seluruh jejaring
makanan (Suseno, dkk, 2010).
0
(uap Hg)
sangat cepat dan efisien masuk ke paru-paru, melewati plasenta dan sawar darah
otak. Bentuk inorganik diabsrobsi melalui saluran cerna dan kulit, dan
terakumulasi di ginjal. Pada banyak jaringan tubuh Hg0 mengalami oksidasi
menjadi Hg2+ dan memungkinkan untuk direduksi oleh jaringan mamalia kembali
menjadi Hg0. Raksa dapat tertahan dalam bentuk ion selama beberapa minggu
atau bulan pada berbagai jaringan tubuh, khususnya otak dan ginjal (WH0, 2008).
Waktu paruh bentuk inorganik dalam darah adalah sekitar 20-66 hari. Bentuk ion
(Hg2+) terutama dieksresi melalui urin, ASI dan feses, begitu juga Hg0 terutama
dieliminasi melalui urin dan feses. Banyak merkuri yang dieksresi melalui urin
dieksresi langsung sebelum mengalami oksidasi. Umumnya banyak Hg di urin
dalam bentuk ionik.
Sumber paparan penting pada manusia adalah uap Hg yang terhirup dari
dental amalgam dan metil merkuri (MeHg) dari ikan. Uap Hg dan MeHg
keduanya neurotoksik. Target kritis toxisitas MeHg adalah sistem saraf,
khususnya selama tahap perkembangan. MeHg diketahui mempunyai efek tidak
baik terhadap perkembangan otak pada paparan in utero. Waktu paparan
menentukan kritikal toksisitas. Karena konjugasi MeHg-cystein dapat melewati
barier plasenta dan sawar darah otak, dan perkembangan fetus khususnya sensitif
terhadap efek toksik Hg, paparan selama kehamilan menjadi perhatian yang
sangat tinggi (WHO, 2008). Paparan selama masa perkembangan fetus
menyebabkan 5-10 kali lebih sensitif terhadap merkuri. Otak manusia mengalami
perkembangan dan maturasi yang luar biasa pada tahun pertama kehidupan.
Paparan yang terjadi selama “critical windows of development” menimbulkan
lebih banyak kerusakan (Autism Research Institute, 2005).
Campuran Hg organik yang lain adalah etil merkuri (EtHg) ada pada
pengawet thimerosal yang terdapat dalam vaksin dan beberapa produk
pharmasetik. MeHg terdistribusi ke banyak jaringan, eliminasi utama melalui
feses setelah demethylasi, rambut dan urin, dengan waktu paruh mendekati 44-80
hari (Barregard et al., 2011; WHO, 2008).
Dalam darah metilmerkuri terikat secara eksklusif pada protein dan
sulfhidril berbobot molekul rendah seperti sistein. Reaktifitas metilmerkuri yang
metilmerkuri bebas dalam cairan biologis sangat kecil. Kompleks MeHg-sistein
yang terbentuk beraksi sebagai analog asam amino, mempunyai struktur mirip
metionin. Sistein merupakan asam amino yang penting pada rambut. Metilmerkuri
yang bereaksi dan terikat dengan gugus sulfhidril pada sistein, terserap dalam
rambut, menyebabkan kadar merkuri pada rambut 250-300 kali lebih tinggi dari
konsentrasi dalam darah (Mercury Analysis Manual, 2004).
Inorganic Hg (IHg) Metil Hg (MeHg) Ethil Hg (EtHg) Dental amalgam, diet Diet (fish) Vaccines
*
* Enterohepatic
Circulation of MeHg Demethylation and Deethylation in blood and tissue
Gambar 2.2. Garis besar secara sederhana sumber dan metabolisme dari jenis merkuri yang berbeda (Barregard et al., 2011)
EtHg telah digunakan sebagai pengawet sejak tahun 1930, seperti dalam
vaksin, immunoglobulin, obat tetes mata, dan produk kosmetik. Radikal EtHg
berikatan pada grop sulfur dari thiosalisilat menghasilkan produk thimerosal.
Pengawet vaksin dengan thimerosal biasanya mengandung 0,001-0,01%
thimerosal. Dosis tunggal 0,5 milliliter vaksin dengan 0,01% thimerosal
Absorbed in Lung (as Hg) After inhalation
Absorbed in GUT after oral intake
Injected into Subcutaneus tissue
Blood (IHg, MeHg, and EtHg)
Kiddney (IHg)
Liver, Brain, and other tissue (IHg, MeHg, and EtHg
Urine (IHg)
mengandung 50 mikrogram thimerosal atau mendekati 25 mikrogram merkuri
(Barregard et al., 2011).
Karena sedikit informasi tentang toksisitas EtHg (bentuk merkuri pada
thimerosal), banyak yang memperkirakan toksisitasnya didasari pada/berdasarkan
(toksisitas) metil merkuri. Penelitian oleh Burbacher (2004), pada primata
mendokumentasikan bahwa etil merkuri mempunyai waktu paruh yang lebih
singkat didalam darah dari metil merkuri, lebih cepat dikonversi ke bentuk
inorganik, lebih toksik dan dapat berada di otak sampai bertahun-tahun. Baskin et
al. (2003) telah mendokumentasikan kerusakan DNA, aktivasi caspase-3,
kerusakan membran nuklear, dan kematian sel pada kultur neuron dan fibroblast
manusia dewasa yang dipapar dengan 201 mikrogram/liter etil merkuri setelah
inkubasi 6 jam atau kurang, yang mana hal ini serupa dengan yang terjadi pada
praktek pemberian rutin vaksinasi selama tahun 1990 yang menyebabkan
kerusakan perkembangan saraf infan. Hal ini serupa dengan penelitian oleh Waly
et al. (2004), telah mencatat bahwa thimerosal, pada konsentrasi nanomolar yang
rendah menghambat insulin like growth factor-1 (IGF-1) dan dopamin
menstimulasi methylasi pada sel neuroblastoma manusia, indikasi potensial
gangguan kontrol faktor pertumbuhan normal dan methylasi (Research Autism
Institute, 2005).
Paparan merkuri telah diketahui menyebabkan kerusakan kognitif, sulit
berfikir abstrak dan mengikuti perintah yang kompleks, keterbatasan sosial, cemas
Merkuri mengganggu neorotransmiter serotonin, dopamin, glutamat dan
asetilkolin. Abnormalitas yang sama dijumpai pada anak dengan autism. Target
sel pada otak oleh merkuri adalah pada sel Purkinje dan lapisan granula serebelum
seperti amigdala dan hipocampus. Pola ini sama dengan patologi yang dijumpai
pada anakdengan gangguan autistik.
Toksisitas merkuri menyebabkan kerusakan sistem imun dan memicu
proses autoimun, meliputi pergeseran limfosit Th2. Proses autoimun yang sama
telah diketahui terjadi pada gangguan autistik. Paparan terhadap merkuri
menyebabkan kepekaan terhadap strain virus tertentu, yang mana hal ini mungkin
berkaitan dengan penurunan fungsi NK sel. Sebagian anak gangguan autistik
ditemukan bukti nyata mengalami infeksi virus kronik, termasuk virus measles.
Keracunan merkuri mengganggu dan menghambat enzim dan peptida saluran
cerna. Banyak anak gangguan autistik mempunyai masalah pencernaan dan
kesulitan mencerna produk susu dan gandum atau glutein (Research Autism
Institute, 2005).
Logam berat, mencakup ethylmerkuri dari thymerosal mempunyai efek
penting dalam perjalanan metabolisme yang melibatkan asam amino mengandung
sulfur (seperti methionin, S-adenosylmethionin, S-adenosylhomocystein,
homocystein, dan cystein), peptida yang mengandung sulfur (seperti glutathion).
Kemampuan untuk membersihkan logam dari tubuh tergantung pada level thiol
tersebut, khususnya level glutation. Rendahnya level glutation pada anak
gangguan autistik beresiko lebih besar untuk toksisitas logam berat secara
logam berat dan thimerosal sangat kuat menghambat aktivitas methionin sintase,
yang mana dipakai oleh derivat folate grup methyl untuk mengkonversi
homochystein menjadi methyoin. Inhibisi ini memblok kemampuan Insulin Like
Growth Factor-1 (IGF-1) dan dopamin untuk aktivasi enzim ini, dengan demikian
bertentangan dengan peran methylasi dalam perkembangan dan mekanisme
molekular. Efek inhibisi metal adalah langsung pada sintesa glutation-dependent
dari methylcobalamin (methyl B12), yang mana ini dibutuhkan untuk aktivitas
methionin synthase pada tipe-tipe sel tertentu (seperti lymphosit dan beberapa sel
neuronal). Fungsi methylasi pada sel-sel tertentu ini akan sangat dipengaruhi oleh
logam berat, khususnya pada individu yang mempunyai latar belakang genetik
akan membuat mereka lebih peka (Research Autism Institute, 2005).
Neurotoksisitas merkuri dihubungkan dengan kekurangan glutation.
Merkuri mengikat pada grop cystein thiol (-SH) pada protein intraselular dan
menginaktivkan fungsi mereka. Grop cystein –SH dari glutation mengikat Hg dan
memproteksi protein esensial dari inaktivasi fungsinya. Glutation berperan utama
dalam mekanisme eksresi Hg. Individu dengan genetik defisiensi sintesa
glutation, kurang mampu mengeksresi Hg, membuat mereka lebih sensitif
terhadap efek yang kurang baik (Geier & Geier, 2007). Stress dan sakit juga
diketahui mengurangi level glutation sehingga menurunkan kemampuan tubuh
mengeksresi Hg (Autism Research Institute, 2005).
Kekurangan atau defisiensi sistem antioksidan selular telah terlihat pada
sejumlah anak gangguan autistik. Temuan yang umum pada anak gangguan
(Research Autism Institute, 2005). Glutation merupakan tripeptida dari cysteine,
glycine, dan glutamat yang disintesa dari setiap sel tubuh. Disamping berperan
dalam detoksifikasi logam berat, glutation juga berfungsi mengurangi stres
oksidatif. Konsisten dengan level glutation yang rendah dan peningkatan stres
oksidatif, anak gangguan autistik mengalami kesulitan resisten terhadap infeksi,
inflamasi, dan detoksifikasi dari kontaminan lingkungan. Anak gangguan autistik
dilaporkan mengalami infeksi kambuhan, neuroinflamasi, inflamasi
gastrointestinal, dan kerusakan kapasitas antioksidan dan detoksifikasi.
Keberadaan logam berat dalam tubuh menyebabkan stres oksidatif dan glutation
cepat habis akibat peningkatan kebutuhan yang diinduksi oleh logam berat (Geier
et al., 2008).
2.2.2 Batas aman raksa (Hg) dalam tubuh
Environmental Protection Agency (EPA) telah menetapkan batas aman
terhadap total paparan merkuri sebesar 0,1 microgram merkuri per kilogram berat
badan per hari (µg/kg BB/hari), Agency for Toxic Substances and Desease
Registry (ATSDR), 0,3 µg/kg BB/hari, dan Food and Drug Administration (FDA)
membuat batas aman 0,4 µg/kg BB/hari (Autism Research Institute, 2005).
2.2.3 Sumber paparan raksa (Hg) pada anak
Tiga sumber utama paparan Hg pada anak di Amerika adalah konsumsi
EPA telah melaporkan 1 dari 6 wanita di USA mempunyai level Hg yang
memungkinkan bayi mereka beresiko mengalami kerusakan neurologis. Wanita
yang teratur mengkonsumsi ikan 9 kali atau lebih setiap bulan, 7 kali lebih banyak
Hg dalam darah mereka dibandingkan yang tidak mengkonsumsi ikan. Ikan hiu
dan ikan todak rata-rata mengandung 1 ppm (microgram/gram) Hg, yang mana
jika sekali mengkonsumsi 200 gram mengandung Hg sekitar 200 microgram.
Sumber paparan Hg pada anak gangguan autistik bisa dalam bentuk
merkuri elemental (uap merkuri elemental yang didapat saat prenatal dari ibu
hamil yang menggunakan dental amalgam atau dari sumber lain), merkuri
inorganik (terpapar saat prenatal, seperti ibu hamil yang mengkonsumsi
ikan/makanan yang tercemar, atau setelah lahir anak mengkonsumsi ikan yang
tercemar, ASI dari ibu mengkonsumsi makanan yang tercemar Hg), dan merkuri
organik (terpapar saat prenatal yang didapat dari thimerosal saat ibu hamil
divaksinasi atau didapat selama post natal dari thimerosal saat vaksinasi).
Mercury-silver dental amalgam umumnya mengandung 50% Hg. Banyak
penelitian menyebutkan mendekati 80% uap Hg yang dilepas dari dental amalgam
diabsrobsi kedalam badan. Jumlah Hg yang diabsrobsi ke badan berkisar 1-10
microgram/hari, tergantung jumlah dental amalgam yang dipakai. Jumlah ini
tidak berbahaya pada kebanyakan orang, namun menambah beban tubuh terhadap
peningkatan resiko paparan tambahan dari sumber lain (Autism Research
Institute, 2005).
Thimerosal merupakan pengawet yang dipakai pada sejumlah obat
berat. Saat ini umum dipakai sebagai pengawet pada vaksin anak-anak. Beberapa
contoh thimerosal yang terdapat dalam vaksin meliputi Hep B (12,5 microgram),
DTaP (25 microgram), HiB (25 microgram), dan PCV (25 microgram). Vaksinasi
HepB (dan HiB) diberikan saat lahir, 3 kali selama 6 bulan pertama kehidupan
bayi (Autism Research Institute, 2005).