Keluhan efek samping saluran cerna secara umum lebih sering terjadi pada kelompok gelatin yang meliputi mual (dilaporkan oleh 92% penderita dari kelompok gelatin), lambung terasa penuh (69%), perut nyeri (69%), dan hilang selera makan (54%). Hasil ini duji secara statistik menggunakan metode χ2
(chi-square) yang menunjukkan bahwa tingkat kejadian gejala-gejala efek samping saluran cerna tersebut berbeda secara bermakna (p < 0,05) dengan kelompok alginat pada pengujian tingkat keparahan di level 1 (Tabel 4.2). Keluhan-keluhan tersebut berlangsung sejak minggu pertama hingga minggu kedua dan ketiga dengan tingkat keparahan yang semakin menurun. Pada kelompok alginat hampir tidak ada lagi yang melaporkan keluhan di saluran cerna sejak minggu kedua. Pada minggu keempat hampir tidak ada penderita di kedua kelompok yang melaporkan keluhannya di saluran cerna.
Jika diuji pada level 2, hanya keluhan mual yang terasa nyata dirasakan oleh kelompok gelatin. Pada kelompok alginat tidak ada yang merasakan mual ataupun keluhan lain di saluran cerna dengan keparahan level 2.
Tabel 4.2 Tabel Proporsi Subyek yang Melaporkan Efek Samping
Keterangan :
Minggu1 Minggu 2 Minggu 3 Minggu 4 Efek Samping G A p G A p G A p G A p LEVEL 1 Mual 0,92* 0,23 < 0,05 0,92* 0,08 < 0,05 0,38* 0 < 0,05 0,08 0 > 0,05 Rasa Panas di Perut 0,00 0,00 > 0,05 0,00 0,00 > 0,05 0,00 0 > 0,05 0,00 0 > 0,05 Lambung terasa penuh 0,69* 0,15 < 0,05 0,15 0,00 > 0,05 0,08 0 > 0,05 0,00 0 > 0,05 Muntah 0,00 0,00 > 0,05 0,00 0,00 > 0,05 0,00 0 > 0,05 0,00 0 > 0,05 Konstipasi 0,31 0,08 > 0,05 0,00 0,00 > 0,05 0,00 0 > 0,05 0,00 0 > 0,05 Diare 0,00 0,00 > 0,05 0,00 0,00 > 0,05 0,00 0 > 0,05 0,00 0 > 0,05 Perut terasa nyeri 0,69* 0,08 < 0,05 0,38* 0,00 < 0,05 0,00 0 > 0,05 0,00 0 > 0,05 Hilang selera makan 0,54* 0,08 < 0,05 0,31 0,00 > 0,05 0,08 0 > 0,05 0,00 0 > 0,05 LEVEL 2 Mual 0,46* 0,00 < 0,05 0,08 0,00 > 0,05 0,00 0 > 0,05 0,00 0 > 0,05 Perut nyeri 0,23 0,00 > 0,05 0,00 0,00 > 0,05 0,00 0 > 0,05 0,00 0 > 0,05 Hilang selera makan 0,15 0,00 > 0,05 0,00 0,00 > 0,05 0,00 0 > 0,05 0,00 0 > 0,05
n : 13 (kelompok kapsul gelatin); 13 (kelompok kapsul alginat) * : p < 0,05 (antara kelompok gelatin dan alginat berbeda signifikan)
Level 1 : gejala dirasakan pada skala keparahan berapapun selama minimal 2 hari atau lebih
Level 2 : gejala dirasakan pada skala keparahan minimal 2 atau lebih selama minimal 3 hari atau lebih
Efek samping saluran cerna lainnya seperti muntah dan diare tidak ada dilaporkan oleh kedua kelompok pada dosis 60 mg Fe ini. Konstipasi terjadi hanya di minggu pertama pada level 1, namun tak berbeda bermakna antara kedua kelompok.
Jika kelompok gelatin ditinjau dari minggu ke minggu, keluhan efek samping seperti mual, lambung terasa penuh, konstipasi, dan perut nyeri pada level 1 antara minggu pertama dan kedua tidak berbeda secara nyata. Pada minggu ketiga sudah mulai berkurang hingga selanjutnya di minggu keempat. Sedangkan keluhan hilang selera makan, proporsi subyek yang melaporkannya dari minggu ke minggu tidak berbeda secara nyata. Pengujian pada level 2, hanya keluhan mual yang tetap ada hingga minggu kedua namun dengan frekuensi yang jauh lebih rendah dibandingkan dengan pada minggu pertama. Perbedaan antar minggu pada tiap kelompok perlakuan diuji secara statistika menggunakan paired t-test.
Beberapa subyek di kelompok gelatin melaporkan diamatinya tinja mereka menjadi hitam dan timbul rasa kantuk. Sedangkan pada subyek yang tidak mengeluh-kan efek samping saluran cerna melapormengeluh-kan bahwa nafsu mamengeluh-kan mereka meningkat.
Para subyek penelitian ini tidak memiliki riwayat gangguan saluran cerna sebelumnya. Pada kelompok kapsul gelatin maupun alginat, masing-masing 5 subyek dari kedua kelompok tersebut yang menyanggupi untuk diendoskopi. Hal ini disebabkan oleh karena prosedur endoskopi yang terasa menyakitkan sehingga subyek-subyek yang sebelumnya direncanakan untuk diendoskopi menyatakan keberatannya untuk dilakukan tindakan endoskopi. Jadi total sepuluh orang yang diendoskopi pada penelitian ini. Hal ini mengacu pada penelitian Troost, et.al., 2003 yang menggunakan enam orang subyek untuk meneliti efek samping pemberian FeSO4 pada saluran cerna. Hasil endoskopi menunjukkan bahwa lambung mereka semua normal pada saat sebelum pemberian FeSO4 300 mg; sesuai dengan riwayat
kesehatan mereka yang tanpa riwayat keluhan saluran cerna (Lampiran 6). Pada akhir penelitian, hanya dua orang dari kelompok kapsul gelatin dan satu orang dari kelompok kapsul alginat yang menyanggupi untuk diendoskopi kembali setelah pemberian FeSO4 300 mg selama empat minggu (Lampiran 7 dan 8).
Jika dilihat dari gambaran endoskopi setelah 4 minggu pemberian FeSO4 300 mg maka pada subyek di kelompok kapsul gelatin ditemui adanya gambaran gastritis pada bagian antrum lambung yaitu tampak pada bagian antrum dan prepilorus mukosa hiperemis (gastritis antrum) (Gambar 4.1).
(a) (b) (c) (d)
pilorus pilorus
gastritis gastritis
Gambar 4.1 Hasil Endoskopi Lambung Subyek Kelompok Gelatin
(a) Lambung penderita (Ka) sebelum pemberian FeSO4 300 mg dalam kapsul gelatin: normal
(b) Lambung penderita (Ka) setelah 4 minggu pemberian FeSO4 300 mg dalam kapsul gelatin : gastritis antrum
(c) Lambung penderita (St) sebelum pemberian FeSO4 300 mg dalam kapsul gelatin : normal
(d) Lambung penderita (St) setelah 4 minggu pemberian FeSO4 300 mg dalam kapsul gelatin: gastritis
Sedangkan pada subyek yang menerima zat besi dalam kapsul alginat tidak tampak adanya gejala patologis pada mukosa maupun submukosa di lambung
Gambar 4.2 Hasil Endoskopi Lambung Subyek Kelompok Alginat (Pende ataupun duodenum [Esofagusgastroduodenal (EGD) normal, Gambar 4.2)].
rita Ju)
(b) Setelah 4 minggu pemberian FeSO4 300 mg dalam kapsul alginat : lambung
normal
Hasil ini sejalan dengan apa yang ditemukan pada laporan efek samping; yaitu bahw
efek samping, dilakukan pula perhitungan jumlah total
pilorus pilorus
(a) Sebelum pemberian FeSO4 300 mg dalam kapsul alginat : lambung normal normal
(c) Duodenum setelah pemberian FeSO4 300 mg dalam kapsul alginat selama 4 minggu :
a pada kelompok gelatin muncul keluhan mual yang nyata dibandingkan dengan kelompok kapsul alginat dan ternyata secara endoskopis tampak gambaran gastritis. Sedangkan pada kelompok kapsul alginat yang tanpa keluhan saluran cerna yang berarti, setelah dipastikan dengan endoskopi tidak tampak gambaran patologis pada mukosa lambung dan duodenum.
Dari data laporan keluhan
skor keluhan efek samping yang dialami oleh subyek penelitian setelah satu bulan minum FeSO4. Kemudian berdasarkan jumlah skor yanag diperoleh, tingkat
keparahan keluhan efek samping setelah satu bulan diklasifikasikan ke dalam lima kategori yang lebih terperinci seperti yang dapat dilihat pada Gambar 4.3.
ambar 4.3 Grafik Skoring Rata-rata Keluhan Efek Samping Mingguan Selama Pemberian FeSO 300 mg Pada Kelompok Kapsul Gelatin dan Alginat
Pada akhir penelitian (minggu ke-4), kelompok kapsul gelatin berada pada kriter 17 6 2 0 4 0 0 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
Minggu 1 Minggu 2 Minggu 3 Minggu 4
S k o r K e lu h a n Gelatin Alginat Kriteria Skoring :
0 – 7 = sangat ringan (keluhan tak n 8 – 17 yata) = ringan (gastritis) berat ekali 18 – 34 = sedang 35 – 68 = berat 69 – 85 = sangat > 85 = sangat berat s G 4
ia sedang (skor rata-rata = 25) yang bila dikaitkan dengan hasil endoskopi, ditemukan adanya gambaran mukosa yang hiperemis yang disimpulkan sebagai gastritis (Gambar 4.1) dan secara umum subyek di kelompok kapsul gelatin ini kurang dapat mentoleransi efek samping yang muncul yang nantinya diketahui berdampak pada kepatuhan. Sedangkan pada kelompok kapsul alginat, skoring keluhan berada pada kriteria yang sangat ringan (skor rata-rata = 4), dan dari
gambaran endoskopi tidak dijumpai gambaran patologis pada mukosa lambung (Gambar 4.2), serta secara umum seluruh subyek kelompok kapsul alginat dapat mentoleransi pemberian FeSO4 300 mg ini sehingga kepatuhan terhadap pengobatan pun lebih baik. Skoring keluhan efek samping tersebut berubah dari minggu ke minggu dengan kecenderungan makin berkurang. Keluhan paling nyata dialami pada awal pemberian FeSO4 300 mg yaitu terutama selama minggu pertama. Hal ini dapat dilihat pada Gambar 4.3.
Dengan demikian berdasarkan hasil endoskopi yang dikaitkan dengan jumlah skor e
njut denga
ya yang relatif rendah namun denga
fek samping yang diperoleh dalam penelitian ini, yaitu 25 (kelompok kapsul ge-latin) maka klasifikasi jumlah skor 18 – 34 (kriteria sedang) sesuai dengan gambaran gastritis secara endoskopis. Sedangkan jumlah skor 4 (kelompok kapsul alginat) berada pada kriteria sangat ringan (0 – 7) sesuai dengan hasil endoskopi normal.
Hasil tersebut masih merupakan data awal yang masih harus diteliti lebih la n jumlah subyek yang lebih banyak sehingga untuk semua kriteria tersebut diperoleh kesetaraannya dengan gambaran endoskopi tertentu. Hal ini nantinya diharapkan dapat menjadi suatu alat bantu untuk menilai kondisi saluran cerna khususnya setelah konsumsi FeSO4 tanpa harus melakukan tindakan endoskopi yang prosedur tindakannya kurang nyaman bagi penderita.
Suplementasi besi dapat diberikan dengan bia
n bioavailabilitas yang cukup tinggi dengan menggunakan garam FeSO4 namun dapat bermasalah dalam hal toleransi lambung dan kepatuhan oleh karena adanya masalah efek samping pada saluran cerna (Cook, et.al., 1990; Harvey, et.al., 1998;
Beard, 2000; Hyder, et.al., 2002; McDiarmid dan Johnson, 2002; Gastearena, et.al., 2003; Zimmermann, 2007). Terutama bila harus diberikan pada kondisi lambung kosong, saat absorpsi FeSO4 lebih baik (USPDI, 1989; ASHP, 2002).
Cangkang kapsul alginat yang pada penelitian ini digunakan untuk membawa FeSO
t yang tahan asam lambung (gastr
2003; Sumaiyah, 2006).
4 memberikan keuntungan berupa tidak terjadi atau berkurangnya efek samping di saluran cerna. Meskipun berbagai sediaan oral besi lepas lambat ataupun lepas tunda lainnya telah banyak dikeluarkan oleh berbagai perusahaan farmasi dalam beberapa dekade terakhir, namun keefektifannya banyak diragukan oleh praktisi kesehatan. Hal ini disebabkan oleh karena bioavailabilitas yang rendah karena zat besi baru dilepaskan setelah melewati tempat absorpsi besi yang maksimal di usus; selain harga yang lebih mahal (Rudinskas, et.al., 1989; Walker, et.al., 1989; Simmons, et.al., 1993; Mukhopadhyay, et.al., 2004).
Dengan menggunakan cangkang kapsul algina
ic resistant capsule), sistem pengantaran zat besi diperlambat dengan menggunakan sistem slow-release gastric delivery system (sistem pengantaran obat perlahan di lambung) (Bangun, dkk., 2005). Hal ini dimungkinkan oleh karena kapsul alginat memiliki sifat tidak pecah di lambung namun hanya mengembang membentuk pori-pori sebagai jalan bagi zat besi untuk keluar dari kapsul secara bertahap. Dengan demikian zat besi tidak langsung dilepaskan dalam jumlah besar dalam satu waktu di satu area di lambung, namun dilepaskan sedikit demi sedikit sehingga dapat mengurangi bolus load Fe yang masuk ke sistem saluran cerna (Makrides, et. al.,
Hal tersebut sesuai untuk zat besi yang larut di lingkungan asam sehingga zat besi yang sudah terlarut di lambung akan tersedia dalam bentuk siap diabsorpsi di usus
s, pada saluran cerna bagian atas (Cook
halus proksimal. Dengan demikian keluhan efek samping di saluran cerna dapat dikurangi oleh karena zat besi dikeluarkan secara perlahan dari sediaan kapsul alginat. Hal ini sesuai dengan yang diperoleh dari penelitian ini, bahwa keluhan efek samping di saluran cerna hampir tak dialami oleh kelompok alginat dibandingkan dengan kelompok gelatin (Tabel 4.2). Hasil ini juga sesuai dengan penelitian pre-klinis sebelumnya yang juga menggunakan cangkang kapsul alginat (Sumaiyah, 2006). Dengan demikian hal ini menambah alternatif jenis sediaan gastric delivery system (GDS) untuk sediaan antianemia defisiensi besi yang aman bagi lambung; setelah sebelumnya dibuktikan bahwa sediaan GDS yang menggabungkan FeSO4 ke dalam matriks hidrokoloid juga dapat mengurangi keluhan efek samping saluran cerna (Cook, et. al., 1990; Simmons, et. al., 1993).
Intoleransi saluran cerna terhadap sediaan besi oral merupakan fungsi dari jumlah zat besi ionik yang terlarut, tergantung dosi
, et.al, 1990; Yip, 1996; ASHP, 2002; Makrides, et. al., 2003). Berdasarkan data pustaka, dosis 30-60 mg Fe per hari cukup dapat ditoleransi oleh lambung yaitu dengan tingkat kejadian efek samping saluran cerna yang rendah (Hyder, et.al., 2002). Namun dari penelitian ini yang juga menggunakan dosis FeSO4 300 mg (60 mg Fe/hari), efek samping saluran cerna yang terutama dialami oleh kelompok gelatin berupa mual yang nyata telah dapat menyebabkan kepatuhan terhadap terapi
menjadi berkurang. Pada dosis penelitian ini keluhan muntah maupun diare tidak terjadi.
Efek samping Fe pada saluran cerna diduga adalah karena iritasi langsung terhad
g yang dirasakan setelah meng
eriksaan endoskopi pada subyek pada kelompok alginat maupun gelatin pada akhir minggu keempat. Dari Gambar 4.1 dan ap mukosa lambung maupun duodenum, melalui mekanisme kerusakan oksidatif yang diinduksi oleh Fe dalam reaksi kimia Fenton (Beard, 2000; Troost,
et.al., 2003; Gasche, et.al., 2004). Diduga bahwa selama terapi besi oral menggunakan 60 – 195 mg Fe/hari menyisakan lebih kurang 1% zat besi di dalam lumen usus yang tersedia untuk reaksi kimia Fenton yang berperan dalam pembentukan radikal bebas hidroksil yang dapat menyebabkan kerusakan molekul biologis yang salah satunya berupa peroksidasi lipida mukosa di saluran cerna (Troost, et.al., 2003). Jadi semakin tinggi dosis Fe maka akan makin tinggi efek samping yang ditimbulkannnya. Seperti yang ditemukan dalam penelitian di India, pemberian dosis zat besi 60, 120, dan 240 mg Fe/hari masing-masing menimbulkan efek samping pada 32, 40, dan 72% wanita (Beard, 2000).
Penelitian ini dirancang untuk menilai efek sampin
konsumsi fero sulfat dalam kapsul gelatin atau alginat, sehingga para subyek harus meminum obat satu jam sebelum makan. Diharapkan pada saat lambung kosong tersebut selain absorpsi besi optimal, keluhan efek samping yang dirasakan pun tak dipengaruhi oleh keberadaan makanan lain di lambung yang mungkin dapat menutupi keluhan yang sebenarnya terjadi.
4.2 ta
. Diduga bahwa zat antioksidan ini sudah
mpak perbedaan bahwa di kelompok alginat kondisi lambung tetap normal pada
sebelum dan sesudah minum FeSO4 300 mg dalam cangkang kapsul alginat.
Sedangkan pada kelompok gelatin tampak adanya gastritis di bagian antrum lambung setelah minum FeSO4 300 mg dalam cangkang kapsul gelatin. Hal ini menunjukkan bahwa zat besi dilepaskan secara serentak dari kapsul gelatin yang bersifat larut segera dalam kondisi asam cairan lambung, mengakibatkan terjadinya konsentrasi jenuh Fe di satu area, menimbulkan kerusakan oksidatif yang intensif di area tersebut yang mengganggu keseimbangan pro- dan antioksidan tubuh (Troost, et.al., 2003). Pada kondisi penelitian ini (60 mg Fe/hari selama 4 minggu), gastritis hanya tampak di antrum lambung; tak ditemukan kondisi patologis di bagian lain saluran cerna. Posisi antrum yang merupakan bagian melengkung dari lambung membuat obat terjebak di sana, sehingga menjadikannya tempat yang paling sering bagi terjadinya gastritis. Gastritis yang diinduksi oleh Fe pada kondisi penelitian ini tampak ringan dan bersifat reversibel dengan penghentian obat.
Produksi radikal bebas yang diinduksi oleh Fe sebenarnya secara normal akan diimbangi segera oleh sistem antioksidan tubuh
tersedia dalam suatu kompartemen pernyimpanan di usus halus yang akan segera dilepaskan jika ada kerusakan oksidatif (Troost, et.al., 2003). Hal ini dapat menjelaskan bahwa sepanjang terapi besi oral dalam penelitian ini dari minggu ke minggu efek samping yang dirasakan semakin berkurang. Dapat dikatakan pula bahwa dengan cara ini tubuh mulai beradaptasi terhadap pemberian suplemen besi (ASHP, 2002). Selain juga kemungkinan karena faktor persepsi subyek terhadap efek
samping yang bersifat subyektif. Diketahui pula dari penelitian Gastearena, et. al., 2003 bahwa kerusakan di mukosa gastroduodenum ini bersifat reversibel.
Penggunaan cangkang kapsul alginat sebagai pembawa FeSO4 memberikan keuntungan tidak terjadinya efek samping di saluran cerna selain juga memberikan efekti
ek terhadap Pengobatan
Seluruh subyek masing-masing menerima obat 28 kapsul yang dikonsumsi gu keempat, dihitung total jumlah obat y
lebih besar dari 90%. Dengan demikian kelompok alginat tergo
vitas pengobatan yang cukup baik. Dengan demikian akan mengurangi biaya penderita karena sakit baik oleh karena kondisi anemianya maupun karena efek samping yang terjadi.