KEGIATAN INDUSTRI PT. PRADJA PHARIN (PRAFA)
3.3 Departemen Quality Assurance/Quality Control (QA/QC)
3.3.4 Validasi dan Kualifikasi
Jenis-jenis validasi yang dilaksanakan oleh divisi ini antara lain: a. Kualifikasi
Kualifikasi bertujuan untuk menjamin mesin/peralatan, sistem, sarana penunjang, bangunan yang digunakan dalam proses produksi sesuai dengan spesifikasi dan tujuan penggunaan yang telah ditentukan sebelumnya. Kualifikasi yang dilakukan meliputi kualifikasi desain (Design Qualification), kualifikasi instalasi (Installation Qualification), kualifikasi operasional (Operational Qualification), kualifikasi kinerja (Performance Qualification), dan kualifikasi bangunan (Building Qualification). Kualifikasi tidak hanya dilakukan pada alat atau mesin baru tetapi dapat juga terhadap alat atau mesin lama yang telah mengalami modifikasi sehingga mempengaruhi output atau produk yang dihasilkan (kualifikasi ulang).
b. Validasi metode analisis
Validasi dilakukan terhadap metode analisis fisika, kimia, dan juga mikrobiologi. Hal ini bertujuan untuk menjamin ketelitian, ketepatan, dan keterulangan hasil analisis. Parameter metode analisis yang divalidasi meliputi kesesuaian sistem/system suitability, spesifisitas, linearitas, rentang/range, akurasi, presisi, ketegaran (robustness/ruggedness), limit deteksi, dan limit kuantitasi.
c. Validasi proses
Kebijakan perusahaan mengharuskan dilakukannya kualifikasi dan validasi terhadap peralatan dan sistem yang menunjang proses produksi,
termasuk di antaranya adalah validasi proses. Validasi proses bertujuan untuk memastikan dan menyediakan bukti terdokumentasi bahwa proses yang dilakukan mampu selalu dan dapat diandalkan untuk menghasilkan obat jadi dengan kualitas yang diinginkan. Validasi proses yang dilakukan meliputi validasi proses pengolahan dan pengemasan.
d. Validasi pembersihan dan proses sanitasi
Validasi pembersihan dan sanitasi dilakukan terhadap peralatan pengolahan dan pengemasan. Validasi ini harus menjamin bahwa sisa-sisa produk telah dibersihkan dengan tuntas dan proses sanitasi mampu mencegah kontaminasi mikroba. Parameter kritis validasi pembersihan dan proses sanitasi berupa batas residu baik bahan baku, bahan tambahan, residu bahan pembersih/detergent maupun mikroba. Penentuan batas residu ini dapat dilakukan baik dengan uji kimia maupun uji mikrobiologi.
e. Validasi media fill
Merupakan validasi simulasi proses produksi sediaan larutan injeksi dan serbuk injeksi kering yang dilakukan secara aseptis. Validasi media fill
dilakukan dengan menggunakan media Trypticase Soy Broth/TSB 3% (untuk sediaan larutan injeksi) dan media berupa campuran TSB dan laktosa dengan perbandingan 3:7 yang telah disterilkan dengan sinar gamma 25 kiloGray (untuk serbuk injeksi kering). Selain itu, uji GPT (Growth Promotion Test) juga dilakukan pada media yang digunakan baik sebelum dan sesudah proses
filling.
Kriteria pemilihan proses produksi yang akan divalidasi media fill yaitu produk injeksi dengan jalur proses produksi yang rumit dan diproduksi dalam jumlah bets yang paling besar. Validasi media fill dilakukan pada 3 bets berturut-turut.
Proses validasi media fill diawali dengan mengisi larutan media TSB 3% (untuk sediaan larutan injeksi) atau campuran TSB dan laktosa dengan perbandingan 3:7 (untuk serbuk injeksi kering) ke dalam wadah sesuai dengan jalur proses produksi aseptis yang biasa dilakukan. Selanjutnya dilakukan uji GPT dan diinkubasi pada suhu 22,5±2,5°C selama 7 hari dan
pada 32,5±2,5°C selama 7 hari, lalu selanjutnya diperiksa pertumbuhan mikrobanya.
Kriteria penerimaan untuk keberhasilan validasi media fill adalah sebagai berikut:
i. Jika pengisian kurang dari 5000 unit maka tidak boleh ada kontaminasi. ii. Jika pengisian antara 5000-10000 unit, maka:
• 1 (satu) unit terkontaminasi harus dilakukan investigasi termasuk mempertimbangkan pengulangan validasi media fill.
• 2 (dua) unit terkontaminasi dipertimbangkan untuk revalidasi setelah dilakukan investigasi.
iii. Jika pengisian lebih dari 10.000 unit, maka:
• 1 (satu) unit terkontaminasi harus dilakukan investigasi.
• 2 (dua) unit terkontaminasi dipertimbangkan untuk revalidasi diikuti investigasi.
f. Validasi sistem informasi (komputer)
Sistem informasi/komputer juga divalidasi sebelum digunakan pada sistem mutu misalnya pada pencatatan stok material, pendataan masalah mutu, dan kontrol proses. Hal ini dilakukan melalui proses pengambilan data, kemudian evaluasi ketepatan rumus serta keamanan data.
Selain kegiatan validasi dan kualifikasi, divisi ini juga bertanggung jawab melakukan kalibrasi terhadap alat ukur seperti neraca timbang, thermohygrometer, gelas ukur, dan lain-lain. Kalibrasi dilakukan sesuai dengan jadwal program yang telah dibuat dengan menggunakan prosedur kalibrasi yang spesifik untuk setiap alat. Kalibrasi dilakukan dengan menggunakan standar yang dapat ditelusuri dan setiap tahun dikalibrasi oleh badan atau lembaga lain yang telah terakreditasi. Setiap alat ukur yang telah dikalibrasi akan diberi label calibrated yang memuat waktu dilakukan kalibrasi dan waktu jatuh tempo untuk dilakukan kalibrasi ulang. Data hasil kalibrasi kemudian dicatat dalam Laporan Hasil Kalibrasi. Validation officer atau validation coordinator bertanggung jawab penuh atas validasi seluruh sistem, kualifikasi seluruh peralatan dan kalibrasi seluruh alat ukur yang digunakan di pabrik.
3.3.5 QA Compliance
Divisi ini mempunyai tanggung jawab dalam menangani hal-hal sebagai berikut:
a. Dokumentasi atau Document Control Centre/DCC
DCC bertanggung jawab untuk mengelola Standar Operating Procedure/ SOP, master batch record, spesifikasi dan prosedur analisis, dokumen registrasi, laporan penyimpangan mutu atau Quality Deviation Report/QDR, dokumentasi pengendalian perubahan/change control, dan keluhan produk. DCC juga bertanggung jawab membuat indeks SOP yang berlaku di PT. PRAFA agar dapat diinventarisir dan di-update bila perlu serta menyimpan
back-up-nya dalam bentuk CD. Dokumen lain yang disimpan di DCC antara lain daftar pemasok yang disetujui/approved supplier, laporan obat jadi, protokol dan laporan validasi.
Salah satu dokumen asli yang disimpan oleh DCC adalah SOP. Kontrol peredaran SOP dilakukan dengan memberikan stempel pada setiap SOP yaitu SOP yang asli akan diberi stempel “original” dan fotokopinya diberi stempel “copy”. Pada stempel “copy” juga dituliskan kode angka yang mengindikasikan nomor urut fotokopi yang beredar serta bagian dan personil yang memiliki fotokopi SOP tersebut. SOP akan di-review setiap 2 tahun sekali dan dinyatakan berlaku bila personil terkait telah diberi pelatihan mengenai SOP bersangkutan.
b. Proses pengendalian perubahan (change control process)
Jika terjadi perubahan yang berdampak pada kualitas maka pihak bersangkutan harus mengisi formulir pengontrolan pengubahan. Contoh perubahan yang diajukan adalah perubahan rancangan ruang, HVAC atau perubahan spesifikasi proses produksi. Formulir ini berisi nama dan departemen terkait, alasan perubahan, data-data seperti kualifikasi alat, gambar, SOP perawatan, pelatihan SOP serta tanggal selesai pelaksanaan perubahan. Formulir ini akan dilaporkan ke departemen QA/QC serta departemen lain yang terkait untuk mendapatkan persetujuan. Setelah mendapatkan persetujuan, laporan pengontrolan pengubahan akan diserahkan ke QA coordinator untuk diduplikasi dan diberikan ke departemen terkait
serta pihak yang melaksanakan tindakan pengubahan. Proses akan dinyatakan selesai (closing) bila telah diverifikasi dan diperiksa kembali oleh pemohon/originator apakah tindakan pengubahan yang dilakukan sudah tepat, kapan pelaksanaannya, apa tindak lanjutnya (Corrective and Preventive Action/CAPA) dan apakah dokumen yang dipersyaratkan telah lengkap. Selain itu, QA coordinator akan melakukan penelusuran proses pengendalian perubahan untuk menentukan jumlah laporan pengontrolan pengubahan yang disetujui, ditolak dan diselesaikan, serta mengevaluasi judul, originator, tanggal penyelesaian pengubahan dan CAPA.
c. Audit mutu internal (Internal Quality Audit/IQA)
Ada tiga jenis IQA yang dilaksanakan di PT. PRAFA yaitu:
i. Self quality audit, merupakan audit yang dilakukan sendiri oleh perusahaan. Ada 3 macam audit mutu diri, yaitu:
• General plant quality audit. Audit ini dilakukan oleh satu tim gabungan dari internal PT. PRAFA setiap satu tahun sekali untuk semua area.
• Area quality audit. Audit ini dilaksanakan oleh tim dari departemen QA/QC ke seluruh area tiap enam bulan sekali untuk masing-masing area.
• Area self inspection. Audit ini dilaksanakan oleh GMP coordinator
terhadap area sendiri dengan frekuensi sesering mungkin minimal tiap sebulan sekali.
ii. Cross audit, merupakan audit yang dilakukan oleh bagian QA dari pihak PT. Darya Varia Laboratoria Tbk. atau PT. Medifarma Laboratories Inc. terhadap pihak PRAFA atau sebaliknya.
iii. Third party audit, merupakan audit yang dilakukan oleh pihak ketiga seperti P&G, perusahaan pemberi toll manufacturing atau BPOM.
Penelusuran dan pengawasan tindak lanjut juga dilakukan dalam proses IQA dengan tujuan untuk menentukan:
i. Persentase audit excecution, menghitung persentase pelaksanaan audit yang dilakukan setiap bulan.
ii. Persentase CAPA excecution and on time yakni menghitung persentase CAPA yang dilaksanakan tepat waktu.
iii. Repeated Observation yakni menelusuri apakah pelanggaran pada audit sebelumnya terulang kembali. Hal ini menandakan bahwa penyelesaian pelanggaran belum dilakukan secara tuntas.
d. Behavior Observation System (BOS)
Tujuan dari BOS adalah untuk memperbaiki kebiasaan buruk personil yang berkaitan dengan CPOB. BOS dilakukan oleh tiap personil secara harian dengan melakukan pemeriksaan mandiri lalu mengisi suatu daftar periksa/checklist singkat, seperti pemeriksaan kebersihan ruang timbang, reagen belum expired date. Program BOS bersifat dynamic checklist yang berarti jika suatu kebiasaan buruk sudah diperbaiki maka dapat diganti dengan pemeriksaan kebiasaan buruk yang lain. QA Coordinator kemudian akan menghitung persentase BOS yang dilakukan dan dilanggar, menindaklanjuti dan memperbaiki rencana tindak lanjut.
e. Penanganan keluhan produk (product complain)
Formulir keluhan/complain ditandatangani oleh pihak QA compliance. Formulir keluhan ini meliputi catatan produk/product record yang berisi nama produk dan nomor bets, catatan konsumen/consumer record berisi asal produk, nama konsumen, umur, nomor telepon dan keadaan kesehatan serta jenis keluhan (apakah life threatening, critical atau general). Setelah pengisian formulir, keluhan akan ditindak lanjuti oleh departemen QA/QC dengan membuat investigation notification dan permintaan investigasi. Di samping itu, terdapat keluhan yang tidak perlu diinvestigasi seperti ketika produk tidak ada di pasaran.
Langkah-langkah investigasi yang dilakukan adalah meminta sampel produk yang dikeluhkan kemudian dibandingkan dengan sampel pertinggal/retained sample guna mencari penyebabnya. Jika kondisinya sama berarti penyebabnya adalah kesalahan pabrik dan sebaliknya jika kondisinya berbeda, kemungkinan terjadi kesalahan selama proses penyimpanan atau distribusi produk. Selanjutnya adalah dilakukan evaluasi terhadap batch production record untuk melihat apakah selama proses produksi pernah terjadi kegagalan/masalah. Pemeriksaan juga dilakukan terhadap formula dan jika diduga terjadi masalah yang sama pada bets lain maka juga dilakukan
pemeriksaan terhadap retained sample bets lain. Dokumen yang diperlukan untuk kegiatan evaluasi dalam rangka investigasi antara lain catatan keluhan sebelumnya untuk memastikan apakah terdapat keluhan atas masalah yang sama, QDR dan APR terkait bets tersebut. Setelah melalui proses investigasi secara keseluruhan, selanjutnya akan ditarik kesimpulan penyebab keluhan dan CAPA yang direkomendasikan. Laporan hasil investigasi ini kemudian dikirim kepada pihak terkait termasuk pelapor.
f. Penarikan kembali produk (product recall)
Recall dapat dilakukan atas inisiatif industri farmasi jika produk memiliki cacat mutu dan beresiko membahayakan konsumen. Recall juga dapat dilakukan atas permintaan BPOM. Terdapat dua SOP yang berhubungan dengan product recall di PT. PRAFA yaitu SOP recall itu sendiri dan SOP simulasi jika terjadi recall atau disebut juga mock recall. SOP simulasi yang dimaksudkan di sini hanya bersifat administrasi bukan recall produk sebenarnya.
Mock recall dilakukan satu tahun sekali dan dikoordinasikan oleh
QA/QC manager. Manajer akan membuat protokol produk dan bets yang akan ditarik kembali dari distributor utama dan subdistributor. Setelah proses ini selesai maka kemudian akan dibuatkan laporannya kepada plant manager. Adapun tujuan dilakukannya mock recall ini adalah menelusuri catatan distribusi serta sarana pelatihan rutin untuk penanganan product recall. Sistem distribusi dinilai baik jika 98% dari produk yang ditarik kembali/recall terlacak.
g. Laporan penyimpangan mutu (Quality Deviation Report/QDR)
Merupakan suatu laporan yang mendeskripsikan penyimpangan yang terjadi selama proses produksi atau yang berhubungan dengan produksi yang mana akan mempengaruhi mutu produk nantinya, termasuk hal-hal terkait
Out Of Specification/OOS dan deviasi lingkungan produksi (contoh jumlah partikel di white area tidak sesuai dengan spesifikasi yang dipersyaratkan atau RH yang tidak memenuhi persyaratan). QDR yang masuk selanjutnya akan diminta persetujuan dari QA/QC manager untuk menentukan tindak lanjut yang perlu dilakukan. Penyimpangan mutu yang dilaporkan dapat
meliputi penyimpangan atas bahan kemas, bahan baku, dan obat jadi. Kemudian akan melakukan penelusuran yang meliputi jumlah penyimpangan dan berapa hal yang sudah diselesaikan.
h. Tinjauan produk tahunan (Annual Product Review/APR)
Peninjauan produk tahunan merupakan rangkaian peninjauan terhadap tiap produk yang diproduksi selama satu tahun yang berisi antara lain jumlah bets yang diproduksi selama satu tahun dan status produk (apakah QA rejected atau QA released), bahan baku dan bahan kemas yang digunakan, status kalibrasi dan validasi, QDR yang ada, pengontrolan pengubahan yang dilakukan, CAPA yang sudah dan yang belum diselesaikan, product recall
yang muncul, jumlah retur produk/returned product dari distributor, keluhan dari publik atau distributor, data pemasok serta hasil analisis sifat fisik dan kimia produk tersebut. Tujuan APR adalah untuk membuktikan konsistensi proses, kesesuaian dari spesifikasi bahan baku, bahan pengemas, obat jadi, untuk melihat kecenderungan/trend yang timbul, dan mengidentifikasi perbaikan yang diperlukan baik untuk produk maupun proses produksinya. Jika dalam satu tahun tersebut terdapat banyak perubahan maka diperlukan revalidasi.