PERANAN SITOKIN PADA PROSES DESTRUKSI
JARINGAN PERIODONSIUM
SKRIPSI
Diajukan untuk memenuhi tugas dan melengkapi syarat guna memperoleh gelar Sarjana Kedokteran Gigi
Oleh:
WINDA TRISKAYANI NIM : 060600086
FAKULTAS KEDOKTERAN GIGI
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
Fakultas Kedokteran Gigi
Departemen Periodonsia
Tahun 2010
Winda Triskayani
Peranan Sitokin Pada Proses Destruksi Jaringan Periodonsium
viii + 31 halaman
Penyakit periodontal merupakan penyakit kronis pada jaringan pendukung gigi disebabkan oleh bakteri. Bakteri dapat menyebabkan destruksinya jaringan periodonsium baik secara langsung maupun tidak langsung. Beberapa produk dan komponen bakteri seperti LPS secara langsung dapat menstimulasi terjadinya resorpsi tulang. Sedangkan secara tidak langsung, resorpsi tulang yang terjadi pada penyakit periodontal merupakan interaksi antara bakteri maupun produk bakteri dengan sel-sel
host yang menghasilkan berbagai mediator berupa sitokin yang pada akhirnya
menginduksi terjadinya resorpsi tulang.
leukosit dan bisa juga secara langsung atau tidak langsung memodulasi aktifnya osteoklas sehingga menstimulasi resopsinya tulang alveolar.
Resorpsi tulang alveolar terjadi sebagai respon terhadap reaksi inflamasi. Pada saat konsentrasi sitokin-sitokin pro-inflamatori, seperti interleukin-1, interleukin-6,
tumor necrosis factor alpha, dan interferon gamma meningkat dapat memicu
terjadinya resorpsi tulang alveolar.
Pada penyakit periodontal proses resorpsi tulang alveolar terjadi lebih dominan dibandingkan proses pembentukan tulang. Proses pembentukan dan resorpsi tulang sangat dipengaruhi oleh kadar RANKL, M-CSF, dan OPG yang dapat distimulasi oleh interleukin-1, interleukin-6, tumor necrosis factor alpha, dan interferon gamma.
PERNYATAAN PERSETUJUAN
Skripsi ini telah diajukan untuk dipertahankan di hadapan tim penguji skripsi
Medan,09 Juni
2010
Pembimbing Tanda Tangan
1. Zulkarnain, drg., M.Kes ………. NIP : 19551020 198503 1001
2. Irma Ervina,drg.,Sp. Perio ………..
NIP : 19710702 199601 2001
TIM PENGUJI SKRIPSI
Skripsi ini telah dipertahankan di hadapan tim penguji
pada tanggal 09 Juni 2010
TIM PENGUJI
KETUA : Zulkarnain, drg., M.Kes ……….. ANGGOTA : 1. Irma Ervina,drg.,Sp. Perio .………. 2. Saidina Hamzah Daliemunthe,drg.,Sp.Perio (K) ……….. 3.Pitu Wulandari,drg., Sp. Perio ……….. KETUA DEPARTEMEN
Zulkarnain, drg., M.Kes NIP : 19551020 198503 1001
KATA PENGANTAR
Puji dan syukur ke hadirat Allah SWT, Pencipta, Pemelihara dan Pemberi rizki kepada seluruh makhluk berkat rahmat dan hidayah-Nya skripsi ini telah selesai disusun dalam rangka memenuhi kewajiban penulis sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar Sarjana Kedokteran Gigi di Universitas Sumatera Utara. Shalawat dan salam kita sanjungkan kepada Nabi Muhammad SAW beserta keluarga dan para sahabat beliau.
Dalam penulisan skripsi ini penulis ingin mengucapkan rasa hormat dan terima kasih yang tak terhingga kepada orang tua tercinta, Ayahanda Trisman dan Ibunda Sri Suryani. serta adikku Doni Kurniawan. yang telah mendo’akan penulis sehingga mampu menyelesaikan pendidikan ini.
Selain itu penulis juga mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada :
1. Prof. Ismet Danial Nasution, drg., Sp.Pros., Ph.D (K) selaku dekan FKG USU.
2. Zulkarnain, drg., M.Kes. selaku Ketua Departemen Periodonsia, dosen pembimbing akademik, dan dosen pembimbing skripsi 1 yang telah banyak
meluangkan waktu dalam memberikan masukan, bimbingan, motivasi dan perhatian kepada penulis dalam menyelesaikan skripsi ini.
3. Irma Ervina, drg., Sp.Perio selaku dosen pembimbing skripsi 2 yang juga telah banyak meluangkan waktu dalam memberikan masukan, bimbingan, motivasi dan perhatian kepada penulis dalam menyelesaikan skripsi ini.
4. Dosen penguji skripsi Saidina Hamzah Daliemunthe , drg., Sp. Perio (K), Pitu Wulandari, drg., Sp. Perio atas saran dan masukan sehingga skripsi ini dapat menjadi lebih baik lagi.
5. Seluruh staf serta karyawan Departemen Periodonsia.
6. Sahabat-sahabat terbaikku Yan Prabowo, Kiki Sartika, Meutia Macshya, Cory, Fenny, Sadli, Ryan, dan seluruh teman-teman angkatan 2006 atas kebersamaan, dukungan dan semua hal yang telah diberikan kepada penulis selama menjalani perkuliahan.
7. Teman-teman seperjuangan skripsi di Departemen Periodonsia serta pihak lain yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu atas bantuan yang diberikan. Semoga Allah SWT membalas semua kebaikan dan memberikan kemudahan kepada kita.
Dengan kerendahan hati penulis berharap semoga skripsi ini dapat
memberikan sumbangsih dalam pengembangan ilmu pengetahuan. Semoga Allah SWT selalu meridhoi kita semua.
Medan, 09 Juni 2010 Penulis,
DAFTAR ISI
BAB 2 TERMINOLOGI SITOKIN 2.1.Klasifikasi sel sitokin………... 3
2.2 Reseptor sitokin……….….. 6
BAB 3 KETERLIBATAN SEL SITOKIN PADA PROSES DESTRUKSI JARINGAN PERIODONSIUM 3.1 Interleukin-1 (IL-1)………. 10
3.2 Interleukin-6 (IL-6)………. 12
3.3 Tumor nekrosis factor-α (TNF-α)……… 13
3.4 Interferon gamma (IFN-γ)………... 16
DAFTAR TABEL
Tabel Halaman
DAFTAR GAMBAR
Gambar Halaman 1. Produksi sitokin tepat dan tidak tepat menentukan ekspresi penyakit…… 10 2. IL-1 diproduksi oleh makrofag sebagai mediator utama destruksi jaringan
pada penyakit periodontal……… 12
3. TNF-α dan IL-1 sebagai mediator molekul adhesi pada sel-sel endotel…. 14
4. Mekanisme RANK dependent dan independent pada TNF-α mediator
osteoklastogenesis……… 16 5. Mekanisme respon inflamasi awal terhadap bakteri……… 22 6. Resorpsi tulang atau pembentukan tulang tergantung ratio RANKL/OPG.. 24 7. Mekanisme aktifitas ekspresi RANKL menginduksi osteoklastogenesis…. 25
Fakultas Kedokteran Gigi
Departemen Periodonsia
Tahun 2010
Winda Triskayani
Peranan Sitokin Pada Proses Destruksi Jaringan Periodonsium
viii + 31 halaman
Penyakit periodontal merupakan penyakit kronis pada jaringan pendukung gigi disebabkan oleh bakteri. Bakteri dapat menyebabkan destruksinya jaringan periodonsium baik secara langsung maupun tidak langsung. Beberapa produk dan komponen bakteri seperti LPS secara langsung dapat menstimulasi terjadinya resorpsi tulang. Sedangkan secara tidak langsung, resorpsi tulang yang terjadi pada penyakit periodontal merupakan interaksi antara bakteri maupun produk bakteri dengan sel-sel
host yang menghasilkan berbagai mediator berupa sitokin yang pada akhirnya
menginduksi terjadinya resorpsi tulang.
leukosit dan bisa juga secara langsung atau tidak langsung memodulasi aktifnya osteoklas sehingga menstimulasi resopsinya tulang alveolar.
Resorpsi tulang alveolar terjadi sebagai respon terhadap reaksi inflamasi. Pada saat konsentrasi sitokin-sitokin pro-inflamatori, seperti interleukin-1, interleukin-6,
tumor necrosis factor alpha, dan interferon gamma meningkat dapat memicu
terjadinya resorpsi tulang alveolar.
Pada penyakit periodontal proses resorpsi tulang alveolar terjadi lebih dominan dibandingkan proses pembentukan tulang. Proses pembentukan dan resorpsi tulang sangat dipengaruhi oleh kadar RANKL, M-CSF, dan OPG yang dapat distimulasi oleh interleukin-1, interleukin-6, tumor necrosis factor alpha, dan interferon gamma.
BAB 1 PENDAHULUAN
Sitokin merupakan protein kecil sebagai mediator dan pengatur imunitas, inflamasi, dan hematopoesis yang dihasilkan terhadap adanya respon stimulus imun. 1 Sitokin dikategorikan sebagai molekul yang berperan dalam komunikasi seluler yang penting dalam perkembangan dan fungsi respon imun alami dan adaptif. Sitokin sering disekresikan oleh sel-sel imun dengan adanya bakteri patogen, dengan demikian mengaktifkan dan merekrut sel-sel imun lain untuk meningkatkan respon terhadap bakteri patogen.2
Selain berperan penting dalam merekrut sel-sel imun selama proses inflamasi, sitokin juga bisa secara langsung maupun tidak langsung memodulasi aktifnya osteoklas. Aktifnya osteoklas ini distimulasi oleh sitokin yang disekresikan oleh sel-sel inflamatori yang berinfiltrasi, sehingga menstimulasi resorpsinya tulang alveolar.3
Pada bab 2 akan dibahas mengenai terminologi sitokin, meliputi klasifikasi sitokin berdasarkan jenis sel penghasil utamanya dan reseptor-reseptor sitokin yang berikatan dengan sel-sel sitokin.
Pada bab 3 akan dibahas mengenai keterlibatan sitokin pada proses destruksi jaringan periodonsium, meliputi IL-1, IL-6, TNF-α, dan IFN-γ. Keterlibatan dari keempat sitokin ini mempunyai peranannya masing-masing dalam proses destruksi jaringan periodonsium melalui berbagai mekanisme yang kemudian mengaktifkan
sejumlah sel yang menyebabkan destruksinya jaringan periodonsium, meliputi gingiva, ligamen periodontal, sementum dan tulang alveolar.
Pada bab 4 akan dibahas mengenai mekanisme destruksi jaringan periodonsium, meliputi inflamasi awal pada jaringan periodonsium terhadap adanya bakteri patogen hingga terjadinya destruksi jaringan periodonsium dengan adanya peranan sitokin.
Pada akhir tulisan ini ditutup dengan diskusi dan kesimpulan yang terdapat pada bab 5.
---ooOoo---
BAB 2
TERMINOLOGI SITOKIN
Sitokin merupakan protein-protein kecil sebagai mediator dan pengatur immunitas, inflamasi dan hematopoesis.1 Sitokin adalah salah satu dari sejumlah zat yang disekresikan oleh sel-sel tertentu dari sistem kekebalan tubuh yang membawa sinyal antara sel-sel lokal, dan dengan demikian memiliki efek pada sel-sel lain.2 Sitokin dihasilkan sebagai respon terhadap stimulus sistem imun.1 Sitokin bekerja dengan mengikat reseptor-reseptor membran spesifik, yang kemudian membawa sinyal ke sel melalui second messenger (tirosin kinase), untuk mengubah aktivitasnya (ekspresi gen).1
Respon-respon terhadap sitokin diantaranya meningkatkan atau menurunkan ekspresi protein-protein membran (termasuk reseptor-reseptor sitokin), proliferasi, dan sekresi molekul-molekul efektor.1 Sitokin bisa beraksi pada sel-sel yang mensekresinya (aksi autokrin), pada sel-sel terdekat dari sitokin disekresi (aksi parakrin).1,2 Sitokin bisa juga beraksi secara sinergis (dua atau lebih sitokin beraksi secara bersama-sama) atau secara antagonis (sitokin menyebabkan aktivitas yang berlawanan).1
2.1 Klasifikasi Sel Sitokin
dengan aktivitas kemotaktik), dan interleukin (sitokin yang dihasilkan oleh satu leukosit dan beraksi pada leukosit lainnya).1 Sitokin berdasarkan jenis sel penghasil utamanya, terbagi atas monokin dan limfokin. 4
Makrofag sebagai sel penyaji antigen (Antigen Presenting Cell / APC), mengekspresikan peptida protein Mayor Histocompatibility Complex (MHC) klas II pada permukaan sel dan berikatan dengan reseptor sel T (Tcr), sel T helper. Makrofag mensekresi Interleukin (IL)-1β, IL-6, IL-8, IL-12, dan TNF-α.5
Pada sel T terdiri atas dua kelompok yaitu kelompok sel Th1 memproduksi Interleukin-2 (IL-2), Interferon-γ (IFN- γ) dan Limfotoksin (LT).5 Kelompok sel Th2 memproduksi beberapa interleukin yaitu IL-4, IL-5, IL-6, IL-10.6
Tabel 1. Sitokin-sitokin Imun Selektif dan Aktivitasnya. (M.Decker, PhD,Janet
cytokines.html.2006)
Sitokin Sel penghasil Sel target Fungsi GM-CSF Sel Th Sel-sel progenator
Pertumbuhan dan differensiasi
Sel – sel B Maturasi dan proliferasi Sel – sel NK Aktivasi
bervariasi Inflamasi, fase respon akut, demam IL-2 Sel-sel Th1 Pengaktifan sel T
dan B, sel-sel NK
Pertumbuhan, proliferasi,aktivasi
IL-3 Sel-sel Th Sel-sel NK
Sel pokok Pertumbuhan dan differensiasi
Sel mast Pertumbuhan dan pelepasan histamin
IL-4 Sel-sel Th2
Pengaktifan Sel B Proliferasi dan differensiasi lgG1
dan sintesis Ig E Makrofag MHC klas II Sel-sel T Proliferasi
IL-5 Sel-sel Th2 Pengaktifan sel B Proliferasi dan differensiasi sintesis
Pengaktifan sel B Differensiasi sel plasma Sel plasma Sekresi antibodi
Sel pokok Differensiasi Bervariasi Respon fase akut Il-7 Stroma
sumsum,timus
Sel pokok Differensiasi kedalam progenitor sel T dan B.
IL-8 Makrofag Sel endotelium
Neutrofil-neutrofil Kemotaksis IL-10 Sel-sel Th2 Makrofag Produksi sitokin
Sel-sel B Aktivasi
IFN-α Leukosit Bervariasi Replikasi virus, ekspresi MCH I IFN-β Fibroblas Bervariasi Replikasi virus, ekspresi MCH I IFN-γ Sel-sel Th1
Sel-sel Tc, sel-sel NK
Bervariasi Replikasi virus Makrofag Respon MHC
Pengaktifan sel B Perubahan Ig menjadi IgG2a
Sel-sel Th Proliferasi
Makrofag Eliminasi patogen MIP-1α Makrofag Monosit, sel-sel T Kemotaksis MIP-1β Limfosit Monosit, sel-sel T Kemotaksis
TGF-β Sel T, monosit
Monosit, Makrofag Kemotaksis Pengaktifan
makrofag
Sintesis IL-1 Pengaktifan sel B Sintesis lgA Bervariasi Proliferasi TNF-α
Makrofag Sel mast, sel-sel NK
Makrofag Ekspresi CAM dan sitokin Sel tumor Sel mati
TNF- β
Sel Th1 dan Tc Fagosit-fagosit Fagositosis, tidak ada produksi Sel tumor Sel mati
2.2 Reseptor Sitokin
secara langsung berkaitan dengan melemahnya immunodefisiensi.2,7 Dalam hal ini, dan juga karena redundansi dan pleiomorpishm sitokin, pada kenyataannya merupakan konsekuensi dari reseptor homolog sitokin, banyak para ahli berfikir bahwa klasifikasi reseptor akan lebih berguna secara klinis dan eksperimental.2,7
Sitokin bekerja pada sel-sel targetnya dengan mengikat reseptor-reseptor membran spesifik.1 Reseptor dan sitokin yang cocok dengan reseptor tersebut dibagi ke dalam beberapa kelompok berdasarkan struktur dan aktivitasnya.1 Klasifikasi reseptor sitokin berdasarkan pada struktur tiga-dimensi yang dimiliki.2,7
a. Reseptor sitokin tipe 1 ( Haemopoitin Growth Factor family ) 2,7
Anggota-anggotanya memiliki motif tertentu pada ekstraseluler asam-amino domain.2,7 Contoh, IL-2 reseptor memiliki rantai –γ (umumnya untuk beberapa sitokin lain) yang kurang sehingga secara langsung bertanggung jawab atas x-linked
Severe Combined Immunodeficiency (X-SCID).2,6 X-SCID menyebabkan hilangnya
aktivitas kelompok sitokin ini.1
b. Reseptor sitokin tipe 2 ( Interferon ) 2,7
Anggota-anggotanya adalah reseptor-reseptor terutama untuk interferon.7 Reseptor-reseptor kelompok interferon memiliki sistein residu (tetapi tidak rangkain Trp-Ser-X-Trp-Ser) dan mencakup reseptor-reseptor untuk IFNα, IFNβ, IFNγ.1
c. Reseptor sitokin tipe 3 ( Tumor Necrosis Factor family ) 2
Anggota-anggotanya berbagi sistein-ekstraseluler yang umumnya banyak mengikat domain, dan termasuk beberapa non-sitokin lain seperti CD40, CD27, dan CD30, selain yang diberi nama (TNF).2,7
d. Reseptor kemokin 7
Reseptor kemokin mempunyai tujuh transmembran heliks dan berinteraksi dengan G protein. Kelompok ini mencakup reseptor untuk IL-8, MIP-1, dan RANTES. 1 Reseptor kemokin, dua diantaranya beraksi mengikat protein untuk HIV (CXCR4 dan CCR5), yang juga tergolong ke dalam kelompok ini.2
e. Immunoglobulin (Ig) superfamili 2,7
Immunoglobulin (Ig) yang sudah ada seluruhnya pada beberapa sel dan jaringan dalam tubuh vertebrata, dan berbagi struktural homologi dengan immunoglobulin (antibodi), sel molekul adhesi, dan bahkan beberapa sitokin. Contoh, IL-1 reseptor.2
f. Reseptor TGF beta 7
Anggotanya dari transformasi faktor pertumbuhan beta superfamili, yang tergolong kelompok ini, meliputi TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3.2
Reseptor sitokin bisa keduanya merupakan membran berbatas dan larut. Reseptor sitokin yang larut umumnya secara ekstrim sebagai pengatur fungsi sitokin.2 Aktivitas sitokin bisa dihambat oleh antagonisnya, yaitu molekul yang mengikat sitokin atau reseptornya. Selama berlangsungnya respon imun, fragmen-fragmen membran reseptor terbuka dan bersaing untuk mengikat sitokin. 1
Tabel 2. Reseptor-reseptor sitokin
Tipe Contoh Struktur Mekanisme Reseptor
tipe 1
e. Reseptor G-CSF
BAB 3
KETERLIBATAN SITOKIN PADA PROSES DESTRUKSI JARINGAN PERIODONSIUM
Meskipun penyakit periodontal diawali dengan bakteri yang berkolonisasi pada permukaan gigi dan sulkus gingiva, respon tubuh dipercaya berperan penting dalam proses pengrusakan jaringan ikat dan tulang. Patogenesis penyakit periodontal merupakan suatu proses inflamasi yang melibatkan respon imun alami dan imun adaptif.3 Sistem imun alami adalah suatu mekanisme yang paling awal memberikan perlindungan segera untuk melawan infeksi atau inflamasi. Sistem imun alami beraksi melalui perekrutan sel-sel imun, pengaktifan sistem komplemen, identifikasi dan penyingkiran zat-zat asing, dan pengaktifan sistem imun adaptif. Sel-sel fagosit, seperti polimorfonuklear neutrofil, monosit, dan makrofag yang merupakan sel-sel imun alami, memicu pelepasan mediator-mediator kimia seperti sitokin (tumor
necrosis factor [TNF] dan Interleukin [IL]), yang mengaktifkan berbagai sistem
seperti sistem komplemen dan respon fase akut.8
akan menskresikan sitokin yang dapat menstimulasi sel B berproliferasi menjadi sel memori, selain itu juga mengaktifkan sel B untuk menghasilkan antibodi.10 Jika sitokin diproduksi secara tidak tepat akan terjadi destruksi atau penyakit progressif. Produksi sitokin yang tepat merupakan dasar untuk perkembangan perlindungan imun.11
Gambar 1. Produksi sitokin yang tepat dan tidak tepat menentukan ekspresi penyakit. Ag : antigen ; APC : antigen presenting cell (sel penyaji antigen) 11
Dari sekian banyak sitokin yang dihasilkan, sel-sel yang berperan pada penyakit periodontal adalah sebagai berikut ; Interleukin-1, Interleukin-6, Tumor
necrosis factor α, dan Interferon- gamma.
3.1 Interleukin -1 (IL-1)
periodontal.3 IL-1 adalah mediator utama terhadap respon inflamasi yang dihasilkan oleh banyak sel yang berbeda, termasuk makrofag, sel-sel endotel, sel-sel B, fibroblas, sel-sel epitel, astrocytes, dan osteoblas. IL-1 dihasilkan sebagai respon terhadap mikroorganisme, bakteri toksin, komponen komplemen atau injuri jaringan. Salah satu aksi terpenting dari IL-1 adalah kemampuannya untuk menginduksi sitokin lain, dan IL-1 muncul sebagai bagian jaringan sitokin dengan sifat self-regulating dan self-suppressing.11
Pada awalnya IL-1 ditemukan sebagai faktor yang bisa menginduksi terjadinya demam, sebagai pengontrol limfosit, meningkatkan jumlah sel-sel sumsum tulang dan menyebabkan degenerasi komposisi tulang. Sekitar tahun 1984-1985, IL-1 ditemukan oleh para ahli bahwa sebenarnya terdiri dari dua protein yang terpisah, sekarang disebut dengan IL-1α dan IL-1β. IL-1α dan IL-1β merupakan pro -inflamatori sitokin yang terlibat dalam pertahanan imun melawan infeksi.12
IL-1α dan IL-1β keduanya dihasilkan oleh makrofag, monosit, dan sel-sel dendrit. Mereka dibentuk sebagai bagian penting terhadap respon inflamasi tubuh melawan infeksi. Sitokin-sitokin ini meningkatkan ekspresi faktor-faktor adhesi pada sel-sel endotel untuk memungkinkan transmigrasinya leukosit-leuko sit, sel-sel yang melawan patogen, ke tempat infeksi dan berkumpul di pusat pengatur suhu hipotalamus, dan menyebabkan peningkatan suhu tubuh atau demam. Dengan demikian IL-1 disebut endogenous pyrogen. IL-1 juga penting dalam pengaturan hematopoesis.12
dengan tumor necrosis factor α dalam menstimulasi resorpsi tulang terutama dalam mengubah matriks jaringan ikat.11
Gambar 2. IL-1 diproduksi oleh makrofag sebagai mediator utama destruksi jaringan pada penyakit periodontal 11
Kadar IL-1 diketahui meningkat pada gingiva periodontitis dewasa dibandingkan dengan individu yang secara klinis sehat atau mengalami gingivitis ringan. IL-1 juga meningkat pada periodontitis aktif dibandingkan dengan inflamasi yang stabil.11
3.2 Interleukin- 6 ( IL- 6 )
IL-6 merupakan sitokin pleiotropik yang diproduksi oleh banyak tipe sel seperti monosit, fibroblas, sel-sel endotel, dan limfosit T dan B. IL-6 tidak diekspresikan secara terus-menerus, melainkan banyak diinduksi dan diproduksi sebagai respon terhadap sejumlah rangsangan inflamatori seperti IL-1, TNF-α,
produk-produk bakteri, dan infeksi virus. Sitokin ini mempunyai fungsi yang berbeda, meliputi differensiasi dan/atau aktivasi makrofag dan sel-sel T, sel-sel pertumbuhan dan differensiasi sel-sel B, stimulasi hematopoesis dan differensiasi neural. 13
IL-6 juga berperan dalam resorpsi tulang. Sitokin ini pertama ditemukan menstimulasi pembentukan sel-sel multinukleat yang mirip dengan osteoklas dan diketahui berpotensi sebagai stimulator differensiasi osteoklas, resorpsi tulang dan menghambat pembentukan tulang. IL-6 juga diketahui meningkat pada cairan sulkus gingiva pada pasien dengan periodontitis refraktori. Pada penelitian terakhir, diketahui bahwa IL-6 hanya dapat dilihat pada jaringan yang terinflamasi. Dalam penelitian ini destruksi tulang atau jaringan ikat secara langsung berhubungan dengan kadar IL- 6.11
Diketahui bahwa famili sitokin IL-6 bisa menstimulasi resorpsi tulang, dalam hal ini pengaruh sitokin IL- 6 pada ekspresi RANKL (ligand of receptor activator of
NF- κB), RANK (receptor activator of NF- κB), dan OPG (osteoprotegerin). Famili sitokin tipe IL- 6 adalah sitokin yang terdiri dari IL- 6, IL-11, leukemia inhibitory
factor (LIF), oncostatin M (OSM), ciliary neutrophic factor, cardiotrophin-1, dan
neutrophin-1/B cell stimulatory faktor-3. Agen-agen ini menggunakan subunit
3.3 Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-α)
Penyakit-penyakit inflamasi tulang kronis, seperti rheumatoid arthritis, penyakit periodontal, dan aseptik periprosthetik osteolisis, dikarekteristikkan dengan hilangnya tulang sekitar jaringan pendukung gigi disebabkan meningkatnya osteoklastik resorpsi tulang. Resorpsi ini banyak diperantarai oleh peningkatan produksi lokal sitokin pro-inflamatori seperti TNF-α.15
Tumor necrosis factor juga merupakan sitokin multipotensial yang
mempunyai berbagai efek biologik dan diketahui mempunyai efek yang mirip seperti IL-1. TNF-α diproduksi terutama oleh makrofag terhadap respon agent seperti
lipopolisakkarida. TNF-α dan IL-1 keduanya diketahui beraksi pada sel-sel endotel untuk meningkatkan perlekatan polimorfonuklear neutrofil dan monosit, sehingga membantu untuk mengumpulkan sel-sel tersebut masuk ke dalam lokasi inflamasi (Gambar 3).11
Molekul-molekul TNF-α menstimulasi resorpsi tulang dengan menginduksi proliferasi dan differensiasi progenitor-progenitor osteoklas dan mengaktifkan formasi osteoklas secara tidak langsung. TNF-α juga sebagai mediator proses destruksi jaringan dengan menstimulasi kolagenase dan degradasi kolagen tipe I oleh fibroblas sehingga memicu destruksi jaringan periodonsium.11
Gambar 3. TNF-α dan IL-1 sebagai mediator molekul-molekul adhesi pada sel-sel endotel
dan berperan dalam proses migrasinya polimorfonukl ear neutrofil (PMNs), limfosit dan makrofag ke dalam jaringan periodonsium.11
Osteoklas merupakan sel-sel multinukleat yang dibentuk dengan proses peleburan progenitor-progenitor mononuklear di dalam monosit atau makrofag yang diperoleh dari colony-forming units granulacyte-macrophage (CFU-GM). Suatu penelitian mengidentifikasi ada dua cara pengaktifan osteoklas dalam proses osteoklastogenesis. Pertama, diaktifkannya macrophage-colony stimulating factor (M-CSF), melalui reseptornya c-Fms, dan yang kedua diaktifkan oleh RANKL melalui reseptornya, RANK.15
TNF-α, seperti molekul-molekul stimulasi osteoklas lainnya, merangsang
produksi RANKL oleh sel-sel stroma, dan juga menginduksi sekresi RANKL oleh limfosit T, limfosit B, dan sel-sel endotel untuk menginduksi formasi osteoklas secara tidak langsung. TNF-α juga menstimulasi produksi M-CSF oleh sel-sel stroma.15
Osteoclast differentiation factor (ODF, disebut juga RANKL/TRANCE/OPGL)
Eksposur kronik TNF-α meningkatkan osteoklastogenesis melalui dua mekanisme yang berbeda (Gambar 4). TNF-α pertama kali mempengaruhi osteoklastogenesis pada prekusor-prekusor osteoklas di dalam sumsum tulang oleh sel-sel dasar untuk berdifferensiasi menjadi c-Fms+/CD11b+/RANK+/- progenitor-progenitor osteoklas melalui mekanisme independent RANKL/RANK. Prekusor-prekusor osteoklas ini kemudian masuk ke dalam pembuluh darah dan jaringan perifer kemudian berdifferensiasi menjadi osteoklas yang matang (mekanisme
dependent) berperan mempercepat proses resorpsi tulang.15
Sebagai contoh, TNF-α bisa menginduksi berbagai sel, termasuk sel-sel sinovial, sel-sel T, dan osteoblas/sel-sel stroma, untuk meningkatkan ekspresi mereka terhadap RANKL, yang mengikat RANK pada permukaan prekusor-prekusor
osteoklas dan menginduksi differensiasi prekusor-prekusor osteoklas. TNF-α juga bisa mengikat reseptornya pada permukaan prekusor-prekusor osteoklas dan secara tidak langsung menginduksi differensiasi mereka menjadi osteoklas-osteoklas matang, kemudian meningkatkan aksi RANKL yang diinduksi secara tidak langsung.15
3.4 Interferon –Gamma (IFN-γ)
IFN-γ, merupakan sitokin yang kritis terhadap imun alami dan imun adaptif
dalam melawan virus dan infeksi bakteri intraselluler dan untuk mengontrol tumor. Ekspresi IFN-γ dihubungkan dengan sejumlah penyakit autoinflamatori dan autoimun. Hal yang paling penting dari IFN-γ dalam sistem imun adalah kemampuannya untuk menghambat replikasi virus secara langsung, Namun, yang paling terpenting, adalah pengaruh immunostimulator dan immunomodulatornya.17
IFN-γ berbeda dalam hal biokimia dan biologiknya dibandingkan dengan
IFN-α dan IFN-β, dimana keduanya dihasilkan oleh sel-sel yang terinfeksi virus,
IFN-γ dihasilkan selama respon imun berlangsung oleh adanya antigen spesifik sel-sel T
dan natural killer cells (sel-sel NK) yang dikumpulkan oleh IL-2. Pengaruh yang ditimbulkannya termasuk mengaktifkan makrofag untuk meningkatkan fagositosis dan kemampuan membunuh sel-sel tumor seperti juga mengaktifkan dan meningkatkan pertumbuhan sel-sel T sitolitik dan sel-sel NK.11
Contoh aktivitas IFN-γ adalah:
b. Mengaktifkan dan meningkatkan aktivitas lisosom di dalam makrofag c. Meningkatkan aktivitas sel Th2
d. Mempengaruhi sel-sel normal untuk meningkatkan ekspresi molekul-molekul MHC klas I
e. Mempromosikan adhesi dan mengikat leukosit-leuko sit yang bermigrasi
f. Mempromosikan aktivitas sel NK
g. Mengaktifkan APCs dan merangsang differensiasi Th1 dengan pengaturan transkripsi faktor T.17
IFN-γ meregulasi ekspresi antigen MHC klas I, dan menginduksi MHC klas II
dan ekspresi reseptor Fcγ pada makrofag dan sel-sel lainnya termasuk sel-sel limfoit,
sel-sel endotel, sel-sel mast dan fibroblas sehingga IFN-γ mempengaruhi kemampuan sel-sel tersebut untuk menyajikan antigen. Dengan diaktifkannya MHC klas II pada sel-sel endotel, sel-sel ini kemudian menjadi peka terhadap aksi sel-sel T sitolitik spesifik klas II.11
Secara fisiologi pembentukan osteoklas diatur oleh sitokin-sitokin utama osteoklastogenik M-CSF dan RANKL. Bagaimanapun, kondisi fisiologik yang terjadi, seperti selama berlangsungnya inflamasi, infeksi, dan defisiensi estrogen, resorpsi tulang secara signifikan distimulasi sehubungan dengan penambahan produksi faktor-faktor disregulasi pro- dan anti- osteoklastogenik, termasuk IFN-γ, yang menjadi pusat mediator imun adaptif.18
Kini, diperlihatkan bahwa IFN-γ mempengaruhi pembentukan osteoklas melalui sasaran langsung pada prekusor-prekusor osteoklas namun tidak langsung menstimulasi pembentukan osteoklas. IFN-γ menyebabkan resorpsi tulang oleh stimulasi aktivasi antigen bebas sel T dan sel T menskresi faktor-faktor osteoklastogenik RANKL dan TNF-α. 18
Studi tambahan mengungkapkan bahwa sebelum tereksposnya prekusor-prekusor osteoklas oleh RANKL, prekusor-prekusor-prekusor-prekusor osteoklas secara resisten mengahambat pengaruh IFN-γ dengan menginduksi differensiasi terminal. Bagaimanapun, IFN-γ secara fisiologi menginduksi ekspresi MHC klas II dan menyajikan antigen. Akibatnya, IFN-γ memicu aktivasi sel T dan sel T mensekresi faktor-faktor osteoklastogenik RANKL dan TNF-α.18
Aktivitas pro-osteoklastogenik secara tidak langsung ini menjadi langsung meningkatkan aktivitas IFN-γ pada prekusor-prekusor osteoklas, sehingga memicu terjadinya kehilangan tulang. Kesimpulannya, IFN-γ mempunyai dua fungsi, secara langsung sebagai anti-osteoklastogenik dan secara tidak langsung sebagai pro-osteoklastogenik.18
BAB 4
MEKANISME DESTRUKSI JARINGAN PERIODONSIUM
Penyakit periodontal merupakan penyakit yang disebabkan oleh bakteri kompleks yang ditandai dengan adanya inflamasi sebagai respon tubuh terhadap plak mikrobiota dan produk-produknya. 19 Respon awal terhadap infeksi bakteri adalah reaksi inflamasi lokal yang mengaktifkan sistem imun alami. Respon awal lokal ini menyebabkan pelepasan sejumlah sitokin dan mediator-mediator yang meluas melalui jaringan gingiva. Apabila inflamasi awal di dalam jaringan gingiva tidak mampu melawan infeksi bakteri, dapat menyebabkan perluasan respon hingga ke tulang alveolar. Proses inflamasi tersebut kemudian menyebabkan destruksi jaringan dan tulang alveolar yang merupakan tanda utama penyakit periodontal.20
4.1 Inflamasi awal pada jaringan periodonsium
Mekanisme pertahanan awal tubuh berlangsung pada sel-sel epitelium, melalui saliva dan cairan sulkus gingiva, dan yang paling penting adalah aksi neutrofil yang terus - menerus bermigrasi melalui junctional epithelium ke dalam sulkus atau poket, untuk mempertahankan lingkungan agar tetap normal, tidak teriritasi terhadap flora bakteri tubuh. 21
Sel-sel epitelium merupakan sel-sel pertama yang diserang oleh bakteri di dalam sulkus atau poket. Interaksi ini memicu tahap awal respon inflamasi dan memicu pengaktifan sel di dalam jaringan ikat dan merekrut neutrofil untuk
menghancurkan bakteri. Ketika sel-sel epitel berinteraksi dengan lipopolisakarida (LPS), PGN, dan LTA, yang merupakan produk-produk bakteri, sel-sel epitel mensekresi IL-1β, TNF-α, IL-6, dan IL-8. 21
Pada saat yang bersamaan, faktor-faktor virulen tersebar di dalam jaringan ikat, dan juga mediator-mediator inflamatori yang diproduksi oleh sel-sel epitelium menstimulasi sel-sel host untuk berada pada daerah inflamasi tersebut. Sel-sel host tersebut yaitu monosit/makrofag, fibroblas, sel-sel mast, memproduksi dan melepaskan sitokin-sitokin pro-inflamatori (IL-1β, TNF-α, IL-6, IL-12), molekul-molekul khemotaktik (MIP-1a, MIP-2, MCP-1, MCP-5, IL-8), prostaglandin (PGE2), histamin, leukotrin, dan juga matrix metalloproteinases (MMPS), yang menghancurkan kolagen jaringan ikat.21
Mediator-mediator, seperti IL-1β, TNF-α, dan histamin dilepaskan sel-sel
host, bersama dengan faktor-faktor bakteri dalam pengaktifan sel-sel endotelium,
mengekspresikan molekul-molekul permukaan seperti P dan E-selektins dan ICAMs yang penting terhadap pengeluaran leukosit. Leukosit kemudian bermigrasi melalui jaringan dengan melawan konsentrasi chemoatractants yang diperoleh dari host (IL-8, MCP-1) atau dari bakteri (fMLP, fimbria) ke daerah infeksi, dimana leukosit mulai memfagosit bakteri dan faktor-faktor virulennya. 21
TNF-α, PGE2, dan histamin meningkatkan permeabilitas pembuluh darah,
masuk kedalam sirkulasi dan mengaktifkan hepatosit untuk mensintesis protein-protein fase akut seperti Lipopolysaccharide Binding Protein / CD14, protein-protein komplemen, protein reaktif-C untuk membantu tubuh menyingkirkan infeksi. 21
Gambar 5 : mekanisme respon inflamasi awal terhadap bakteri: representasi sematik (Medianos et al 2005). 21
Sebagai tambahan, makrofag juga mengekspresikan molekul-molekul co-stimulatori (B7) dan molekul-molekul MHC kelas II, dan sel-sel dendrit menelan bakteri dan produk-produk bakteri dan memproses bakteri untuk disajikan sebagai antigen kepada limfa node lokal. Oleh sebab itu, ketika respon inflamasi terorganisir, tubuh telah bersiap-siap menghadapinya sebagai respon imun adaptif. 21
4.2 Destruksi jaringan periodonsium
Perluasan inflamasi pada gingiva sejak terakumulasinya plak diikuti beberapa tahap, yang secara klinis dan histopatologi dikelompokkan ke dalam tahap inisial, early dan established lesion yang secara klinis nyata sebagai gingivitis, dan periodontitis dikelompokkan ke tahap advanced lesion.21 Tahap inisial (inflamasi awal) terjadi selama 4 hari sejak terakumulasinya plak. Secara klinis tidak terlihat dan ditandai dengan respon inflamasi akut terhadap akumulasi plak.22
Setelah sekitar 7 hari, infiltrasi inflamatori mononuklear leukosit meluas pada tahap inisial secara progres ke tahap dini (early lesion). Limfosit dan makrofag mendominasi daerah perifer lesi dengan hanya terdapat sedikit sel-sel plasma. Pada tahap ini, infiltrasi terjadi sekitar 15% pada jaringan ikat gingiva, dengan destruksi kolagen pada daerah infiltrasi mencapai 60-70 %. 22 IL-1 diketahui menstimulasi fibroblas untuk menghasilkan kolagenase.11 Setelah 2 hingga 3 minggu, early lesion meluas menjadi established lesion. Ditandai dengan adanya peningkatan daerah yang terinfeksi dan didominasi oleh sel-sel plasma dan limfosit pada daerah perifer lesi, makrofag dan limfosit terdapat pada lamina propria sulkus gingiva. Infiltrasi neutrofil dominan terdapat pada epithelium junction dan epithelium sulcular.22
Junctional epithelium dan sulcular epithelium berproliferasi dan migrasi lebih
dalam ke jaringan ikat. Sulkus gingiva menjadi dalam dan bagian koronal junctional
epithelium dikonversi ke dalam poket epitelium. Poket epitelium tidak melekat
periodontal, ulserasi dan supurasi, destruksi tulang alveolar dan ligamen periodontal. Selama poket periodontal semakin dalam, demikian juga perluasan infiltrasi jaringan inflamatori, osteosit-osteosit mulai mendestruksi tulang. 22
RANKL dan macrophage-colony stimulating factor (M-CSF) merupakan faktor-faktor utama yang terlibat dalam differensiasi osteoklas dan RANKL diekspresikan dengan diaktifkannya limfosit T. 23 IFN-γ memicu aktivasi sel T dan sel T mensekresi faktor-faktor osteoklastogenik RANKL dan TNF-α.18 Meskipun osteoklastogenesis (proses resorpsi tulang) bisa diinduksi oleh TNF-α pada mekanisme dependent dan independent, IL-1 dan IL-6 berperan juga dalam resorpsi tulang melalui induksi RANKL. RANKL, yang mengikat RANK, merupakan salah satu penginduksi kuat terhadap pembentukan dan aktivitas osteoklas.7
Stimulasi terhadap RANKL bisa dikurangi oleh OPG ( osteoprotegerin ), yang mengikat RANKL dan menghambat interaksi antara RANKL dan RANK. Rasio ekspresi RANKL dan OPG penting dalam inflamasi induksi resorpsi tulang, termasuk periodontitis. 7
Gambar 5. Resorpsi tulang atau pembentukan tulang terjadi tergantung secara kritis pada ratio RANKL/OPG, yang berfungsi terhadap kadar ekspresi RANKL dan OPG. 20
Ketika konsentrasi OPG relatif meningkat daripada ekspresi RANKL, OPG mengikat RANKL, menghambatnya untuk mengikat RANK. Pencegahan berikatannya RANKL dengan RANK mengurangi pembentukan osteoklas dan terhadap osteoklas yang telah ada sebelumnya.20 Ketika ekspresi RANKL relatif bertambah daripada OPG, RANKL bersiap untuk mengikat RANK pada prekusor-prekusor osteoklas, mengaktifkan pembentukan osteoklas dan resorpsi tulang.20
Berikatannya RANKL pada prekusor-prekusor osteoklas terjadi pada saat sel-sel stem hematopoietik berdifferensiasi dari bentuk CFU-GM (colony forming unit
for granulacytes and macrophages) menjadi M-CSF (colony forming unit for
macrophages). Berikatannya RANKL dengan RANK pada CFU-M menghadirkan
M-CSF menginduksi differensiasi preosteoklas menjadi suatu sel multinukleat yang kemudian menjadi osteoklas matang.20
Osteoklas matang merupakan sel yang mengalami perubahan struktural untuk memudahkannya masuk ke daerah penghubung antara permukaan tulang dan membran basal. Osteoklas matang mensekresi enzim-enzim litik ke dalam daerah resorpsi untuk mengikis tulang. 20 Semakin dalam poket, flora menjadi lebih anaerobik dan respon host menjadi lebih destruksi dan kronik. Pada akhirnya, lesi periodontitis secara progres meluas sehingga menyebabkan hilangnya gigi.22
---ooOoo---
BAB 5
DISKUSI DAN KESIMPULAN
Penyakit periodontal adalah penyakit kronis yang disebabkan oleh bakteri. Interaksi antara bakteri dan respon imun host dapat menyebabkan destruksinya jaringan periodonsium. Bila terjadi serangan bakteri, tubuh akan meresponnya dengan reaksi inflamasi sebagai mekanisme pertahanan awal (respon imun alami). Pada saat terjadinya inflamasi, sejumlah sel host dan mediator pro-inflamatori akan berkumpul pada sisi yang terinfeksi. Sel-sel host tersebut meliputi sel mast, netrofil (PMN), makrofag, sel NK, sel plasma, dan limfosit. Sel-sel host ini kemudian mensekresi sejumlah mediator pro-inflamatori yaitu sitokin untuk membantu melawan serangan bakteri dalam proses inflamasi.
Sitokin merupakan molekul biologik aktif sebagai mediator inflamatori yang berperan sebagai pembawa sinyal antar sel-sel. Apabila sitokin dihasilkan dalam jumlah yang cukup terhadap stimulus imun, sitokin berfungsi sebagai imun protektif, dan sebaliknya apabila sitokin dihasilkan melebihi kebutuhan (hipersensitivitas), maka sitokin akan bertindak sebagai non-imun protektif. Dalam hal ini, sitokin akan mempengaruhi sejumlah faktor yang terlibat dalam destruksi jaringan periodonsium.
IL-1 atau TNF-α dapat menginduksi pelepasan IL-6, TNF-α menginduksi pelepasan IL-1 dan IL-6 menginduksi IL-1. Walaupun TNF-α dalam beberapa aktivitas biologik mirip IL-1, namun ada beberapa perbedaan dalam pengaturan mekanisme imun.
TNF-α mempunyai aktivitas stimulasi multipel terhadap limfosit T yang teraktivasi,
misalnya respon proliferatif terhadap antigen, dan induksi produksi IFN-γ.
Apabila sel-sel host dan sejumlah mediator tersebut tidak mampu melawan serangan bakteri, maka respon imun adaptif akan teraktivasi. Dalam hal ini, makrofag sebagai sel penyaji antigen (APC) akan memproses antigen yang akan disajikan sebagai suatu molekul pada permukaan sel bersama dengan protein MHC sehingga limfosit T akan teraktivasi dan IFN-γ dihasilkan selama adanya antigen spesifik sel -sel T tersebut.
Pada keadaan yang tidak terkendali (reaksi hipersensitivitas), proses inflamasi yang dikatakan sebagai mekanisme pertahanan tubuh, bahkan dapat berbalik menjadi sesuatu yang merugikan tubuh. Apabila proses inflamasi ini terus berlanjut dan kadar keempat sel sitokin (IL-1, 1L-6, TNF-α, dan IFN-γ) meningkat pada jaringan periodonsium, maka keempat sel-sel sitokin ini akan menstimulasi RANKL dan M-CSF dan menunjukkan adanya peningkatan proses inflamasi dan destruksi jaringan periodonsium.
---ooOoo---
DAFTAR PUSTAKA
1. Janet MD. Cytokines. 19 Februari 2006
2. Anonymous. Cytokines. The free encyclopedia. 19 Desember 2009
3. Graves, Dana. Cytokines that promote periodontal tissue destruction. J Periodontal 2008;79(8):1585-91.
4. Yanto, Budi. Peranan sitokin terhadap reaksi radang di ronnga mulut. 28 Juni 2008 <http://usu librabry/index.php.html
5. Subowo. Imunobiologi. 10th ed. Bandung: Angkasa, 2009:232
> (19 Januari 2010) (abstrak)
6. Palilingan JF. Sitokin Th1-Th2 dan subset limfosit T sebagai respons imun
local dan sistematik pada pengobatan tuberculosis paru pascaprimer. Tesis.
Surabaya : Universitas Airlangga, 2007:1-20
7. Anonymous. Cytokine receptor. The free encyclopedia. <http://en.wikipedia .org/wiki/cytokine_receptor
8. Thomas E, Kenneth SK. Inflammation and factors that may regulate
inflammatory response. J Periodontal 2008 :79(8):1503-07
> (16 Agustus 2009)
9. Wiedosari, Ening. Metode ilmiah dalam perkembangan immunologi. Institut Pertanian Bogor, 2000:1-4
11.Erica G, Roderick IM, Gregory JS. Cytokines and prostaglandins in immune
homeostatis and tissue destruction in periodontal disease. Periodontology
2000;14:112-43
12.Anonymous. Interleukin 1. The free encyclopedia. 16 Juni 2009
13.Moreira PR, et all. Interleukin-6 expression and gene polymorphism are
associated with severity of periodontal disease in a sample of Brazilian
individuasl. J Clin Exp Immunol 2007 April ;148(1):119-26
14.Palmqvist P, et all. IL-6, leukemia inhibitory factor, and oncostatin M
stimulate bone resoption and regulate the expression of receptor activator of
NF-KB ligand, osteoprotegerin, and receptor activator of NF-KB in mouse
calvariae. J Microbiol 2002 ;169:3353-62
15.Brendan BF, et all. TNF α and pathologic bone resorption. J Med 2005;54(3):127-31
16.Kanichiro Kobayashi, et all. Tumor necrosis factor a stimulates osteoclast
differentiation by a mechanism independent of the odf /Rank1–Rank
interaction. J Exp Medicine 2000 ;191(2):275-86
17.Anonymous. Interferon-gamma. The free encyclopedia. 20 Desember 2009
18.Yuhao G, et all. IFN-γ stimulates osteoclast formation and bone loss in vivo
via antigen-driven T cell activation. J Clin Invest 2006 ;117(1):122-32
19.Antonio BM, et all. Host defence mechanism against bacterial aggression in
periodontal disease ; Basic mechanisms. Med Oral Patol Oral Cir Bucal
2009;14(12):680-5
20.Cochran DL. Inflammation and bone loss in periodontal disease. J Periodontal 2008;79 (8):1569-76
21.Alexandrina LD, Masashi T. Particular aspects of periodontal disease
pathogenesis. In : Alexandrina LD eds. Etiology of periodontal disease.
Berlin : Alexandrina LD, 2010:77-111
22.Denis FK. Causation and pathogenesis of periodontal disease. Periodontology 2000;25:8-20
23.Matthew TG. Impact of cytokines and limphocytes upon osteoclast
differentiation and function. Arthritis Res and Ther 2007;9:103-11
