PERBANDINGAN PERUBAHAN KARDIOVASKULER
SEBELUM DAN SETELAH PEMBERIAN
DOXORUBICIN
PADA ANAK PENDERITA
ACUTE LYMPHOBLASTIC
LEUKEMIA
DI RSUP HAJI ADAM MALIK, MEDAN
PADA TAHUN 2009-2010
SHALINI SHANMUGALINGAM
080100402
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
PERBANDINGAN PERUBAHAN KARDIOVASKULER
SEBELUM DAN SETELAH PEMBERIAN
DOXORUBICIN
PADA ANAK PENDERITA
ACUTE LYMPHOBLASTIC
LEUKEMIA
DI RSUP HAJI ADAM MALIK, MEDAN
PADA TAHUN 2009-2010
KARYA TULIS ILMIAH
ini diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh
kelulusan Sarjana Kedokteran
Oleh:
SHALINI SHANMUGALINGAM
080100402
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
LEMBAR PENGESAHAN
Judul Penelitian : Perbandingan Perubahan Kardiovaskuler
Sebelum Dan Setelah PemberianDoxorubicin Pada Anak PenderitaAcute Lymphoblastic Leukemia Di RSUP Haji Adam Malik, Medan Pada Tahun 2009-2010
Nama : Shalini Shanmugalingam Nim : 080100402
Pembimbing Penguji I
( dr. Bugis Mardina, Sp.A) (dr. Juliandi Harahap, M.A.)
NIP : 140355917 NIP : 197110052001121001
Penguji II
( dr. Rina Amelia, MARS)
NIP : 197604202003122002
Medan, 9 Desember 2009
Dekan
Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara
(Prof. dr. Gontar Alamsyah Siregar, Sp.PD-KGEH)
ABSTRAK
Acute lymphoblastic leukemia merupakan kanker paling sering pada anak.
Doxorubicin adalah obat kemoterapi yang sering diberikan pada anak penderita
acute lymphoblastic leukemia.Doxorubicin adalah obat golongan anthracycline
yang dapat menghambat sel-sel kanker pada leukemia dengan menghambat biosintesa makromolekular dan interkalasi DNA. Obat ini menghambat interkalasi DNA dengan menghambat enzim topoisomerase II, yaitu enzim yang berfungsi untuk membuka ikatan ganda dua. Doxorubicin adalah efektif dalam menghambat proliferasi sel-sel kanker padaleukemia, namun obat ini juga dapat menyebabkan efek toksik kepada jantung. Obat ini dapat menyebabkan perubahan kardiovaskuler terutamanya pada anak dan bergantung pada dosis kumulatif obat doxorubicin Penelitian ini bertujuan untuk melihat jumlah anak dengan perubahan kardiovaskuler yang setelah pemberian doxorubicin
berdasarkan perubahan fraksi ejeksi sistolik, perubahan EKG, usia anak dan jenis kelamin anak.
Penelitian ini telah dilakukan di Rumah Sakit Umum Pusat Haji Adam Malik, Medan. Penelitian ini bersifat analitik dengan desain cross-sectional.Pengumpulan data dilakukan melalui analisis data sekunder yaitu data rekam medis dengan metode total sampling yang sesuai dengan kriteria eksklusi dan inklusi. Data diambil dari 47 rekam medis penderita acute lymphoblastic leukemia. Dianalisa fraksi ejeksi sistolik dan perubahan EKG sebelum dan setelah pemberiandoxorubicin dari data rekam medis.
Dari hasil penelitian didapatkan bahwa paling banyak anak penderitaacute lymphoblastic leukemia adalah berusia 2 tahun yaitu sebanyak 19.1%. Penderita
acute lymphoblastic leukemia juga lebih banyak pada anak laki-laki dibandingkan anak perempuan yaitu sebanyak 51.1%. Fraksi ejeksi sistolik rata-rata sebelum pemberian doxorubicin pada anak penderita acute lymphoblastic leukemia adalah 71.30 serta dengan gambaran EKG yang normal. Setelah pemberian doxorubicin
fraksi ejeksi sistolik pada anak penderita acute lymphoblastic leukemia adalah rata-rata 59.00 dan 55.00. Manakala 31 anak penderita acute lymphoblastic
leukemia mempunyai gambaran EKG aritmia yaitu sebanyak 66.0%. Perubahan
fraksi ejeksi sistolik dan EKG dianalisa menggunakan uji T dependent dan uji
McNemar dan didapati nilai p pada kedua uji ini adalah 0.000.
Dapat disimpulkan bahwa pada penelitian ini, terdapat perubahan kardiovasuler setelah pemberian doxorubicin. Pemberian doxorubicin dapat menurunkan fraksi ejeksi sistolik dan menyebabkan gambaran aritmia pada EKG. Kata Kunci : Acute lymphoblastic leukemia, Doxorubicin, Fraksi ejeksi sistolik,
ABSTRACT
Acute lymphoblastic leukemia is the most common cancer in children. Doxrubicin is a chemotherapy drug that is often given to children with acute lymphoblastic leukemia. Doxorubicin is a drug from class anthracycline that can inhibit cancer cells in leukemia by inhibiting the biosynthesis of macromolecular and DNA intercalation. This drug inhibits the intercalation of DNA by inhibiting the topoisomerase II enzyme, which is an enzyme that opens the double bonds before replication of DNA. Doxorubicin is effective ini inhibiting the proliferation of cancer cells in leukemia, but this drug can also cause toxic effect to the heart. This drug can cause cardiovascular changers especially in children and it also depends on the cumulative dose of doxorubicin. The aim of this research is look for the changes at the cardiovascular after the administration of doxorubicin according changes of systolic ejection fraction, changes of ECG, age of child and the gender of child.
This research has been conducted at Rumah Sakit Umum Pusat Haji Adam Malik, Medan. This study is analytic with the design of cross sectional. Secondary data is collected which is the medical records of children with acute lymphoblastic leukemia using the method of total sampling according to the criteria of exclusion and inclusion. Data was retrieved from 47 medical records of children with acute lymphoblastic leukemia. The systolic ejection fraction and ECG changes before and after adminstraion of doxorubicin were analyzed from the medical records.
Results of this research shows that most children acute lymphoblastic leukemia is aged 2 years old with the percentage of 19.1%. Children with acute lymphoblastic leukemia is more in boys compared to girls with the percentage of 51.1%. Most children with acute lymphoblastic leukemia before administration of doxorubicin has systolic ejection fraction about 71.30 and with a normal EKG. Most children with acute lymphoblastic leukemia after administration of doxorubicin has systolic ejection fraction about 55.00 and 59.00. Wherelse, 31 children with acute lymphoblastic leukemia after administration of doxorubicin had arrhythmia with percentage of 66.0%. Changes in systolic ejection fraction and ECG were analyzed using T dependent test and McNemar Test and both of this test had p value of 0.000.
Conclusion of this study, that there is changes in cardiovascular after administration of doxorubicin. Administration of doxorubicin can decrease the systolic ejection fraction and can cause arrhythmias.
KATA PENGANTAR
Puji dan syukur penulis panjatkan kehadirat dan karunia-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan karya tulis ilmiah ini, sebagai salah satu syarat untuk memperoleh kelulusan sarjana kedokteran Program Studi Pendidikan Dokter Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
Karya tulis ilmiah ini berjudul “Perbandingan Perubahan Kardiovaskuler Sebelum Dan Setelah Pemberian Doxorubicin Pada Anak
PenderitaAcute Lymphoblastic Leukemia Di RSUP Haji Adam Malik, Medan
Pada Tahun 2009-2010”. Dalam penyelesaian penulisan karya tulis ilmiah ini, penulis banyak menerima bantuan dari berbagai pihak. Untuk itu penulis ingin menyampaikan ucapan rasa terima kasih dan penghargaan setinggi-tingginya kepada:
1. Bapak Prof. dr. Gontar Alamsyah Siregar, Sp.PD-KGEH, selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
2. Kepada dosen pembimbing penulisan penelitian ini, dr. Bugis Mardina Lubis, Sp.A, yang sepenuh hati telah meluangkan segenap waktu untuk membimbing dan mengerahkan penulisan dalam penyusunan laporan hasil penelitian.
3. Kepada dosen penguji dr. Juliandi Harahap, M.A, selaku Dosen Penguji 1 yang telah banyak memberi arahan dan masukan kepada penulis, sehingga karya tulis ilmiah ini dapat terselesaikan dengan baik.
4. Kepada dosen penguji dr. Rina Amelia, MARS, selaku Dosen Penguji 2 yang telah banyak memberi arahan dan masukan kepada penulis, sehingga karya tulis ilmiah ini dapat terselesaikan dengan baik.
5. Kepada dr. Muhammad Ali, Sp.A(K), yang telah banyak memberi masukkan.
7. Seluruh staf pengajar dan civitas akademika Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
8. Rasa hormat dan terima kasih yang tiada terhingga saya persembahkan kepada kedua orang tua saya, ayahanda Shanmugalingam Velupillai dan ibunda Jeyarani Arumugam atas doa, perhatian dan dukungan yang tak putus-putusnya sebagai bentuk kasih sayang kepada saya.
9. Kepada Kuhantini Shanmugalingam, Shamini Shanmugalingam, Muhammad Ikhsan, Sonia Sirait, Imy ginting, Natanael B. Sinaga, Nata Nakamura, Wawan Harimawan, Syahrul Hidayat Nasution, Dira Siregar, Alfina RDD, Sheilla Nabila dan Natasha Margareth Pangaribuan yang merupakan teman-teman bertukar pikiran saya dan juga support paling besar saya selama ini terima kasih atas ide-ide cemerlang dan dukungan yang tidak pernah ada habisnya.
10. Seluruh teman-teman Stambuk 2008 yang tidak bisa saya sebutkan satu persatu, terima kasih atas dukungan dan bantuannya.
Penulis menyadari bahwa karya tulis ilmiah ini masih jauh dari sempurna. Untuk itu penulis mengharapkan masukan berupa kritik dan saran yang membangun demi kesempurnaan karya tulis ilmiah ini. Semoga karya tulis ilmiah ini dapat berguna bagi kita semua.
Medan, 12 Disember 2011 Penulis,
DAFTAR ISI
Daftar Gambar... viii
Daftar Tabel... ix
1.3. Tujuan Penelitian... 4
1.4. Manfaat Penelitian... 4
BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA………... 6
2.1. Kanker ... 6
2.2. Leukemia... 8
2.3. Doxorubicin... 10
2.4. Doxorubicin dan Perubahan Kardiovaskuler ... 13
2.5. Meminimalisasi kardiotoksik yang disebabkan olehdoxorubicin 16 BAB 3 KERANGKA KONSEP DAN DEFENISI OPERASIONAL……... 18
3.1. Kerangka Konsep Penelitian... 18
3.2. Defenisi Operasional... 19
BAB 4 METODE PENELITIAN……… 22
4.1. Jenis Penelitian ... 22
4.2. Waktu Penelitian dan Lokasi Penelitian ... 22
4.3. Populasi dan Sampel Penelitian ... 23
4.4. Metode Pengumpulan Data ... 25
4.5. Pengolahan dan Analisis Data... 25
BAB 5 HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN 5.1 Hasil……….. 27
5.1.1 Deskripsi Lokasi Penelitian……….. 27
5.2 Analisa Data………. 33
5.3 Pembahasan……….. 35
BAB 6 KESIMPULAN DAN SARAN 6.1 Kesimpulan………. 38
DAFTAR PUSTAKA... 41
DAFTAR GAMBAR
Nomor Judul Halaman
2.1 Farmakodinamik obatanthracycline 13
2.2. Mekanisme terjadinya kerusakan miokardium akibatdoxorubicin.
16
DAFTAR TABEL
Nomor Judul Halaman
3.1 Variabel dan Definisi Operasional 20,21 5.1 Distribusi Karekteristik Subjek Penelitian Berdasarkan Umur 28 5.2 Distribusi Karekteristik Subjek Penelitian Berdasarkan Jenis
Kelamin
29
5.3 Distribusi Karekteristik Subjek Penelitian Berdasarkan Fraksi Ejeksi Sistolik SebelumDoxorubicin
30
5.4 Distribusi Karekteristik Subjek Penelitian Berdasarkan Fraksi Ejeksi Sistolik SetelahDoxorubicin
31
5.5 Distribusi Karekteristik Subjek Penelitian Berdasarkan EKG SebelumDoxorubicin
32
5.6 Distribusi Karekteristik Subjek Penelitian Berdasarkan EKG SetelahDoxorubicin
32
5.7 Analisis Uji Normalitas Fraksi Ejeksi Sistolik menggunakan Kolmogorov-Smirnow
33
5.8 Analisis Perbandingan Fraksi Ejeksi Sistolik Sebelum dan Setelah Pemberian Doxorubicin Pada Anak Penderita Acute Lymphoblastic Leukemia
34
5.9 Analisis Perbandingan EKG Sebelum dan Setelah Pemberian
Doxorubicin Pada Anak Penderita Acute Lymphoblastic
Leukemia
DAFTAR SINGKATAN
Nomor Singkatan Halaman 1 ALL (acute lymphoblastic leukemia) 26 2 RNA (ribonucleic acid) 5
3 DNA (deoxyribonucleic acid) 5,6,11,13 4 WHO (World Health Organization) 7
5 ATP (adenosine triphosphate) 14
DAFTAR LAMPIRAN
Nomor Judul Lampiran
1 Daftar Riwayat Hidup 1
2 Surat Ethical Clearance 2
3 Surat Izin Penelitian 3
4 Surat RSUP HAM 4 5 Data Induk 5,6
ABSTRAK
Acute lymphoblastic leukemia merupakan kanker paling sering pada anak.
Doxorubicin adalah obat kemoterapi yang sering diberikan pada anak penderita
acute lymphoblastic leukemia.Doxorubicin adalah obat golongan anthracycline
yang dapat menghambat sel-sel kanker pada leukemia dengan menghambat biosintesa makromolekular dan interkalasi DNA. Obat ini menghambat interkalasi DNA dengan menghambat enzim topoisomerase II, yaitu enzim yang berfungsi untuk membuka ikatan ganda dua. Doxorubicin adalah efektif dalam menghambat proliferasi sel-sel kanker padaleukemia, namun obat ini juga dapat menyebabkan efek toksik kepada jantung. Obat ini dapat menyebabkan perubahan kardiovaskuler terutamanya pada anak dan bergantung pada dosis kumulatif obat doxorubicin Penelitian ini bertujuan untuk melihat jumlah anak dengan perubahan kardiovaskuler yang setelah pemberian doxorubicin
berdasarkan perubahan fraksi ejeksi sistolik, perubahan EKG, usia anak dan jenis kelamin anak.
Penelitian ini telah dilakukan di Rumah Sakit Umum Pusat Haji Adam Malik, Medan. Penelitian ini bersifat analitik dengan desain cross-sectional.Pengumpulan data dilakukan melalui analisis data sekunder yaitu data rekam medis dengan metode total sampling yang sesuai dengan kriteria eksklusi dan inklusi. Data diambil dari 47 rekam medis penderita acute lymphoblastic leukemia. Dianalisa fraksi ejeksi sistolik dan perubahan EKG sebelum dan setelah pemberiandoxorubicin dari data rekam medis.
Dari hasil penelitian didapatkan bahwa paling banyak anak penderitaacute lymphoblastic leukemia adalah berusia 2 tahun yaitu sebanyak 19.1%. Penderita
acute lymphoblastic leukemia juga lebih banyak pada anak laki-laki dibandingkan anak perempuan yaitu sebanyak 51.1%. Fraksi ejeksi sistolik rata-rata sebelum pemberian doxorubicin pada anak penderita acute lymphoblastic leukemia adalah 71.30 serta dengan gambaran EKG yang normal. Setelah pemberian doxorubicin
fraksi ejeksi sistolik pada anak penderita acute lymphoblastic leukemia adalah rata-rata 59.00 dan 55.00. Manakala 31 anak penderita acute lymphoblastic
leukemia mempunyai gambaran EKG aritmia yaitu sebanyak 66.0%. Perubahan
fraksi ejeksi sistolik dan EKG dianalisa menggunakan uji T dependent dan uji
McNemar dan didapati nilai p pada kedua uji ini adalah 0.000.
Dapat disimpulkan bahwa pada penelitian ini, terdapat perubahan kardiovasuler setelah pemberian doxorubicin. Pemberian doxorubicin dapat menurunkan fraksi ejeksi sistolik dan menyebabkan gambaran aritmia pada EKG. Kata Kunci : Acute lymphoblastic leukemia, Doxorubicin, Fraksi ejeksi sistolik,
ABSTRACT
Acute lymphoblastic leukemia is the most common cancer in children. Doxrubicin is a chemotherapy drug that is often given to children with acute lymphoblastic leukemia. Doxorubicin is a drug from class anthracycline that can inhibit cancer cells in leukemia by inhibiting the biosynthesis of macromolecular and DNA intercalation. This drug inhibits the intercalation of DNA by inhibiting the topoisomerase II enzyme, which is an enzyme that opens the double bonds before replication of DNA. Doxorubicin is effective ini inhibiting the proliferation of cancer cells in leukemia, but this drug can also cause toxic effect to the heart. This drug can cause cardiovascular changers especially in children and it also depends on the cumulative dose of doxorubicin. The aim of this research is look for the changes at the cardiovascular after the administration of doxorubicin according changes of systolic ejection fraction, changes of ECG, age of child and the gender of child.
This research has been conducted at Rumah Sakit Umum Pusat Haji Adam Malik, Medan. This study is analytic with the design of cross sectional. Secondary data is collected which is the medical records of children with acute lymphoblastic leukemia using the method of total sampling according to the criteria of exclusion and inclusion. Data was retrieved from 47 medical records of children with acute lymphoblastic leukemia. The systolic ejection fraction and ECG changes before and after adminstraion of doxorubicin were analyzed from the medical records.
Results of this research shows that most children acute lymphoblastic leukemia is aged 2 years old with the percentage of 19.1%. Children with acute lymphoblastic leukemia is more in boys compared to girls with the percentage of 51.1%. Most children with acute lymphoblastic leukemia before administration of doxorubicin has systolic ejection fraction about 71.30 and with a normal EKG. Most children with acute lymphoblastic leukemia after administration of doxorubicin has systolic ejection fraction about 55.00 and 59.00. Wherelse, 31 children with acute lymphoblastic leukemia after administration of doxorubicin had arrhythmia with percentage of 66.0%. Changes in systolic ejection fraction and ECG were analyzed using T dependent test and McNemar Test and both of this test had p value of 0.000.
Conclusion of this study, that there is changes in cardiovascular after administration of doxorubicin. Administration of doxorubicin can decrease the systolic ejection fraction and can cause arrhythmias.
BAB 1
PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang
Kanker merupakan masalah kesehatan yang umum di dunia pada zaman sekarang, dan bertanggungjawab diatas kematian lebih dari 10% di seluruh dunia dan lebih dari 25% di setengah negara (Khan, et.al, 2006). Diperkirakan pada tahun 2010, 1.529.560 (789.620 laki-laki dan 739.940 wanita) akan diidiagnosis dengan kanker dan 569.490 pria dan wanita akan meninggal karena kanker (National Cancer Institute, 2010).
Insidensi dari tahun 2003 sampai tahun 2007, median umur yang didiagnosa kanker adalah 66 tahun. Sekitar 1.1% telah didiagnosa dibawah umur 20 tahun; 2.7% diantara umur 20 hingga 34 tahun; 5.7% diantara umur 35 tahun sehingga 44 tahun; 14.0% diantara 45 tahun dan 54 tahun; 22.3% diantara 55 tahun dan 64 tahun; 24,7% diantara 65 hingga 74 tahun; 21.8% diantara 75 hingga 84 tahun dan 7.7% diatas umur 85 tahun. (National Cancer Institute, 2010).
Data dari National Cancer Institute, (2010) menyatakan angka kejadian kanker pada anak dibawah 18 tahun di dunia adalah 140 penderita per satu juta setiap tahun. Kanker pada anak adalah jarang di seluruh dunia dengan insidensi tahunan biasanya diantara 70 hingga 160 anak per sejuta anak antara usia 0 hingga 14 tahun yaitu kira-kira 0.5% dari semua insidensi kanker pada anak pada negara industri (Stiller, 2004). Pada tahun 2004, tingkat mortilitas anak di Amerika dengan kanker adalah 2,4 dari 100,000 anak yang berusia 1 hingga 4 tahun dan 2,5 dari 100,000 anak yang berumur 5 hingga 14 tahun. Tipe keganasan pada anak adalah berbeda dari orang dewasa (Kochanek,et. al, 2009).
pasien yang rawat inap pada tahun 2009 karena neoplasma dan 4,585 dari pasien yang rawat inap mati akibat neoplasma. Data dari Yayasan Onkologi Anak Indonesia tahun (2009) menyatakan terdapat sebesar 220 juta penduduk dan diperkirakan terdapat kurang lebih 11.000 kasus kanker pada anak. Sebagian besar berasal dari keluarga kurang mampu. Sedangkan, di Jakarta dan sekitarnya dengan jumlah penduduk 12 juta, diperkirakan terdapat 650 pasien kanker pada anak per tahun. RISKESDAS (2007) melaporkan prevalensi kanker nasional tertinggi adalah di Yogyakarta yaitu sebanyak 0,43% dan terendah di Maluku sebanyak 0,15%.
Leukemia merupakan kanker yang insidensinya paling sering pada anak yaitu 30% dari semua insidensi kanker pada anak dibawah umur 15 tahun pada negara industri (WHO, 2009). Menurut, RISKESDAS (2007) kasusleukemia pada tahun 2004 adalah sebanyak 2,648 kasus dan pada tahun 2005 adalah sebanyak 3,432 kasus. Manakala, pada tahun 2006 terdapat 2,513 kasus leukemia di Indonesia dan pada tahun 2007 terdapat sebanyak 2,513 kasus leukemia di Indonesia. Yayasan Onkologi Anak Indonesia, tahun (2009) menyatakan, sebanyak 30% hingga 40% dari insidensi kanker pada anak merupakan penderita
leukemia atau kanker darah yaitu sekitar 3,850 anak yang mempunyai leukemia. Umumnya, kanker pada anak tidak mudah diketahui secara dini.
Leukemia yang paling sering pada anak adalah acute lymphotic leukemia
(ALL) yaitu 70-80% dari seluruh kasus leukemia pada anak (Kline, 2010). Data yang diperoleh dari penelitian Simamora, (2009) menyatakan dari tahun 2004 sehingga 2009 terdapat 162 anak yang merupakan penderitaleukemia yang rawat inap di Rumah Sakit Umum Pusat Haji Adam Malik, Medan dimana 141 adalah pasienacute lymphotic leukemia(ALL) ,10 pasien adalahacute myeloid leukemia
(AML) dan 4 orang adalah pasienchronic myeloid leukemia(CML).
Pasien anak yang menderita acute lymphoblastic leukemia sering diberi obat golongan antracycline (Hauser, et.al, 2001). Doxorubicin adalah obat golongan anthracycline yang dapat menghambat sel-sel kanker pada leukemia
enzim yang berfungsi untuk membuka ikatan ganda dua sebelum replikasi DNA (Smith, 2010). Obat ini menstabilkan kompleks topoisomerase II setelah ia membuka ikatan ganda dua untuk proses replikasi dan proses segel kembali terganggu sehingga dapat memberhentikan proses replikasi (Doroshow, 2010).
Doxorubicin adalah efektif dalam menghambat proliferasi sel-sel kanker
pada leukemia, namun obat ini juga dapat menyebabkan efek toksik kepada
jantung (Doroshow, 2010). Obat ini dapat menyebabkan perubahan kardiovaskuler terutamanya pada anak dan bergantung pada dosis kumulatif obat
doxorubicin (Distefano, 2009). Radikel bebas yang dihasilkan oleh obat ini menyebabkan degenerasi dan atropi sel miokardium dengan kehilangan miofibril serta terjadi vakuolisasi sitoplasma (Tranctenberg, et.al, 2011). Dosis kumulatif obat ini yang kurang dari 550 mg/m2 dapat menyebabkan perubahan kardiovaskuler seperti aritmia, pengurangan fraksi ejeksi sistolik serta penurunan
end-systolic volume (Gianni, et.al, 2003), (Carlson, 2008), dan (Doroshow, 2010). Menurut penelitian Krischer (1997), dari 6,493 anak yang menerima kemoterapi anthracycline , dimana doxorubicin merupakan golongan
anthracycline yang telah menyebabkan 1,6% dari pasien yang menerima
anthracycline mengalami kardiotoksik yaitu 58 mengalami gagal jantung dan 43 mengalami gangguan fungsi jantung. Manakala menurut penelitian Nysom (1998), perubahan pada kardiovaskuler terjadi bergantung terhadap dosis kumulatif yaitu pada anthracycline dengan dosis kumulatif 244 mg/m2 sampai 500 mg/m2, 33,8% anak mengalami kardiotoksik yaitu penurunan fraksi ejeksi sistolik dan kejadian aritmia.
1.2. Rumusan Masalah
Berdasarkan latar belakang di atas, maka dapat dirumuskan pemasalahan sebagai berikut;
1.3. Tujuan Penelitian
1.3.1. Tujuan Umum
Tujuan penelitian ini adalah menganalisa apakah terdapat perbandingan perubahan kardiovaskuler doxorubicin pada anak penderita acute lymphoblastic leukemia di Rumah Sakit Umum Pusat Haji Adam Malik, Medan pada tahun 2009 sampai tahun 2010.
1.3.2. Tujuan Khusus
Mengetahui jumlah anak dengan perubahan kardiovaskuler yang mendapat
doxorubicin berdasarkan perubahan fraksi ejeksi sistolik, perubahan EKG, usia anak dan jenis kelamin anak.
1.4. Manfaat Penelitian
1.4.1. Manfaat Penelitian bagi Pihak Medis
1. Memberikan informasi tentang pemberian dosis kumulatif doxorubicin yang dapat menyebabkan perubahan kardiovaskuler.
2. Mencegah pemberian dosis kumulatifdoxorubicin yang melebihi 550 mg/m2. 3. Pemantauan pasien baik secara klinis dan laboratorium terhadap pasien acute
lymphoblastic leukemia pada anak yang mendapatdoxorubicin .
1.4.2. Manfaat Penelitian bagi Masyarakat Umum
1. Memberikan informasi kepada masyarakat tentang penyakit kanker, acute lymphoblastic leukemiaserta penggunaandoxorubicin.
2. Sebagai masukan untuk orang tua agar memperhatikan kondisi anak mereka yang mendapatdoxorubicin sebagai obat kemoterapi.
1.4.3. Manfaat Penelitian bagi peneliti
3. Memperoleh pengetahuan tentang kanker, acute lymphoblastic leukemia,
BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Kanker
Kanker dalam bahasa yunani adalah kepiting yaitu karkinoma dimana Hippocrates menggunakan perkataan ini untuk menggambarkan proyeksi meluas dari tumor. Manakala perkataan tumor bermaksud terjadi pembesaran. Kanker adalah tumor yang ganas dan kanker tidak digunakan untuk tumor jinak (Virshup, 2010). Kanker adalah penyakit kompleks dan susah ditentukan tipe sel yang memicu tumor dan memelihara tumor (Lazo, 2010). Kanker merupakan penyakit klonal yang disebabkan oleh peringkat multipel genetik atau epigenetik dengan perubahan gen supressor tumor dan onkogen (Khan,et.al, 2006).
Terdapat banyak etiologi kanker dan diantaranya adalah karsinogen kimia, radiasi, hormon, agen infeksius dan radikel oksigen. Karsinogen kimia boleh dibagikan menjadi dua kelompok yaitu, karsinogen yang bereaksi secara langsung dengan RNA dan DNA atau prokarsinogen dimana ia akan menjadi aktif apabila terjadi aktivasi metabolik dengan bantuan beberapa enzim (Santella, 2002).
Kanker diklasifikasikan mengikut origin tipe sel kanker. Kanker yang berasal dari sel epitel disebut sebagai karsinoma, dan jika berasal dari kelenjar dinamakan sebagai adenokarsinoma. Manakala sel kanker yang berasal dari jaringan pengikat dinamakan sarkoma. Kanker dari jaringan limfatik dinamakan limfoma dan kanker dari sel yang membentuk darah disebut sebagaileukemia(Virshup, 2010). Pembagaian sel dibagi menjadi 2 fase yaitu fase fungsional S dan M dan 2 fase persediaan yang terdiri dari fase G1 dan fase G2 (Andreeff, et.al, 2010). Fase
G0 merupakan fase istirahat siklus sel yang boleh bertahan sehingga
berbulan-bulan. Fase G1 pula, merupakan fase yang paling variabel dimana tempoh dari
fase ini boleh menjadi sebentar atau lama. Pada akhir fase G1 diasosiasi dengan
M yaitu terjadi mitosis dan hanya mengambil masa 30 hingga 90 menit (Rini,
et.al, 2006).
Karsinogenesis terdiri dari 3 bagian yaitu inisiasi, promosis dan progresi. Proses inisiasi adalah interaksi tidak reversible dengan jaringan DNA. DNA yang rusak akan dibaiki, sel akan apoptosis atau berproliferasi. Jika modifikasi DNA dengan karsinogen kimia atau dengan proses endogen tidak dibaiki sebelum sel bereplikasi, maka urutan DNA yang telah dimodifikasi akan dihasilkan. Proses promosi adalah reversible dimana pada proses ini terjadi fasilitasi sel yang telah mengalami proses inisiasi dan memproduksi lesi prekursor serta tumor jinak. Beberapa bahan kimia menginduksi proses promosi tumor. Proses progresi adalah proses dimana tumor jinak bertukar menjadi tumor ganas dan berkembang menjadi lebih ganas (Santella, 2002) dan (Ruddon,et.al, 2010).
Kanker boleh didiagnosis setelah skrining, pemeriksaan rutin dan setelah mencari penyebab dari simptom-simptom yang ditimbulkan oleh kanker (Samuel, 2005). Tes skrining ini harus dipertimbangkan sensitivitas, spesifisitas serta harga dari pemeriksaannya sendiri, seperti contohnya skrining tes pada kanker serviks adalah pap smear dimana sensitivitas adalah tinggi dan harganya adalah murah walaupun spesifisitas adalah rendah (Smith, et.al, 2001). Jika telah tegak diagnosis kanker, maka adalah penting untuk mengetahui staging dari kanker tersebut yaitu skema yang paling sering digunakan adalah sistem stadium yang telah distandardisasi oleh WHO (World Health Organization) yaitu menggunakan sistem TNM, T adalah tumor manakala N adalah nodus yang terlibat dan terakhir M adalah metastasis (Souhami,et.al, 2005).
Kemoterapi boleh digunakan untuk beberapa tujuan yaitu kemoterapi induksi dimana boleh menyebabkan menyusutkan saiz dan hilangnya tumor. Seterusnya dapat diguna sebagai kemoterapi adjuvant yang diberi setelah pembedahan kanker yang bertujuan untuk mengeliminasi mikrometasis. Kemoterapi juga dapat digunakan sebagai kemoterapineoadjuvant yang diberikan untuk melokalisasi pengobatan kanker yaitu pembedahan dan radioterapi (Virshup, 2010).
Terapi radiasi digunakan untuk membunuh sel kanker dan meminimalkan kerusakan ke struktur normal. Terapi radiasi ini menyebabkan perubahan yang perlahan terhadap sel kanker dan perubahan yang irreversible pada sel normal (Souhami, et.al, 2005). Pembedahan adalah terapi definitif kanker yang tidak menyebar melebihi batas dari pembedahan eksisi. Pembedahan juga diindikasi untuk mengurangi simptom yang disebabkan oleh obstruksi massa tumor (Rosenberg, 2008).
2.2. Leukemia
Leukemia adalah keganasan klonal pada leukosit dalam darah atau organ yang memproduksi darah (McCance, et.al, 2010). Karekteristik leukemia yang paling sering adalah proliferasi leukosit yang ganas dan tidak terkontrol, yang menyebabkan sum-sum tulang menjadi sangat padat sehingga produksi dan fungsi normal sel hematopoiesis menurun. Leukemia adalah kelompok heterogeneous neoplasma hematologik yang berkarekteristik dengan infiltrasi kelainan sel hematopoetik dalam sum-sum tulang, darah tepi, berbagai organ dan jaringan di tubuh (Pinkel, 2006).
Karekteristik leukemia akut adalah durasi simptomnya lebih pendek, banyak sel tidak matur di sum-sum tulang dan di darah tepi. Jumlah leukosit total
atau kurang dari normal. Prognosis leukemia kronik tanpa pengobatan adalah beberapa bulan hingga ke beberapa tahun setelah diagnosa (Turgeon, 2005).
Leukemia diklasifikasi mengikut predominant dari morfologi sel darah, kriteria klinis dan pemeriksaan yang berkaitan. Predominant dari tipe sel proliferasi dapat ditentukan dari hasil morfologi dan sitokimia. Mengikut kasus yang paling sering ditemukan,leukemia dibagi menjadi empat yaitumyelogenous, monocytic, myelomonocytic, dan lymphoblastic (Albitar, 2011). Leukemia yang paling sering pada anak adalahacute lymphoblastic leukemia (ALL) yaitu 70-80% dari kasusleukemiapada anak (Kline, 2010).
Perbedaan leukemia dan limfoma adalah leukemia adalah produksi berlebihan sel darah yang matur atau tidak matur pada sum-sum tulang manakala limfoma adalah tumor padat pada nodus limfe dan berassosiasi dengan leukosit pada jaringan tulang (Turgeon, 2005).
Terdapat banyak etiologi leukemia pada anak dan pengaruh faktor persekitaraan yang menyebab leukemia pada anak adalah sedikit. Pada anak, penyebab yang lebih berpengaruh adalah dari orang tua seperti penggunaan kontrasepsi, konten air susu ibu serta penyebab paling sering pada anak adalah genetik (Kline, 2010). Selain itu, leukemia juga sering disebabkan oleh infeksi virus, pendedahan terhadap radiasi dan semua ini akan menggangu dari proses hematopoesis terutama faktor pertumbuhannya sehingga menyebabkan proliferasi sel darah meningkat (Spectr,et.al, 2005).
Leukemia menimbulkan gejala klinis akibat kegagalan sum-sum tulang yaitu terjadinya anemia,netropenia dan trombositopenia serta terjadi apabila terjadinya infiltrasi ke organ-organ. Gejala klinis pada leukemia tidak spesifik maka pada fase awal penyakit ini sering di diagnosa sebagai infeksi (Turgeon, 2005).
histopatologi untuk leukemia biasanya menggunakan perwarnaan Romanowsky (Pui, 2006).
Penatalaksanaan pada leukemia adalah kemoterapi dan terapi radiasi. Obat kemoterapi yang diberikan adalah sesuai mengikut protokol terapi yang berdasarkan tipe leukemia. Kemoterapi yang sering diberikan adalah tipe kemoterapi induksi dan konsolidasi serta beberapa tipe obat kemoterapi digabung untuk menyerang kelemahan dari sel-sel kanker pada pasien leukemia (Turgeon, 2005). Terapi radiasi biasanya pada pasien hanya bersifat paliatif dimana ia cuman bertujuan untuk menurunkan rasa nyeri dan biasanya dilakukan pada anak denganleukemia tahap lanjut (Felix, 2006).
2.3.Doxorubicin
Daunorubicin adalah anthracycline pertama yang diisolasi di negara Perancis dan Itali pada tahun 1963, obat ini adalah hasil fermentasi dari
actinobacteria Streptomyces peucetius dan mempunyai sifat anti leukemia. Analog natural yang diisolasi yang merupakan variant dari Streptomyces
peucetius adalah doxorubicin (adriamycin 14-hydroxy-daunorubicin) dan
doxorubicin adalah antikanker yang lebih efektif dibandingkan daunrubicin yang dapat digunakan untuk mengobati leukemia, limfoma dan tumor padat (Robert,
et.al, 2005) dan (Wallace, 2001).
Doxorubicin merupakan obat dari golongan anthracycline dan telah digunakan selama 2 dekade untuk kemoterapi kuratif (Carlson, 2008).
Doxorubicin adalah antibiotik anthracycline yang mempunyai cincin tetrasiklin yang berikatan dengandaunorubicin melalui ikatan glikosidik (Kwan, 2008). Walaupun doxorubicin merupakan penemuan baru dari obat golongan
anthracycline namun doxorubicin sering diresepkan ke pasien kanker karena aktivitas antikanker yang luas terutamanya terhadap kanker hematologi.
Doxorubicin boleh digunakan sebagai obat tunggal atau dikombinasi dengan obat kemoterapi yang lain seperti vinblastine, cyclophosphamide and paclitaxel
Persiapan sebelum pemberian obatdoxorubicin adalah pemeriksaan darah tepi, fungsi hepar, fungsi jantung, faal ginjal, audiogram, elektrokardiografi (EKG). Hal ini penting dilakukan sebelum pemberian doxorubicin karena untuk mengevaluasi efektivitas obat serta efek samping doxorubicin (Robert, et.al, 2005). Doxorubicin tersedia dalam 10, 50, 150 dan 200 mg dan sering diadminstrasi melalui bolus intravena dengan dosis 30 mg/m2 secara berulang sesuai dengan protokol tipeleukemia (Gupta,et.al, 2007) dan (Carlson, 2008). Setelah bolus diadminstrasi, doxorubicin menghilang dari plasma darah mengikut karekteristiktriexponential decay yang dibagi menjadi 3 waktu yaitu 3-5 menit pertama yaitu terjadinya distribusi obat manakala 1 sampai 2 jam kemudian, obat ini akan mengalami metabolisme dan seterusnya 24 jam sampai 36 jam kemudian obat ini akan dieliminasi. Jumlah clearance plasma untuk
doxorubicin adalah sekitar 30 I /h /m2. Puncak konsentrasi plasma setelah injeksi bolus dan pada fase awal pemberian doxorubicin adalah sangat tinggi. Puncak konsentrasi plasma ini sangat memainkan peranan tentang efektivitas dan toksisitas pengobatan ini (Robert,et.al, 2005) dan (Bertino,et.al, 2000).
Doxorubicin tanpa ionisasi dapat menembus masuk sel melalui diffusi. Diffusi doxorubicin lebih lambat berbanding daunorubicin karena doxorubicin
adalah lebih polar berbanding daunorubicin. Selain itu, pH intraseluler dan ekstraseluler dapat mempengaruhi dari uptake anthracycline dan sitotoksik sel karena obat menjadi protonasi apabila ada perubahan pH (Doroshow, 2010). Setelah bolus diadminstrasi melalui intravena, doxorubicin akan didistribusi ke seluruh jaringan di tubuh kecuali ke otak dan testis. Ikatan obat ini terhadap plasma protein adalah sekitar 75%. Walaupun rasio ikatan obat ini terhadap plasma protein berbanding plasma adalah 10:1, namun sebenarnya ikatan obat ini terhadap DNA sel adalah lebih tinggi sehingga obat ini menembus masuk jaringan dan berikatan dengan DNA di seluruh tubuh kecuali di otak dan testis (Doroshow, 2010) dan ( Finkel,et.al, 2009).
Kemudian,doxorubicin akan mengalami metabolisme dihati dan metabolit primernya yang aktif adalah doxorubicinol (Doroshow, 2010). Transformasi
sitoplasma semua sel dan jaringan terutamanya pada eirtrosit, hepar, dan ginjal, tapi bukan di plasma darah (Robert, 2005). Doxorubicin dimetabolisme dihati olehflavin dehydrogenase yang mengkatalisa reduksi 1 elektron olehquinone dari struktur doxorubicin menjadiaglycone dimana ia lebih mudah dikonyugasi untuk pengangkutan biliari. Doxorubicin juga boleh dimetabolisme oleh aldo-ketoreductase yang mengurangi rantai karbonil obat sehingga menyebabkan obat menjadi kurang sitotoksik yaitu menjadidoxorubicinol (Synold, et.al, 2004 ). Setelah itu, eksekresi doxorubicin adalah sekitar 90% melalui feses dan sekitar 10 % melalui urin. Pemberian obat harus berhati-hati pada anak yang mengalami gangguan hepar dan ginjal. Dokter dinasihatkan untuk mengurangi dosis obat sebanyak 50 % jika serum bilirubin melebihi 1,5 mg/dL. Clerance obat ini berkurang pada anak yang obese apabila lemak tubuh melebihi 30 % (Doroshow, 2010). Clerance doxorubicin menurun mendadak apabila dikombinasi dengan paclitaxel karena paclitaxel diluent merupakan substrat P-glycoproteinyang dapat menggangu eksekresi biliari (Synold,et.al, 2004 ).
Gambar 2.1; Farmakodinamik obatanthracycline
Doroshow, J. H., 2010. Topoisomerase II inhibitors: Anthracyclines. In: D. L. Bruce A. Chabner., ed. Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 362.
2.4. Doxorubicin dan Perubahan Kardiovaskuler
Doxorubicin dapat menyebabkan terjadi perubahan kardiovaskuler
(Distefano, 2009) dan (Benjamin, et.al, 2006). Doxorubicin dapat menyebabkan terjadinya aritmia dan penurunan fraksi ejeksi sistolik pada dosis kumulatif kurang dari 550 mg/m2 (Gianni, et.al, 2003), (Carlson, 2008), dan (Doroshow, 2010). Penyebab perubahan kardiovaskuler yang disebabkan oleh doxorubicin
adalah karena pembebasan radikel bebas sewaktu metabolisme doxorubicin
(Bugger,et.al, 2010).
Metabolisme doxorubicin oleh enzim quinone reduktase yang menyebabkan reduksi 1 elektron terhadap struktur doxorubicin membentuk bentuk radikel semiquinone yang merupakan toksik reaktif radikel oksigen. Radikel ini penting karena ia bertanggungjawab dalam perioksidasi lipid dan pemecahan DNA (Jeremias, et. al, 2004) dan (Benjamin, et.al, 2006).
Semiquinone pada keadaan anaerobik akan direduksi menjadi aglycosylation, manakala pada keadaan kadar oksigen yang banyak , semiquinone ini akan mengalami redoks dan melepaskan radikel bebas oksigen yang meningkatkan hidrogen perioksida yang dapat memicu aktivasi gen dengan sinyal transduksi biokimia sehingga menyebabkan apoptosis sel (Distefano, 2009) dan (Gianni,
et. al, 2003).
Enzim aldo-ketoreductase pula bertanggungjawab mereduksi struktur
Otot jantung bergantung terhadap sikulus perioksidase gluthathione-gluthathione untuk mereduksi perioksida (Benjamin, et.al, 2006). Namun enzim ini tidak cukup untuk mereduksi radikel bebas yang disebabkan oleh doxorubicin. Radikel bebas boleh menyebabkan kerusakan secara langsung terhadap rantai respirasi mitokondria sehingga ini akan menyebabkan produksi ATP juga berkurang karena terjadi gangguan terhadap fosforilasi serta terjadi reduksi kardiomiosit disebabkan pembebasan faktor pro-apoptosis. Kekurangan produksi ATP dan reduksi kardiomiosit menyebabkan gangguan fungsi sistolik jantung (Distefano, 2009), (Senju, 2007), dan (Benjamin,et.al, 2006).
Seterusnya, pembebasan radikel bebas akan menyebabkan terjadi beberapa proses yang membahayakan lagi dimana ia berassosiasi dengan perioksidasi membran lipid dan oksidasi protein sitoskeleton. Ini akan menyebabkan disfungsi membrane dan sistem sakrotubular ATP-ases dan mengakibatkan kalsium intaseluler meningkat,gangguan motilitas sakromere yang menyebabkan gangguan kemampuan untuk kardiomiosit untuk relaksasi yang menyebabkan gangguan fungsi diastolik (Distefano, 2009), (Jeremias,et.al, 2004), dan (Gianni,
et.al, 2003). Pada awal kehilangan elemen kontraktilitas dikompensasi dengan hipertrofi kardiomiosit yang masih hidup, sehingga menutup gangguan fungsi sistolik (Rubin,et.al, 2010), (Distefano, 2009), dan (Benjamin,et.al, 2006). Disamping itu, berinteraksi dengan nukleus DNA boleh menginhibisi kontraklitas, sakrotubular dan protein sitosolik. Selain itu juga, berinteraksi dengan nukleus DNA akan mengakibatkan gangguan terhadap fungsi rantai respiratori karena terjadi inhibisi kardiolipin yang merupakan fosfolipid yang memainkan peranan dalam regulasi proses yang melibatkan ATP pada otot jantung (Distefano, 2009). Perubahan subunit kompleks respiratori mitokondria juga menyebabkan terjadi pembebasan sitokrom c, yang menentukan apoptosis kardiomiosit dengan mengaktivasi kaspase dan sistem enzim metalloproteinases (Distefano, 2009), (Doroshow, 2010), dan (Picano, 2009).
sehingga dapat menyebabkan perbedaan secara klinis pada orang dewasa dan anak (Distefano, 2009), (Benjamin,et. al, 2006) dan (Hauser, 2001).
Penegakkan diagnosa perubahan kardiovaskuler pada anak yang menerima
doxorubicin dapat dilakukan dengan menggunakan foto toraks namun foto toraks cuma dapat menegakkan diagnosa adanya kardiomegali. Disamping itu, pemeriksaan biomarker seperti troponin T, BNP ( brain natriuretic peptide) serta protein reaktif C dapat menentukan terjadinya kerusakkan pada otot jantung (Tranctenberg,et.al, 2011) dan (Benjamin,et.al, 2006).
Pada pemeriksaan, perubahan kardiovaskuler dapat ditegakkan dengan pengurangan dari fraksi ejeksi sistolik dan relaksasi sistolik. Pada pemeriksaan ekokardiografi pada anak yang mendapat doxorubicin terdapat gangguan kontraktilitas sistolik (Senju, et.al, 2007). Fraksi ejeksi sistolik yang normal pada anak laki-laki adalah 63-77% manakala pada anak perempuan fraksi ejeksi sistolik normal pada anak perempuan adalah 55-75% (Hauser, et.al, 2001) dan (Picano, 2009).
Selain itu, pemeriksaan lain yang dapat digunakan adalah elektrokardiogram yang dapat menegakkan diagnosa aritmia karena pada kerusakan otot jantung yang disebabkan oleh doxorubicin dapat menyebabkan
Gambar 2.2; menunjukkan mekanisme terjadinya kerusakan miokardium akibat
doxorubicin.
Gianni, L.G.G., 2003. Anthracycline. In: R. S. G. Giaccone, Cancer chemotherapy and biological response modifiers: annual 21 .Amsterdam: Elsevier B.V, 30.
2.5. Meminimalisasi kardiotoksik yang disebabkan olehdoxorubicin
Kardiotoksik yang disebabkan olehdoxorubicin boleh diminimalisasi dengan beberapa cara, salah satunya adalah menukarkan struktur daridoxorubicin dengan menambahkan formulasi liposomal pada strukturdoxorubicin (Ewer,et.al, 2006), (Gabizon,et.al, 2008), dan (Mross,et.al, 2004).
Formulasi liposomal dibagi menjadi empat kelas mengikut sifat secara fisika obat, komposisinya, mekanisme retensi. Kelas satu dan dua diformulasi untuk menghambat ikatan elektrostatik doxorubicin terhadap fosfolipin yang bercas negatif dan terdapat pada liposome. Kelas satu mempunyai liposomal yang mengandung kardiolipin, manakala kelas kedua mempunyai fosfatidiserine atau fosfatidigliserol yaitu merupakan fosfolipid bercas positif. Formulasi kelas satu dan dua akan bergabung dengan fosfolipid bercas negatif dan membentuk pasangan ion kompleks (Gabizon, et.al, 2008), (Mross,et.al, 2004), dan (Ewer,
et.al, 2006).
elektron sehingga terjadi pembentukan radikel oksigen dan radikel besi namun efek sampingliposomal doxorubicin adalah sindroma tangan dan kaki yang dapat diatasi dengan mengurangi dosis obat dan meningkatkan durasi setiap siklus (Paz,
et.al, 2008) dan(Ewer,et.al, 2006).
Disamping itu, dexrazoxane juga dapat mengurangi toksitas dari
BAB 3
KERANGKA KONSEP DAN DEFINISI OPERASIONAL
3.1. Kerangka Konsep Penelitian
3.2. Definisi Operasional
3.2.1. Pemberiandoxorubicin
Anak dengan penyakit acute lymphoblastic leukemia, akan diterapi dengan
doxorubicin.Doxorubicin ini diberikan dalam dosis 30 mg/m2 pada fase induksi dan 40 mg/m2 pada fase konsolidasi, sesuai dengan protokolacute lymphoblastic leukemia. Dosis kumulatif adalah jumlah dosis keseluruhan dari jumlah siklus kemoterapi yang didapat oleh anak. Dosis kumulatif ini dihitung dari darah, namun di Rumah Sakit Umum Pusat Haji Adam Malik tidak dilakukan pemeriksaan dosis kumulatif dari darah maka digunakan alternatif lain yaitu mengetahui berapa siklus kemoterapi yang telah didapat oleh anak. Pada penelitian ini, dilakukan perbandingan antara anak acute lymphoblastic leukemia
sebelum mendapat doxorubicin (yang termasuk fase induksi dan fase konsolidasi) sebagai kontrol dan anak acute lymphoblastic leukemia sesudah mendapat
doxorubicin. Maka, dapat ditentukan pemberian doxorubicin dengan skala
nominal.
3.2.2. Perubahan kardiovaskuler
BAB 4
METODE PENELITIAN
4.1. Jenis Penelitian
Penelitian ini bersifat analitik dengan rancangan penelitian cross-sectional yaitu dengan melakukan pengamatan fraksi ejeksi sistolik dan EKG terhadap pasien
acute lymphoblastic leukemia pada tahun 2009 sampai 2010 sebelum dan setelah mendapat doxorubicin serta perubahan kardiovaskuler. Desain cross sectional
dipilih karena dilakukan pengukuran sesaat dengan mengambil data rekam medis anak penderita acute lymphoblastic leukemia dan membandingkan fraksi ejeksi sistolik serta EKG sebelum dan setelah pemberian doxorubicin. Pada penelitian ini resiko yaitu pemberian doxorubicin dan efek yaitu perubahan jantung diperhatikan pada hari yang sama. Studi cross-sectional juga digunakan karena sampel data rekam medis anak penderita acute lymphoblastic leukemia adalah sedikit, dan tidak perlu melakukan follow-up yang sangat lama (Sastroasmoro, 2009).
4.2. Waktu dan Lokasi Penelitian
4.2.1. Waktu Penelitian
Penelitian dibuat dari bulan Augustus sampai bulan November pada tahun 2011.
4.2.2. Lokasi Penelitian
luas oleh pemerintah ditetapkan sebagai rujukan tertinggi atau disebut pula sebagai rumah sakit pusat. Selain itu, Rumah Sakit Umum Pusat Haji Adam Malik merupakan rumah sakit rujukan provinsi Sumatera Utara, sehingga banyak kasus rujukan acute lymphoblastic leukemia pada anak akan dirujuk ke Rumah Sakit Umum Pusat Haji Adam Malik.
4.3. Populasi dan Sampel
4.3.1. Populasi Penelitian
Populasi penelitian adalah pasien acute lymphoblastic leukemia yang mendapat
doxorubicin pada tahun 2009 sampai 2010. Kanker paling sering pada anak adalah
acute lymphoblastic leukemia dan terapi yang sering diberikan adalah
doxorubicin. Dosis kumulatif doxorubicin yang didapat oleh anak bergantung kepada berapa minggu kemoterapi yang didapat oleh anak sesuai dengan protokol
acute lymphoblastic leukemia. Maka, populasi penelitian yang diambil adalah anak acute lymphoblastic leukemia yang kemudian dibandingkan fraksi ejeksi sistolik sebelum pemberian doxorubicin dan setelah pemberian doxorubicin
selama 1 siklus sebanyak 7 kali dalam tempoh 13 minggu yaitu pemberian doxorubicin pada fase induksi sebanyak 40 mg/m2/minggu dan 30 mg/m2/minggu pada fase konsolidasi.
4.3.2. Sampel Penelitian
4.3.3. Kriteria Inklusi dan Eksklusi
a. Kriteria inklusi penelitian ini adalah:
(i) Semua rekam medis tentang anak yang rawat inap acute lymphoblastic leukemia
yang sudah mendapatdoxorubicin sebanyak 1 siklus di RSUP Haji Adam Malik
(ii) Semua rekam medis tentang anak yang rawat inap acute lymphoblastic leukemia
yang berusia dibawah 18 tahun.
(iii) Semua rekam medis anak denganacute lymphoblastic leukemia yang telah dilakukan ekokardiografi sebelum mendapatkan doxorubicin dan setelah mendapatkan doxorubicin.
b. Kriteria eksklusi penelitian ini adalah:
(i) Anak denganacute lymphoblastic leukemiadan sudah mempunyai komplikasi jantung sebelum mendapatdoxorubicin.
(ii) Anak mendapat terapidoxorubicin yang digabungkan dengan obat kemoterapi
yang lain yang bersifat kardiotoksik yaitumitoxantrone, tratuzumab, lapatinib, imatinib, sunitinib, mitomycin,
interferon- α, 5-fluroucil,tvastuzumab,gemcitabine, bortezomib,
all-trans retinoic acid dan cyclo pentenyl cyosine dalam terapi gabungan kemoterapi pada anak.
(iii) Anak yang mendapatdoxorubicin tetapi mempunyai sarkoidosis atau amiloidosis.
(v) Anak yang mendapatdoxorubicin tetapi mempunyai penyakit jantung kongenital.
(vi) Anak yang mendapatdoxorubicin tetapi mempunyai penyakit kardiomiopati genetik.
4.4. Metode Pengumpulan Data
Data yang digunakan pada penelitian ini adalah data sekunder yaitu seluruh rekam medis pasien acute lymphoblastic leukemia yang mendapat doxorubicin di RSUP Haji Adam Malik selama tahun 2009 sampai 2010. Data ini diperoleh dari bagian Rekam Medis RSUP H. Adam Malik Medan. Kemudian data yang ingin diteliti yaitu jenis kelamin, usia, riwayat penggunaan doxorubicin, riwayat penggunaan obat kemoterapi yang lain yang digabungkan dengandoxorubicin. Disamping itu, diteliti juga pemeriksaan ekokardiografi dan EKG sebelum pemberian
doxorubicin dan setelah pemberian doxorubicin yang dilakukan pada anak serta menentukan apakah adanya penurunan fraksi ejeksi sistolik atau tidak. Penurunan fraksi ejeksi sistolik akan dicatat pada lembar observasi. Perubahan EKG akan dicatat pada lember observasi.
4.5. Pengolahan dan Analisa Data
Pengolahan data dilakukan dengan empat tahapan yakni editing, coding, entry,
cleaning data, dan saving. Pengolahan data dilakukan dengan langkah-langkah yaitu: (1) editing, dilakukan untuk memeriksa ketepatan dan kelengkapan data; (2) coding, data yang telah terkumpul kemudian diberi kode oleh peneliti secara manual sebelum diolah dengan computer; (3) entry, data tersebut dimasukkan ke dalam program computer; (4) cleaning data, pemeriksaan semua data yang telah dimasukkan ke dalam computer untuk menghindari terjadinya kesalahan dalam memasukkan data; (5) saving, penyimpanan data untuk siap dianalisis; dan (6) analisis data (Wahyuni, 2008).
Analisis bivariat digunakan untuk mencari hubungan dan membuktikan hipotesis dua variabel. Dalam penelitian ini digunakan uji t-dependen untuk mencari perbandingan fraksi ejeksi sistolik sebelum dan setelah pemberian doxorubicin
mencari perbandingan EKG anak penderita ALL sebelum dan setelah pemberian
BAB 5
HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN
5.1. Hasil
5.1.1. Deskripsi Lokasi Penelitian
Penelitian ini berlangsung di Rumah Sakit Umum Pusat Haji Adam Malik yang beralamat di Jalan Bunga Lau no. 17 Kecamatan Medan Tuntungan Kotamadya Medan Provinsi Sumatera Utara. Lokasinya dibangun di atas tanah seluas kurang lebih 10 Ha. Rumah Sakit Umum Pusat Haji Adam Malik merupakan rumah sakit kelas A, sesuai dengan SK MenkesNo. 335/Menkes/SK/VII/1990 dan sesuai dengan SK Menkes No. 502/Menkes/SK/IX/1991, RSUP H. Adam Malik juga merupakan pusat rujukan wilayah. Pembangunan A yang meliputi Provinsi Sumatera Utara, Nangroe Aceh Darussalam,Sumatera Barat dan Riau. Penelitian ini dilakukan Subbagian Rekam Medis Rumah Sakit Umum Pusat Haji Adam Malik.
Dalam rangka melayani kesehatan masyarakat umum, RSHUP Haji Adam Malik, Medan didukung oleh 1,995 orang tenaga yang terdiri dari 790 orang tenaga medis dari berbagai spesialisasi dan subspesialisasi, 604 orang paramedis perawat, 298 orang paramedik non perawatan dan 263 orang tenaga non medis serta ditambah Dokter Brigade Siaga Bencana (BSB) sebanyak 8 orang.
5.1.2. Karakteristik Sampel
Populasi penelitian adalah anak penderita acute lymphoblastic leukemia yang berumur 1 sampai 16 tahun, data diperolehi dari bagian rekam medis. Jumlah sampel adalah sebanyak 47 anak penderitaacute lymphoblastic leukemia.
5.1.2.1 Distribusi Karakteristik Subjek Penelitian Berdasarkan Umur
Tabel 5.1 Distribusi Karakteristik Subjek Penelitian Berdasarkan Umur Umur Frekuensi Persentase
Dari table 5.1, dapat dilihat bahwa pada anak penderita acute lymphoblastic
leukemia paling banyak berumur 2 tahun dengan 9 orang anak (19.1%).
Manakala subyek penelitian paling sedikit berumur 1 tahun, 12 tahun dan 16 tahun dengan masing-masing 1 orang anak (2.1%).
5.1.2.2 Distribusi Karakteristik Subjek Penelitian Berdasarkan Jenis Kelamin
Tabel 5.2 Distribusi Karakteristik Subjek Penelitian Berdasarkan Jenis Kelamin Jenis Kelamin Frekuensi Persentase
Laki-laki 24 51.1
Perempuan 23 48.9
Jumlah 47 100.0
5.1.2.3 Distribusi Karakteristik Subjek Penelitian Berdasarkan Fraksi
Ejeksi Sistolik SebelumDoxorubicin
Tabel 5.3 Distribusi Karakteristik Subjek Penelitian Berdasarkan Fraksi Ejeksi Sistolik SebelumDoxorubicin
Fraksi Ejeksi Sistolik Sebelum Frekuensi Persentase
69.20 1 2.1
Dari table 5.3, dapat dilihat bahwa ejeksi sistolik sebelum pemberian
doxorubicin pada anak penderita acute lymphoblastic leukemia yang
5.1.2.4 Distribusi Karakteristik Subjek Penelitian Berdasarkan Fraksi Ejeksi Sistolik SetelahDoxorubicin
Tabel 5.4 Distribusi Karakteristik Subjek Penelitian Berdasarkan Fraksi Ejeksi Sistolik SetelahDoxorubicin
Fraksi Ejeksi Sistolik Setelah Frekuensi Persentase
52.40 2 4.3
Dari table 5.4, dapat dilihat bahwa ejeksi sistolik setelah pemberian
doxorubicin pada anak penderita acute lymphoblastic leukemia yang
5.1.2.5 Distribusi Karakteristik Subjek Penelitian Berdasarkan EKG
SebelumDoxorubicin
Tabel 5.5 Distribusi Karakteristik Subjek Penelitian Berdasarkan EKG sebelum
Doxorubicin
EKG sebelum Frekuensi Persentase
Normal 47 100.0
Tidak Normal 0 0.0
Jumlah 47 100.0
Dari table 5.5, dapat dilihat bahwa EKG sebelum pemberian doxorubicin
pada anak penderitaacute lymphoblastic leukemia adalah normal semua.
5.1.2.6 Distribusi Karakteristik Subjek Penelitian Berdasarkan EKG Setelah
Doxorubicin
Tabel 5.6 Distribusi Karakteristik Subjek Penelitian Berdasarkan EKG setelahDoxorubicin
EKG setelah Frekuensi Persentase
Normal 16 34.0
Tidak Normal 31 66.0
Jumlah 47 100.0
Dari table 5.6, dapat dilihat bahwa EKG setelah pemberian doxorubicin
pada anak penderita acute lymphoblastic leukemia, persentase EKG tidak normal sebanyak 31 orang anak (66.0%) dan diikuti dengan normal sebanyak 16 orang anak (34.0%).
5.2 Analisa Data
doxorubicin. Uji yang dilakukan adalah uji T-dependent. Dari uji beda mean ini, didapati t= 30.760 dengan p < 0.05, maka menurut uji hipotesis ini hasil perbedaan fraksi ejeksi sistolik sebelum dan setelah pemberian doxorubicin memiliki perbedaan signifikan. Kemudian dilanjutkan dengan uji non parametric karena data tidak normal, maka uji yang dilakukan adalah uji McNemar untuk melihat perbandingan EKG sebelum dan setelah pemberian doxorubicin. Dari uji normalitas ini p < 0.05, maka menurut uji hipotesis perbedaan EKG sebelum dan setelah pemberiandoxorubicin memiliki perbedaan signifikan.
Tabel 5.7 Analisis Uji Normalitas Fraksi Ejeksi Sistolik menggunakan Kolmogorov-Smirnow.
Fraksi Ejeksi Sistolik Frekuensi Signifikasi SebelumDoxorubicin 47 0.294 SetelahDoxorubicin 47 0.482
Berdasarkan tabel 5.7, dapat dilihat signikasi sebelum dan setelah
Doxorubicin diatas 0.05. Data fraksi ejeksi sistolik adalah normal karena nilai p diatas 0.05 menggunakan uji Kolmogorov-Smirnow.
Tabel 5.8 Analisis Perbandingan Fraksi Ejeksi Sistolik Sebelum dan Setelah PemberianDoxorubicin Pada Anak PenderitaAcute Lymphoblastic Leukemia
Fraksi ejeksi
Berdasarkan tabel 5.8, dapat dilihat rata-rata ejeksi sistolik sebelum pemberiandoxorubicin pada anak penderitaacute lymphoblastic leukemia
doxorubicin pada anak penderita acute lymphoblastic leukemia adalah 56.49.
Dari hasil uji statistik didapati nilai T-test 30.760 dengan signifikasi 0.000 berarti p < 0.05 dengan 95% CI (15.87-18.09). Sehingga dapat disimpulkan bahwa terdapat perubahan fraksi ejeksi sistolik setelah pemberian doxorubicin pada anak penderita acute lymphoblastic leukemia.
Tabel 5.9 Analisis Perbandingan EKG Sebelum dan Setelah Pemberian
Doxorubicin Pada Anak PenderitaAcute Lymphoblastic Leukemia
Variable Frekuensi EKG normal
Frekuensi EKG aritmia
Signifikasi Sebelum Pemberian
Doxo
47 0
0.000 Setelah Pemberian
Doxo
16 32
Berdasarkan tabel 5.9, dapat dilihat EKG pada anak acute lymphoblastic leukemia sebelum pemberian doxorubicin adalah normal semua. Manakala, EKG pada anak acute lymphoblastic leukemia setelah pemberian doxorubicin diperhatikan ada 16 orang anak dengan EKG normal dan 32 orang anak dengan EKG aritmia.
Dari hasil uji statistik diapati signifikasi 0.000 berarti p < 0.05. Sehingga dapat disimpulkan bahwa terdapat perubahan EKG setelah pemberian
5.3 Pembahasan
Data yang diambil dari bagian rekam medis di Rumah Sakit Haji Adam Malik, Medan menunjukkan bahwa terdapat lebih banyak anak penderita acute lymphoblastic leukemia berumur 2 tahun dengan 19.1 %. dan paling sedikit anak penderita acute lymphoblastic leukemia berusia 1 tahun, 12 tahun dan 16 tahun dengan 2.1 %. Menurut data dari National Cancer Institute pada tahun 1990 hingga tahun 1995, insidensi kejadian
acute lymphoblastic leukemia 4 kali ganda lebih banyak pada anak berusia 2 hingga 3 tahun berbanding anak berusia 1 tahun dan 10 kali ganda lebih banyak jika dibandingkan dengan anak berusia 19 tahun. Menurut penelitian Hjalgrim, et.al (2003) insidensi kejadian acute lymphoblastic leukemia paling banyak pada usia 2 hingga 5 tahun. Mengikut data, Yayasan Onkologi Anak Indonesia, tahun (2009) insidensi kejadian acute lymphoblastic leukemia paling banyak pada usia 2 hingga 5 tahun.
Penderita acute lymphoblastic leukemia mengikut data yang diambil dari bagian rekam medis di Rumah Sakit Haji Adam Malik, Medan menunjukkan bahwa terdapat lebih banyak laki-laki dibandingkan perempuan yaitu sebanyak 51.1%. Menurut penelitian Hjalgrim, et.al
(2003) insidensi kejadian acute lymphoblastic leukemia paling banyak pada laki-laki jika dibandingkan dengan perempuan. Mengikut data, Yayasan Onkologi Anak Indonesia, tahun (2009) insidensi kejadian acute lymphoblastic leukemia paling banyak pada laki-laki dibandingkan perempuan.
Mengikut data yang diambil, rata-rata fraksi ejeksi sistolik sebelum pemberiandoxorubicin pada anak penderitaacute lymphoblastic leukemia
adalah 71.30 dan rata-rata fraksi ejeksi sistolik setelah pemberian
doxorubicin adalah 59.00 dan 55.00. Pada penelitian ini, dilakukan perbandingan fraksi ejeksi sistolik sebelum dan setelah pemberian
leukemia. Menurut data penelitian Nousiainen T., et. al (2002) terdapat penurunan secara signifikan setelah pemberian doxorubicin dosis rendah yaitu (200 mg x m2) pada 30 orang dewasa penderita limfoma. Pada penelitian ini, dilakukan perbandingan EKG sebelum dan setelah pemberian doxorubicin dengan menggunakan uji McNemar dan hasilnya signifikan dengan nilai p adalah 0.000 berarti ada perubahan EKG setelah pemberiandoxorubicin pada anak penderitaacute lymphoblastic leukemia. Menurut data penelitian, Rudzinki T., et. al (2006) menyatakan pemberian
doxorubicin sebanyak 360 mg/m2 pada wanita kanker payudara
menyebabkan terjadinya ventrikular takikardia dan ditatalaksanakan dengan implantasi defibrillator otomatik kardioverter. Menurut data penelitian, Tekuzman G. (2007) menyatakan 29 orang pasien yang ditatalaksanakan dengan kemoterapi yang mengandungi regimen doxorubicin dengan dosis 50-480 mg/m2 dan kondisi jantung dievaluasi menggunakan monitor 24 jam elektrokardiografi (Holter). Hasil penelitian mendapati 19 pasien dari 29 pasien mengalami aritmia dengan 65.5% setelah 24 jam pemberian
doxorubicin. 18 pasien dari 29 pasien mengalami aritmia dengan 62.1% setelah 6 minggu pemberian doxorubicin. Pada penelitian Tekuzman G. (2007) menunjukkan secara signifikan pemberian doxorubin dapat menyebabkan terjadinya aritmia.
Pada penelitian telah dibuktikan bahwa terdapat perubahan kardiovaskuler setalah pemberian doxorubicin pada anak penderita acute lymphoblastic leukemia. Perubahan kardiovaskuler yang dimaksudkan di penelitian ini adalah penurunan fraksi ejeksi sistolik dan perubahan EKG. Walaupun terjadi penurunan fraksi ejeksi sistolik pada penelitian ini namun penurunan fraksi ejeksi sistolik pada anak penderita acute lymphoblastic leukemia masih dalam keadaan normal dan belum dikategori sebagai gagal jantung. Penggunaan doxorubicin di RSUP Haji Adam Malik mengikut sesuai dengan protokol pemberian pada anakacute lymphoblastic leukemia
fase konsolidasi. Pada awal protokol ini dilakukan pemeriksaan ekokardiografi untuk mengetahui apakah ada gangguan jantung dan dapat diberikan doxorubin dan pada akhir protokol ini juga akan dilakukan ekokardiografi untuk mengetahui kondisi jantung dan jika terjadi relaps
BAB 6
KESIMPULAN DAN SARAN
6.1 Kesimpulan
Adapun kesimpulan pada penelitian ini,
1. Anak penderitaacute lymphoblastic leukemia paling banyak berusia 2 tahun dengan 19.1% dan paling sedikit berusia 1 tahun, 12 tahun dan 16 tahun dengan 2.1 %.
2. Anak penderita acute lymphoblastic leukemia lebih banyak pada laki-laki dibandingkan dengan perempuan yaitu sebanyak 51.1 %.
3. Kelompok anak penderita acute lymphoblastic leukemia yang belum menerima regimen kemoterapi doxorubicin mempunyai fraksi ejeksi sistolik yang normal dan fraksi ejeksi sistolik paling banyak adalah 71.30.
4. Kelompok anak penderita acute lymphoblastic leukemia yang belum menerima regimen kemoterapi doxorubicin didapati semua anak tersebut mempunyai gambaran EKG normal.
5. Kelompok anak penderita acute lymphoblastic leukemia yang telah menerima regimen kemoterapi doxorubicin mempunyai fraksi ejeksi sistolik normal dan fraksi ejeksi sistolik paling banyak adalah 59.00 dan 55.00.
6. Manakala kelompok anak penederita acute lymphoblastic leukemia
yang telah menerima regimen kemoterapi doxorubicin terdapat 31 orang anak penderita acute lymphoblastic leukemia mempunyai gambaran EKG aritmia yaitu sebanyak 66.0% dan 16 orang anak penderita acute lymphoblastic leukemia mempunyai gambaran EKG normal yaitu sebanyak 34.0%.
8. Statistik juga menunjukkan ada hubungan yang signifikan antara pemberiandoxorubicin dengan perubahan EKG dimana nilai p adalah 0.000.
6.2 Saran
Adapun setelah melakukan penelitian ini, penulis menyampaikan beberapa masukan untuk kedepannya yaitu:
Bagian Rekam Medis RSHAM
1. Memperbaiki penyimpanan data rekam medis yaitu dengan menggunakan alat media elektronik agar dapat mengurangi data-data pasien yang hilang.
2. Meningkatkan kinerja tenaga kerja karyawan di bagian rekam medis agar data rekam medis disusun secara sistemik mengikut penyakit yang ditetapkan mengikut ICD-10.
Department Anak RSHAM
1. Menggabungkan pemberian doxorubicin dengan dexrazoxane karena mengikut penelitian dexrazoxane dapat mengurangi efek toksik dari
doxorubicin dengan mengurangi radikel bebas besi yang dihasilkan olehdoxorubicin dengan membentuk kompleks dengannya. Walaupun
obat dexrazoxane ini hanya mengurangi toksisitas pada awal
pemberian namun mengikut penelitian, Hellmann, et.al (2010) penurunan fraksi ejeksi sistolik lebih sedikit pada kelompok yang diberi doxorubicin dan digabung dengan dexrazoxane dibandingkan kelompok yang diberi doxorubicin tanpa digabung dengan
dexrazoxane. Namun, masih belum ada penelitian dexrazoxane dan
Masyarakat umum
1. Melakukan pembatasan aktivitas pada anak yang telah mendapat obat kemoterapidoxorubicin.
2. Melakukan pemeriksaan jantung setahun sekali untuk memperhatikan apakah kondisi jantung anak semakin parah.
3. Melakukan follow-up kondisi acute lymphoblastic leukemia untuk memperhatikan apakan terjadi rekurren.
4. Melakukan pemeriksaan pada anak yang lain yang sehat jika salah satu anak telah diagnosa sebagaiacute lymphoblastic leukemia karena penyakit ini mungkin disebabkan oleh gangguan genetik.
Peneliti lain
1. Melakukan penelitian lebih lanjut untuk efekdoxorubicin kepada organ lain.
2. Melakukan penelitian lebih lanjut tentang penggabungan doxorubicin
dengan dexrazoxane yaitu dengan memperhatikan apakah gabungan kedua obat ini akan menurukan efek daridoxorubicin serta memperhatikan signifikan dari penggabungan dexrazoxane terhadap kondisi jantung pada anak penderitaacute lymphoblastic leukemia.
DAFTAR PUSTAKA
Adams, M.J., Duffy, S.A., Constine, L.S., Lipshultz, S.E., 2005. Cardiovasculer of Cancer Therapy. Pediatric Oncology, Survivors of Childhood and Adolescent Cancer 10(1) : 135-159.
Albitar, M., 2011. Diagnosis Of Leukemias: New Diagnostic Modalities and Implication for Classification. In: Kantarjian, H., Faderi, S., ed.
Leukemias: Principles & Practice of Therapy, Oxford: Wiley-Blackwell Publishing, 43-54.
Andreeff, M., Goodrich, D.W., Koeffer, H.P., 2010. Cell Proliferation and Replication. In : Bast, R.C., Hait, W., Kufe, D.W., Holland, J.F.,. Pollock, R.E., Weichselbaum, R.R., Holland, J.F., Frei, E. III, Hong. W.K., ed.
Holland Frei cancer medicine eighth edition, Shelton: BC Decker, 26-39.
Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan Department Kesehatan Republik Indonesia, 2008.Laporan Nasional Riset Kesehatan Dasar (RISKESDAS).
Prof. Dr. dr. Agus Purwadianto, SH, Msi, SpF(K),Kepala Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan Departemen Kesehatan Republik Indonesia.
Benjamin, R.S., and Ewer, M.S., 2006. Doxorubicin Cardiotoxicity: Clinical Aspect, Recognition, Monitoring,Treatment, and Prevention. In: Yeh. E., Ewer, M.S., ed.Cancer and the heart. Ontario: BC Decker, 9-31.
Bertino, J.R., O'connor, O.A., 2000. Oncologic Disorder. In: Nierenberg, D.W., Hoffman, B.B., Carruthers, S.G., Melmon, K.L., Melmon and Morrelli's clinical pharmacology: basic principles in therapeutic, Philadephia: McGraw-Hill Companies, 799-829.
Failure improves mitochondrial coupling but increases reactive oxygen species.Cancer Chemother Pharmacol, 10(1) : 1-8.
Carlson, R.W., 2008. Continuous Intravenous Infusion Chemotherapy. In: Michael Clinton Perry., ed. The Chemotherapy Source Book Fourth Edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 79-85.
Department Kesehatan Republik Indonesia, 2010. Warta Yanmed Edisi XXII
Direktorat Jenderal Bina Pelayanan Medik Kementerian Kesehatan Republik Indonesia. Dapat dari : http://www.buk.depkes.go.id/index.php?option=com_docman&task=doc
[Diakses: 7 Mei 2011].
Distefano, G., 2009. Molecular Pathogenic Mechanism and New Therapeutic Perspectives in Anthracycline-induced Cardiomyopathy.Italian Journal of Pediatrics, 35:37 (1) : 1-8.
Doroshow, J.H., 2010. Topoisomerase II inhibitors: Anthracyclines. In: Longo, D.L., Chabner, B.A., ed. Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 356-390.
Eui, J.C., Ju E.K., and Cheol, H.A., 2010. pH Dependent Drug Release System Using Micelles Stabilized by Cationic Drugs. Macromolecular Research.
18(7): 686-689.
Ewer, M.S., Henderson, I.C., and Martin, F.J., 2006. Reduction in Doxorubicin Cardiotoxicity by the use of Liposomal Formulations of Doxorubicin. In: Ewer, M.S., and Yen, E., Cancer and Heart, 43-55. Ontorio: BC Decker, 33-41.
