KARYA TULIS AKHIR
EFEK ANTI EDEMA EKSTRAK KULIT BUAH MANGGIS (Garcinia mangostana Linn) PADA SUBPLANTAR PEDIS TIKUS PUTIH JANTAN
(Rattus norvegicus Strain Wistar) YANG DIINDUKSI KARAGENAN
Oleh: ARDEA SAFIRA 201210330311023
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG FAKULTAS KEDOKTERAN
HASIL PENELITIAN
EFEK ANTI EDEMA EKSTRAK KULIT BUAH MANGGIS (GARCINIA MANGOSTANA LINN) PADA SUBPLANTAR PEDIS TIKUS PUTIH JANTAN
(RATTUS NORVEGICUS STRAIN WISTAR) YANG DIINDUKSI KARAGENAN
KARYA TULIS AKHIR Diajukan kepada
Universitas Muhammadiyah Malang untuk memenuhi salah satu persyaratan dalam menyelesaikan
Program Sarjana Fakultas Kedokteran
Oleh: ARDEA SAFIRA 201210330311023
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG FAKULTAS KEDOKTERAN
2016 LEMBAR
ii
LEMBAR PENGESAHAN LAPORAN HASIL PENELITIAN
Telah disetujui sebagai hasil penelitian untuk memenuhi persyaratan pendidikan sarjana Fakultas Kedokteran
Universitas Muhammadiyah Malang Tanggal : 1 Januari 2016
Pembimbing I
dr. Meddy Setiawan, Sp.PD
Pembimbing II
dr. Sri Adila Nurainiwati, Sp.KK
Mengetahui,
Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang Dekan,
iii
LEMBAR PENGUJIAN
Karya Tulis Akhir oleh Ardea Safira ini telah diuji dan di pertahankan di depan Tim Penguji
pada tanggal 1Januari 2016
Tim Penguji
dr. Meddy Setiawan, Sp.PD , Ketua
dr. Dian Yuliartha Lestari, Sp.PA , Anggota
iv
KATA PENGANTAR
Puji syukur kehadirat Allah SWT atas kasih dan cinta-Nya sehingga penulisan tugas akhir yang berjudul “Efek Anti Edema Ekstrak Kulit Buah Manggis (Garcinia mangostana Linn) Pada Subplantar Pedis Tikus Putih Jantan (Rattus norvegicus Strain Wistar)” ini dapat diselesaikan dengan baik. Tugas akhir ini diajukan untuk memenuhi persyaratan Pendidikan Sarjana Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang.
Pada kesempatan ini, penulis menyampaikan terima kasih kepada :
1. Allah SWT, berkat rahmat dan petunjuk-Nya penulis dapat menyelesaikan tugas akhir ini.
2. dr. Irma Suswati, M.Kes, selaku dekan Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang atas bimbingannya selama di FK UMM.
3. dr. Meddy Setiawan, Sp.PD, selaku pembimbing I, atas bimbingan dan kesabarannya sehingga dapat menyelesaikan penelitian ini dengan baik.
4. dr. Sri Adila Nurainiwati, Sp.KK, selaku pembimbing II, atas bimbingan dan semangatnya sehingga penulis dapat menyelasaikan penelitian ini dengan baik. 5. dr. Dian Yuliartha Lestari, Sp.PA, selaku penguji tugas akhir ini, atas
masukan-masukanya yang sangat membantu dalam penyelesaian tugas akhir ini.
adik-v
adikku Faldi dan Rizky yang telah memberikan dukungan, doa, dan pengorbanan baik moril maupun materil sehingga penulis dapat menyelesaikan tugas akhir ini. 7. Keluarga tante ku tersayang, tante Heny, Om Kelik, dan Wildan, Wiska, Rayhan
yang telah menajdi keluarga keduaku di Malang selama ini.
8. Segenap staff tata usaha Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang: Mas Didit, Pak Yono, Bu Endah, dan Mbak Citra yang telah membantu setiap proses demi kelancaran tugas akhir ini.
9. Segenap laboran : Mas Miftah, Mas Nyono, dan Mbak Fat yang telah membantu dan mendengarkan keluh kesah penulis dalam menyelesaikan tugas akhir ini. 10. M. Jauhan Syah Bachtiar yang selalu menemani, memotivasi, dan mendukung
penulis dalam kelancaran tugas akhir ini.
11. Teman-teman kelompok belajar “Woek”: Suci, Akbar, Aca, Odik, Tomo,
Lukman, Reni, Adit Brew, dan Candra yang selalu memberikan semangat dan dukungan dalam menyelesaikan tugas akhir ini.
12. Teman-teman yang telah membantu dalam penelitian : Tyo, Palmalina (Patel), Barkah, Saidah, Risma dan Tegar, terimakasih banyak atas bantuannya.
13. Teman-teman angkatan 2012 yang selalu heboh, eksis, saling membantu dan bertukar pikiran.
vi
Penulis menyadari bahwa tugas akhir ini masih belum sempurna, untuk itu penulis mengharapkan kritik dan saran yang membangun. Semoga karya tulis ini dapat bermanfaat.
ix DAFTAR ISI
JUDUL ... i
LEMBAR PENGESAHAN ... ii
LEMBAR PENGAJUAN ... iii
KATA PENGANTAR ... iv
ABSTRAK ... vii
ABSTRACT ... viii
DAFTAR ISI ... ix
DAFTAR TABEL ... xii
DAFTAR GAMBAR ... xiii
DAFTAR SINGKATAN ... xiv
DAFTAR LAMPIRAN ... xv
BAB 1 PENDAHULUAN ... 1
1.1 Latar Belakang ... 1
1.2 Rumusan Masalah ... 3
1.3 Tujuan Penelitian ... 4
1.3.1 Tujuan Umum ... 4
1.3.2 Tujuan Khusus ... 4
1.4 Manfaat Penelitian ... 4
1.4.1 Akademis ... 4
1.4.2 Klinis ... 4
BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA ... 5
2.1 Manggis ... 5
2.1.1 Kulit Buah Manggis ... 5
2.1.2 Taksonomi ... 5
2.1.3 Morfologi Tanaman ... 6
2.1.4 Kandungan Nutrisi Manggis ... 7
2.2 Edema ... 12
x
2.3 Karagenan ... 15
2.3.1 Definisi Karagenan ... 15
2.3.2 Mekanisme Karagenan sebagai Penginduksi Edema ... 16
2.4 Ekstraksi ... 17
2.4.1 Jenis dan Sifat Pengekstrak ... 18
BAB 3 KERANGKA KONSEP ... 20
3.1 Kerangka Konsep ... 20
3.2 Hipotesis ... 22
BAB 4 METODE PENELITIAN ... 23
4.1 Desain Penelitian ... 23
4.2 Tempat dan Waktu Penelitian ... 23
4.3 Populasi dan Sampel ... 23
4.3.1 Populasi ... 23
4.3.2 Sampel ... 23
4.3.3 Perkiraan Besar Sampel ... 24
4.3.4 Kriteria Inklusi, Eksklusi, dan Drop Out ... 25
4.3.5 Variabel Penelitian ... 25
4.3.6 Definisi Operasional ... 26
4.4 Dasar Penentuan Dosis ... 27
4.5 Alat dan Bahan ... 28
4.5.1 Alat ... 28
4.5.2 Bahan ... 28
4.6 Cara Kerja ... 29
4.6.1 Pembuatan Sediaan Ekstrak ... 29
4.6.2 Pembagian Kelompok Tikus ... 30
4.6.3 Adaptasi Hewan Percobaan ... 31
4.6.4 Pembuatan Larutan Karagenan 1% ... 31
4.7 Alur Penelitian ... 32
4.8 Prosedur Pelaksanaan dan Pengumpulan Data ... 33
xi
4.10 Teknik Pengumpulan Data ... 35
BAB 5 HASIL PENELITIAN DAN ANALISIS DATA ... 36
5.1 Hasil Penelitian ... 36
5.2 Analisis Data ... 39
BAB 6 PEMBAHASAN ... 43
BAB 7 KESIMPULAN DAN SARAN ... 49
7.1 Kesimpulan ... 49
7.2 Saran ... 49
DAFTAR PUSTAKA ... 50
xii
DAFTAR TABEL
Tabel 2.1 Komposisi Nilai Gizi Buah Manggis per 100 Gram ... 8
Tabel 4.1 Definisi Operasional ... 26
Tabel 4.2 Tabel Pengamatan ... 34
Tabel 5.1 Rata-Rata Volume Edema ... 37
Tabel 5.2 Persentase Derajat Edema ... 37
Tabel 5.3 Persentase Efek Anti Radang ... 38
Tabel 5.4 Uji Normalitas ... 39
Tabel 5.5 Uji Homogenitas ... 40
Tabel 5.6 Uji One-WayANOVA ... 40
Tabel 5.7 Uji Analisis Statsistik Tukey ... 41
Tabel 5.8 Uji Analisis Statistik Pearson korelasi ... 42
xiii
DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1 Buah manggis (Garcinia mangostana Linn) ... 6
Gambar 2.2 Struktur Kimia Berbagai Kelas Flavonoid ... 9
Gambar 3.1 Kerangka Konsep ... 20
Gambar 4.7 Alur Penelitian ... 32
xiv
DAFTAR SINGKATAN
AA :Asam Arakidonat
AINS : Antiinflamasi Non Steroid COX : Cyclooxygenase
g : gram
ICAM-1 : Intercelluler Adhesion Molecule-1
IL-10 : Interleukin 10
IU : International Unit
Kcal : Kilocalorie
kgBB : kilogram Berat Badan LOX : Lipoksigenase
LTA4 : Leukotrien A4 LTB4 : Leukotrien B4 LTC4 : Leukotrien C4 LTD4 : Leukotrien D4 LTE4 : Leukotrien E4 mg : milligram ml : milliliter
mRNA : Messenger Ribonucleic Acid NO : Nitrit Oksida
PG : Prostaglandin PGE2 : Prostaglandin E2
PLA2 : Phospholipase A2
TGF- : Transforming Growth Factor-Beta
TNF-α : Tumor Necrosis Factor- α
VCAM-1 : Vascular Cell Adhesion Molecule-1
xv
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1 : Prosedur Pembuatan Ekstrak Kulit Metanol Kulit Buah Manggis ... 55
Lampiran 2 : Analisis Data ... 59
Lampiran 3 : Hasil Pengamatan Volume Edema ... 63
Lampiran 4 : Sertifikat Determinasi Tanaman Manggis ... 66
Lampiran 5 : Surat Keterangan Ekstrak Tanaman Manggis ... 67
Lampiran 6 : Surat Keterangan Penelitian ... 68
Lampiran 7 : Surat Konsultasi... 69
50
DAFTAR PUSTAKA
Asmadi. 2008. Konsep Dan Aplikasi Kebutuhan Dasar Klien. Jakarta: Salemba Medika, 54-55.
Azhar, Faritz. 2013. Uji Antifertilitas Ekstrak Metanol Kulit Buah Manggis (Garcinia mangostana L.) Pada Tikus Jantan Strain Sprague Dawley Secara In Vivo. [Skripsi]. Jakarta: Fak. Kedokteran dan Ilmu Kesehatan, Program Studi Farmasi,
Calder, Philip C. 2006. N-3 Polyunsaturated Fatty Acids, Inflammation, and Inflammatory Diseases. The American Journal of Clinical Nutrition Vol. 83 No.6: 1505-1507
Chaverri, J. P., N. C. Rodriguez, M. O. Ibarra,and J. M. P. Rojas. 2008. Medicinal
Properties of Mangosteen (Garcinia mangostana). Food and Chem.
Toxicol.,46: 3227–3239.
Chen LG, Yang LL, dan Wang CC. AntiInflamatory Activity of Mangostins from Garcinia Mangostana. J.Food Chem. Toxicol 2006;10: 1016.
ChinYW, Jung, HA, ChaiH, KellerWJ, Kinghorn AD. 2008. Xanthones with Quinone Reductase-Inducing Activity from The Fruits of Garcinia Mangostana
(Mangosteen).Phytochem; 69: 754–58.
Corwin J. Elizabeth, 2008. Handbook of Pathophysiology 3th edition. Philadelphia: Lippincort Williams dan Wilkins, 138-143.
Ditjen POM. 2000. Parameter Standar Umum Ekstrak Tumbuhan Obat. Cetakan Pertama. Jakarta: Departemen Kesehatan RI. Halaman 3-5, 10-11.
Gunawan, D dan Mulyani, S. 2009. Ilmu Obat Alam (Farmakognisi). Jilid 1. Jakarta: Penebar Swadaya. Hal 106-108
Gutierrez-Orozco, F., Failla, M. L., 2013. Biological Activities and Bioavaibility of Mangosteen Xanthones :A Critical Review of The Currrent Evidence Nutrients.
5 : 3163-83
51
Imeson, A.P. 2009. Handbook of Hydrocolloids: Carrageenan. UK: Woodhead Publishing. (5): 91-93.
Iswari, K. 2011. Kulit Manggis Berkhasiat Tinggi. MadyaCentradifa, Jakarta, Hal. 24 Kurniawan, D. 2012. Aktivitas Antibakteri Ekstrak Kulit Buah Manggis (Garcinia
mangostana L) Terhadap Pertumbuhan Staphylococcus aureus IFO 13276. [S1
thesis]. Yogyakarta : Universitas Atma Jaya Yogyakarta.
Lelo, A. dan D. S. Hidayat, 2004, Penggunaan Antiinflamasi Non Steroid Yang
Rasional Pada Penanggulangan Nyeri Reumatik. Medan : Fakultas Kedokteran
Bagian Farmakologi dan Terapeutik Universitas Sumatera Utara
Li, Li, Ah-Reum Han, A. Douglas Kinghorn, Reginald F. Frye, Hartmut Derendorf, dan Veronika Butterweck. 2013. Pharmacokinetic Properties of Pure Xanthones in Comparison to a Mangosteen Fruit Extract in Rats. [Published by Thieme]. Switzerland: Institute for Pharma Technology School of Life Sciences University of Applied Sciences Northwestern Switzerland.
Morris, C.J., 2003. Carrageenan-Induced Paw Edema in the Rat and Mouse. Methods Mol Biol. 225: 115-21.
Nakatani K, Yamakuni T, Kondo N, Arakawa T, Oosawa K, Shimura S, Inoue H, dan Ohizumi Y. 2004. Gamma mangostin Inhibitor kB Kinase Activity and Decreases Lipopolysaccharide-Induced Cyclooxygenase-2 Gen Expression in
C6 Rat Glioma Cells. J. Mol. Pharmacol; 662-67.
Necas L dan Bartosikova L, 2013, Carrageenan, Veterinarni Medicina, Vol, 58, pp. 187-205
Ngamsaeng, A. dan M. Wanapat. 2004. Effects of Mangosteen Peel (Garcinia Mangostana) Supplementation on Rumen Ecology, Microbial Protein Synthesis,
Digestibility and Voluntary Feed Intake in Beef Steer. Tropical Feed Resources Research and Development Center, Department of Animal Science, Thailand. Nijveldt, E. 2001. Tanin: A Review of Probable Mechanism of Action and Potential
52
Nirwana, Galuh Imam. 2015. Subchronic Toxicity, Mangosteen Pericarp Extract,
Hepatocyte, Parenchymatous Hydropic Degeneration. Malang: Fakultas
Kedokteran Universitas Brawijaya
Nugroho, AE. 2011. Manggis (Garcinia mangostana L.) : Dari Kulit Buah yang
Terbuang Hingga Menjadi Kandidat Suatu Obat. Jogjakarta: Farmasi UGM
Othman, A., Ismail, A., Ghani, N.A., Adenan, I., 2007, Antioxidant Capacity and Phenolic Content of Cocoa Bean. Food Chemistry.,1523-1530
Pellegrini, M.P., Pinto, R.C.V., and Castilho, L.D.R. 2008. Mechanism of Cell Proliferation and Cell Death in Animal Cell Culture in Vitro.in Castilho. L.R., Moraes, A.M., Augusto, E.F.P., and Butler, M., Animal Cell Technology: from Biopharmaceutical to Gene therapy, Taylor dan Francis Group, Abingdon. Pinheiro, Pedro F. and Gonçalo C. Justino. 2012. Structural Analysis of
Flavonoidsand Related Compounds – A Reviewof Spectroscopic Applications. Phytochemicals - A Global Perspective of Their Role in Nutritionand Health, (2): 33-44
Plantamor, 2012. Situs Dunia Tumbuhan.
http://www.plantamor.com/index.php?plant=610 (diakses tanggal 4 Mei 2015)
Prosea. 2002. Plant Resources of South-East Asia 12 (2) Medicinal and Poisonous Plants 2. Valkenburg dan Bunyapraphatsara, Editor. Indonesia : Bogor
Reanmongkol, W. dan Chatchai Wattanapiromsakul. 2008. Evaluation Of The Analgesic, Antipyretic And Anti-Inflammatory ActivitiesOf The Extracts From
The Pericarp Of Garcinia Mangostana Linn. In Experimental Animals. Songklanakarin J. Sci. Technol.30 (6), 739-745,
Robbins, Stanley L, Kumar, Vnay, and Cotran, Ramzi. 2015. Robbins and Cotran Pathologic Basis Of Disease. 8edth ed. Philadelphia: Elsavier Saunders.
Schellack, N. 2012. An Overview of Gastropathy Induced by Nonsteroidal Anti Inflammatory Drugs. S Afr Pharm J 79 (4) : 12-18
53
Shabella, R. 2011. Terapi Kulit Manggis. Galmas Publisher. Yogyakarta. h.9-10, 15-17.
Shaw R, Festing MFW, Peers I, Furlong L. 2002. The Use Of Factorial Designs To
Optimize Animal Experiments And Reduce Animal Use. ILAR J. 43:223-32.
Sidahmed HM, Abdelwahab SI, Mohan S, Abdulla MA, Mohamed Elhassan TM, Hashim NM. 2013. Alpha -Mangostin from Cratoxylumarborescens (Vahl) Blume Demonstrates Anti-Ulcerogenic Property: A Mechanistic Study. Evid Based Complement Alternat Med 2013; 2013: 450840
Silbernagl, Stefan dan Florian Lang. 2013.Teks dan Atlas Berwarna Patofisiologi. Jakarta : EGC
Sirois, M. 2005. Laboratory Animal Medicine. United of State America: Mosby. Inc. Srivastava. 2007. Chemistry Vol (1&2). New Delhi: V. K Enterprises
Sultani et al. 2012. Anti-Inflammatory Cytokines: Important Immunoregulatory Factors Contributing to Chemotherapy-Induced Gastrointestinal Mucositis.
Chemotherapy Research and Practice Volume 2012 (2012), Article ID 490804, 11 pages.
Suryaatmaja, W.P dan Nelistya, A. Rosela Aneka Olahan, Khasiat, dan Ramuan. Jakarta: Penebar Swadaya. 2008: 14-5
University of Washington Animal Use Training Program (UW AUTP). 2009. Animal
Use Training Session. Rat Lab Handout : 33 hlm
http://depts.washington.edu/auts/index.html.
USDA National Nutrient Database for Standard Reference Release 27, Basic Report 09177, Mangosteen, canned, syrup pack.Report Date: May 04, 2015 22:12 EDT. Nutrient values and weights are for edible portion.
Verma, R.K., G. Mishra, P. Singh, K.K. Jha, Dan R.L. Khosa. 2011. Alpinia Galanga
54
Windarini, L.G.E., Astuti, K.W., Warditiani, N.K. 2011. Skrining Fitokimia Ekstrak Metanol Kulit Buah Manggis (Garcinia mangostana L.). Bali: Jurusan Farmasi Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Universitas Udayana
Yatman, Eddy. 2012. Kulit Buah Manggis Mengandung Xanton Yang Berkhasiat Tinggi. Universitas Borobudur. Tidak diterbitkan. Jakarta: Universitas Borobudur
1 BAB 1
PENDAHULUAN
1.1Latar Belakang
Edema merupakan pembengkakan lokal yang dihasilkan oleh cairan dan beberapa sel yang berpindah dari aliran darah ke jaringan interstitial (Robbins et al, 2015). Edema adalah salah satu tanda adanya inflamasi. Inflamasi merupakan reaksi pertahanan organisme dan jaringan terhadap kerusakan, tujuannya adalah memperbaiki kerusakan atau paling tidak membatasinya serta menghilangkan penyebab kerusakan, seperti bakteri atau benda asing (Silbernagl dan Florian, 2013).
Di Indonesia saat ini penatalaksaan edema masih menggunakan obat golongan Anti Inflamasi Non Steroid (AINS) maupun Anti Inflamasi Steroid (AIS) (Gunawan, 2009). Setiap harinya, AINS digunakan lebih dari 30 juta orang di seluruh dunia. Akan tetapi, dilaporkan bahwa AINS menyebabkan luka permukaan dengan mempengaruhi integritas membran mukosa saluran cerna. Di Indonesia, prevalensi penyakit yang berkaitan dengan kerusakan mukosa lambung akibat efek samping penggunaan AINS cukup tinggi sekitar 15%-30% (Schellack, 2012).
2
berasal dari tanaman (Verma et al, 2011). Banyak tanaman obat tradisional yang telah dipasarkan antara lain sebagai pencegahan ataupun pengobatan suatu penyakit. Salah satu tanaman yang berkhasiat digunakan untuk pengobatan tradisional adalah manggis (Garcinia mangostana Linn), terutama pemanfaatan kulit buahnya (Nugroho, 2011).
Kulit buah manggis mengandung beberapa senyawa yang menurut literatur memiliki aktivitas farmakologis seperti antiinflamasi, antihistamin, antibakteri, anti penyakit jantung, anti jamur, bahkan untuk terapi HIV (Chaverri et al, 2008). Khasiat antiinflamasi (edema) buah manggis diduga berasal dari senyawa golongan xanton yang termasuk didalamnya α-mangostin dan -mangostin (Chin
et al, 2008). Berdasarkan penelitian lebih dari 200 xanton diketahui ditemukan pada buah-buahan dan 50 xanton ditemukan dalam kulit buah manggis (Chaverri
et al, 2008). Komponen xanton pada kulit buah manggis yakni 70-75% (107,76mg/100gr), sedangkan daging buah hanya mengandung 10-15% dan bijinya 15-20% (Iswari, 2011). Sebuah catatan menarik adalah xanton tidak menyebabkan ulkus lambung karena aktivitas antiulcer (Sidahmed et al, 2013). Senyawa lain yang terkandung pada kulit buah manggis yaitu saponin, polifenol, tanin, dan flavonoid yang juga memiliki efek antiinflamasi (Windarini dkk, 2011).
3
dari xanton. Penelitian terdahulu pun masih bertujuan sebagai pencegahan bukan pengobatan dan masih sering menggunkan pengekstrak etanol, padahal dengan pengekstrak etanol pada dosis rendah (mulai dosis 200 mg/kgBB) sudah mengakibatkan jejas degenerasi parenkim dan hidropik terhadap sel hepar dan pada dosis tinggi (mulai dosis 1600 mg/kgBB) mengakibatkan jejas nekrosis terhadap sel hepar (Reanmongkol et al, 2008 ; Nirwana, 2015).
Bahan yang digunakan sebagai induksi edema pada penelitian adalah karagenan. Dibandingkan dengan penginduksi lainnya seperti formalin dan putih telur, karagenan lebih sering digunakan karena onset kerjanya lebih cepat dan lebih sensitif terhadap zat-zat antiinflamasi (Necas dan Bartosikova, 2013).
Berdasarkan latar belakang diatas, peneliti tertarik untuk melakukan penelitian tentang efek anti edema ekstrak metanol kulit buah manggis secara keseluruhan pada subplantar pedis tikus putih jantan (Rattus norvegicus Strain Wistar) yang diinduksi karagenan.
1.2Rumusan Masalah
4
1.3Tujuan Penelitian 1.3.1 Tujuan Umum
Mengetahui efek anti edema ekstrak kulit buah manggis (Garcinia mangostana Linn) pada subplantar pedis tikus putih jantan (Rattus norvegicus Strain Wistar) yang diinduksi karagenan.
1.3.2 Tujuan Khusus
Mengetahui dosis efektif ektrak kulit buah manggis (Garcinia mangostana Linn) dalam menurunkan edema kaki tikus yang diinduksi karagenan.
1.4Manfaat Penelitian 1.4.1 Akademis
Sebagai dasar pengembangan penelitian lebih lanjut dalam hal anti edema.
1.4.2 Klinis
