ORAL MINIMAL MODEL
TERMODIFIKASI UNTUK
MEKANISME GLUKOSA INSULIN DENGAN EFEK
HORMON INKRETIN PADA PREDIABETES
DINA KHAIRUNISA
SEKOLAH PASCASARJANA INSTITUT PERTANIAN BOGOR
PERNYATAAN MENGENAI TESIS DAN
SUMBER INFORMASI SERTA PELIMPAHAN HAK CIPTA*
Dengan ini saya menyatakan bahwa tesis berjudul Oral Minimal Model Termodifikasi Untuk Mekanisme Glukosa Insulin Dengan Efek Hormon Inkretin Pada Prediabetes adalah benar karya saya dengan arahan dari komisi pembimbing dan belum diajukan dalam bentuk apa pun kepada perguruan tinggi mana pun. Sumber informasi yang berasal atau dikutip dari karya yang diterbitkan maupun tidak diterbitkan dari penulis lain telah disebutkan dalam teks dan dicantumkan dalam Daftar Pustaka di bagian akhir tesis ini.
Dengan ini saya melimpahkan hak cipta dari karya tulis saya kepada Institut Pertanian Bogor.
RINGKASAN
DINA KHAIRUNISA. Oral Minimal Model Termodifikasi Untuk Mekanisme Glukosa Insulin Dengan Efek Hormon Inkretin Pada Prediabetes. Dibimbing oleh AGUS KARTONO dan KIAGUS DAHLAN.
Prediabetes adalah suatu keadaan atau kondisi seseorang dengan konsentrasi glukosa darah lebih tinggi dari rentang normal tetapi belum mencapai kondisi diabetik. Pada penderita prediabetes, proses metabolisme glukosa tidak bekerja dengan baik yang ditandai dengan nilai efektivitas glukosa (SG), sensitivitas insulin (SI) dan efek hormon inkretin (Inc) di luar rentang nilai orang normal.
Sistem metabolisme glukosa dalam tubuh dipengaruhi oleh kemampuan penyerapan glukosa dalam jaringan tanpa bantuan insulin, proses sekresi insulin dan kontribusi hormon inkretin dalam sekresi insulin. Mekanisme pengaturan glukosa dalam darah tersebut dapat dijelaskan dengan modifikasi Oral Minimal Model yang diusulkan pada penelitian ini baik untuk orang sehat maupun penderita prediabetes. Nilai efektivitas glukosa (SG), sensitivitas insulin (SI) dan efek hormon inkretin (Inc) hasil estimasi Oral Minimal Model termodifikasi dapat digunakan untuk mendeteksi keadaan prediabetes pada seseorang.
Dalam penelitian ini, orang dengan kondisi prediabetes memiliki nilai efektivitas glukosa (SG), sensitivitas insulin (SI) dan efek hormon inkretin (Inc) yang lebih kecil daripada orang normal. Ini dikarenakan rendahnya kemampuan glukosa untuk menurunkan konsentrasinya sendiri tanpa bantuan insulin, lambatnya kemampuan insulin untuk mempercepat hilangnya glukosa dalam darah serta kurangnya stimulasi hormon inkretin dalam sekresi insulinnya.
Hasil dari modifikasi model tidak jauh berbeda dengan data eksperimen yang dibuktikan dengan nilai R2 yang menyatakan ketepatan hubungan antara data hasil simulasi dengan data eksperimen yang diperoleh dalam penelitian ini melebihi 80% untuk semua kondisi.
SUMMARY
DINA KHAIRUNISA. Modified Oral Minimal Model for Insulin Glucose Mechanism with Incretin Hormone Effect in Prediabetes. Supervised by AGUS KARTONO and KIAGUS DAHLAN.
Prediabetes is a state or condition of subject with higher blood glucose level than normal range but has not reached diabetic condition yet. On the subject of prediabetes, the glucose metabolism process does not work properly, marked with values of glucose effectiveness (SG), insulin sensitivity (SI) and incretin hormone effect (Inc) outside the range of normal subject value.
Glucose metabolism in the body system is affected by the ability of
glucose absorption inside the tissue without insulin’s help, insulin secretion
process, and incretin hormone contribution in insulin secretion. Regulatory mechanisms of glucose in the blood can be explained by the modified Oral Minimal Model that was proposed in this study either for healthy or prediabetes subjects. The glucose effectiveness (SG), insulin sensitivity (SI) and incretin hormone effect (Inc) values of estimated results of modified Oral Minimal Model could be used to detect the prediabetes state of a person.
In this study, prediabetes subjects had smaller values of glucose effectiveness (SG), insulin sensitivity (SI) and incretin hormone effect (Inc) than normal subjects. This was due to the low of glucose’s ability to reduce its concentration without the help of insulin, the slowness of insulin's ability to accelerate the loss of glucose in the blood, and the lack of incretin hormone stimulation in insulin secretion.
The result of model modification was not much different from experimental data and proved from value R2 which stated that the relationship precision between simulation data and experimental data obtained in this study was exceeded of 80% for all subjects.
© Hak Cipta Milik IPB, Tahun 2015
Hak Cipta Dilindungi Undang-Undang
Dilarang mengutip sebagian atau seluruh karya tulis ini tanpa mencantumkan atau menyebutkan sumbernya. Pengutipan hanya untuk kepentingan pendidikan, penelitian, penulisan karya ilmiah, penyusunan laporan, penulisan kritik, atau tinjauan suatu masalah; dan pengutipan tersebut tidak merugikan kepentingan IPB
Tesis
sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar Magister Sains
pada
Program Studi Biofisika
ORAL MINIMAL MODEL
TERMODIFIKASI UNTUK
MEKANISME GLUKOSA INSULIN DENGAN EFEK
HORMON INKRETIN PADA PREDIABETES
SEKOLAH PASCASARJANA INSTITUT PERTANIAN BOGOR
BOGOR 2015
Judul Tesis : Oral Minimal Model Termodifikasi Untuk Mekanisme Glukosa Insulin Dengan Efek Hormon Inkretin Pada Prediabetes
Nama : Dina Khairunisa NIM : G751130181
Disetujui oleh Komisi Pembimbing
Dr. Agus Kartono Ketua
Dr. Kiagus Dahlan Anggota
Diketahui oleh
Ketua Program Studi Biofisika
Dr. Mersi Kurniati, Msi
Dekan Sekolah Pascasarjana
Dr Ir Dahrul Syah, MscAgr
Tanggal Ujian: (21 Agustus 2015)
Tanggal Lulus:
PRAKATA
Puji dan syukur penulis panjatkan kepada Allah subhanahu wa ta’ala atas segala karunia-Nya sehingga tesis ini berhasil diselesaikan. Tema yang dipilih dalam penelitian yang dilaksanakan sejak bulan Agustus 2014 ini ialah mekanisme glukosa dan insulin, dengan judul Oral Minimal Model Termodifikasi Untuk Mekanisme Glukosa Insulin Dengan Efek Hormon Inkretin Pada Prediabetes. Tesis ini disusun sebagai salah satu syarat kelulusan program magister pada program studi Biofisika Sekolah Pascasarjana Institut Pertanian Bogor.
Terima kasih penulis ucapkan kepada Bapak Dr. Agus Kartono dan Bapak Dr. Kiagus Dahlan selaku pembimbing. Ungkapan terima kasih juga disampaikan kepada ibu, suami, anak-anak serta teman-teman, atas segala doa dan kasih sayangnya.
Semoga karya ilmiah ini bermanfaat.
DAFTAR ISI
DAFTAR TABEL iv
DAFTAR GAMBAR iv
DAFTAR LAMPIRAN iv
1 PENDAHULUAN 1
Latar Belakang 1
Perumusan Masalah 3
Tujuan Penelitian 3
Manfaat Penelitian 3
Ruang Lingkup Penelitian 3
2 TINJAUAN PUSTAKA 4
Mekanisme glukosa insulin 4
Pengertian Prediabetes 5
Efek Hormon Inkretin 6
Minimal Model Bergman 7
Oral Minimal Model (OMM) 9
Minimal Model Termodifikasi oleh Seike et al. 10
Minimal Model Termodifikasi oleh Brubeker et al. 11 Efektifitas Glukosa dan Sensitivitas Insulin 12
Modifikasi Oral Minimal Model (OMM) 12
3 METODE 13
Waktu dan Tempat Penelitian 13
Peralatan 13
Metode Penelitian 13
Prosedur Analisis Data 15
4 HASIL DAN PEMBAHASAN 16
Oral Minimal Model Termodifikasi 16
Hasil Simulasi OMM Termodifikasi 18
5 SIMPULAN DAN SARAN 24
Simpulan 24
Saran 24
DAFTAR PUSTAKA 24
LAMPIRAN 28
DAFTAR TABEL
1 Variabel dan Parameter Minimal Model Bergman 8
2 Variabel dan Parameter Oral Minimal Model (OMM) 10 3 Karakteristik subjek berdasarkan data statistik 15 4 Parameter – parameter Oral Minimal Model Termodifikasi 17
DAFTAR GAMBAR
1 Sistem glukosa dan insulin darah 4
2 Bagan sistem glukosa insulin 5
3 Representasi Glucose Minimal Model 8
4 Representasi Insulin Minimal Model 8
5 Hasil simulasi konsentrasi glukosa pada orang sehat dari publikasi Campioni et al. dengan R2=0,9948 (a), Hasil simulasi konsentrasi insulin pada orang sehat dari publikasi Campioni et al. dengan
R2=0,9212 (b) 18
6 Hasil simulasi konsentrasi glukosa pada orang sehat Denmark dengan R2=0,8297 (a), Hasil simulasi konsentrasi insulin pada orang sehat
Denmark dengan R2=0,8922 (b) 20
7 Hasil simulasi konsentrasi glukosa pada orang sehat Jepang dengan R2=0,8503 (a), Hasil simulasi konsentrasi insulin pada orang sehat
Jepang dengan R2=0,9049 (b) 20
8 Hasil simulasi konsentrasi glukosa pada orang prediabetes Denmark dengan R2=0,8542 (a), Hasil simulasi konsentrasi insulin pada orang
prediabetes Denmark dengan R2=0,9054 (b) 21
9 Hasil simulasi konsentrasi glukosa pada orang prediabetes Jepang dengan R2=0,8315 (a), Hasil simulasi konsentrasi insulin pada orang
prediabetes Jepang dengan R2=0,8423 (b) 23
DAFTAR LAMPIRAN
1 Diagram alir metode penelitian 29
2 Sintak simulasi Oral Minimal Model Termodifikasi pada orang sehat
dari publikasi Campioni et al. (2007) 30
3 Sintak simulasi Oral Minimal Model Termodifikasi pada orang sehat
Denmark dari publikasi Moller (2011) 33
4 Sintak simulasi Oral Minimal Model Termodifikasi pada orang sehat
Jepang dari publikasi Moller (2011) 36
5 Sintak simulasi Oral Minimal Model Termodifikasi pada orang prediabetes Denmark dari publikasi Moller (2011) 39 6 Sintak simulasi Oral Minimal Model Termodifikasi pada orang
prediabetes Jepang dari publikasi Moller (2011) 42 7 Data eksperimen OGTT orang sehat dari publikasi Campioni et al.
(2007) 45
8 Data eksperimen OGTT orang sehat Denmark dari publikasi Moller
(2011) 46
9 Data eksperimen OGTT orang sehat Jepang dari publikasi Moller
(2011) 47
10 Data eksperimen OGTT orang prediabetes Denmark dari publikasi
Moller (2011) 48
11 Data eksperimen OGTT orang prediabetes Jepang dari publikasi
1 PENDAHULUAN
Latar Belakang
Seseorang yang berada pada kondisi prediabetes adalah mereka yang mengalami ganguan toleransi glukosa yaitu impaired fasting glucose (IFG) dan impaired glucose tolerance (IGT). Bila pada orang sehat, konsentrasi glukosa darah puasanya < 100 mg/dL dan 2 jam setelah pembebanan < 140 mg/dL, sedangkan untuk penderita diabetes, konsentrasi glukosa darah puasanya ≥ 126 mg/dL dan 2
jam setelah pembebanan ≥ 200 mg/dL, maka kondisi prediabetes terletak diantara kedua keadaan tersebut yakni konsentrasi glukosa darah puasa 100 – 125 mg/dL dan 2 jam setelah pembebanan 140 – 199 mg/dL. Pada tahun 2030 International Diabetes Federation (IDF) memprediksi terdapat 398 juta penduduk dunia akan mengalami prediabetes, dan Indonesia akan berada pada peringkat ke enam dengan jumlah penderita mencapai 12 juta jiwa (IDF 2011).
Penelitian oleh Soewondo & Pramono (2011) tentang prevalensi, karakteristik, dan prediktor prediabetes menjelaskan bahwa risiko terhadap diabetes cukup tinggi di Indonesia, berdasarkan kriteria IGT (toleransi glukosa terganggu) prevalensinya di 33 propinsi adalah sebesar 10% dari keseluruhan masyarakat. Selain itu prediabetes berpotensi hampir dua kali lebih tinggi mengalami risiko kardiovaskuler. Studi yang dilakukan oleh AusDiab, Framingham, Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication (DREAM), dan Study to Prevent Non Insulin Dependent Diabetes Mellitus (STOP-NIDDM) menemukan bahwa risiko terjadinya kardiovaskular dua kali lebih tinggi pada prediabetes dibanding individu dengan glukosa darah normal (Soewondo & Pramono 2011). Bahkan sebuah penelitian menyimpulkan bahwa risiko terjadinya penyakit kardiovaskuler sudah berlangsung saat sebelum onset diabetes tipe 2 muncul yaitu pada saat dalam kondisi prediabetes (Syailendrawati & Endang 2012).
Dalam perkembangan selanjutnya 25% prediabetes dapat menjadi diabetes tipe 2, 50% tetap dalam kondisi prediabetes, dan 25% kembali pada kondisi glukosa darah normal. Jika kondisi prediabetes dapat diketahui sejak dini maka peningkatan prevalensi diabetes dan penyakit kardiovaskular yang berhubungan dengan morbiditas, mortalitas, biaya, dan resiko progresifitas penyakit dapat dicegah. Oleh karena itu, identifikasi dini prediabetes pada seseorang, serta penatalaksanaan secara tepat, sangat potensial mengurangi atau menunda progresivitas penyakit kearah diabetes dan komplikasinya.
Seseorang yang mengalami gangguan toleransi glukosa, biasanya disebabkan oleh penurunan sensitivitas sel β terhadap peningkatan kadar glukosa darah, atau resistensi terhadap insulin (Fauci 2009). Terjadinya peningkatan resistensi insulin dan kemunduran sekresi insulin sekaligus merupakan prediktor terjadinya perkembangan ke arah diabetes tipe 2 (Festa et al. 2003).
2
efektifitas glukosa yang diestimasi dengan menggunakan data IVGTT dan OGTT yang ditafsirkan dengan model minimal digunakan untuk mengukur resistensi insulin. Oleh karena itu, sensitivitas insulin (SI) dan efektifitas glukosa (SG) menjadi dua parameter penting dalam diagnosa dan terapi prediabetes, karena kedua parameter ini dapat mengontrol konsentrasi glukosa didalam tubuh.
Dengan mulai dikenalnya sifat insulinotropik, hormon inkretin diketahui memberi kontribusi terhadap stimulasi sekresi insulin yaitu dengan cara menekan pelepasan glukagon, memperlambat pengosongan lambung, meningkatkan sensitivitas insulin, dan mengurangi asupan makanan dengan menginduksi perasaan kenyang dan menurunkan nafsu makan, serta menekan produksi glukosa hati. Oleh karena itu, saat ini inkretin merupakan target terapi yang ideal pada seseorang yang mengalami gangguan toleransi glukosa karena bersifat netral, tidak menyebabkan hipoglikemia dan dapat menurunkan berat badan (Papaetis 2014; Singh 2015)
Untuk mengestimasi parameter sensitivitas insulin, efektifitas glukosa dan efek hormon inkretin serta untuk mensimulasi fenomena dalam memprediksi keadaan selanjutnya digunakanlah model matematika yang merupakan alat yang cepat dan tepat untuk mengetahui proses kerja suatu penyakit. Beberapa model matematika telah dikembangkan untuk lebih memahami mekanisme sistem pengaturan glukosa insulin (Bergman et al. 1979; Cobelli et al. 1999; Riel 2004; Zheng and Zhao 2005; Kartono 2013). Penelitian tentang homeostasis glukosa yang melibatkan sekresi hormon pengendali insulin oleh pankreas pun telah menjadi obyek beberapa model matematika (Ceresa 1968; Sluiter et al. 1976; Subba et al. 1990), namun beberapa model matematika ini sebagai dasar acuannya masih menggunakan data tes IVGTT sedangkan kondisi riil dalam kehidupan sehari-hari untuk asupan glukosa didapatkan lewat makanan secara oral. Selain itu, pemberian glukosa secara oral akan menghasilkan kenaikan kadar insulin yang lebih besar daripada pemberian glukosa secara intravena. Perbedaan respon insulin ini karena adanya efek hormon inkretin sebagai respon terhadap asupan glukosa yaitu usus akan memproduksi GLP-1 yang akan merangsang sel β pankreas untuk mempertahankan dan memproduksi insulin serta juga sel α untuk menyeimbangkan kadar glukosa agar tidak terlalu rendah.
Oral Minimal Model (OMM) (Dalla Man et al. 2004) yang merupakan model baru hasil modifikasi Minimal Model Bergman dapat digunakan untuk mengetahui serapan glukosa. Model ini mempunyai banyak keuntungan bila dibandingkan dengan model sebelumnya karena menggunakan data tes toleransi glukosa oral (OGTT) yang lebih mencerminkan kondisi tubuh dalam keadaan sehari-hari. Dalam suatu penelitian dikatakan bahwa pemeriksaan gula darah puasa dengan tes toleransi glukosa oral (OGTT) adalah strategi yang efektif sebagai upaya screening dalam pencegahan prediabetes yang berujung pada diabetes tipe 2 di kemudian hari (Zhang 2004).
3 Perumusan Masalah
Adapun permasalahan dalam penelitian ini adalah sebagai berikut.
1. Bagaimana cara memodifikasi Oral Minimal Model (OMM) untuk menjelaskan mekanisme glukosa dan insulin?
2. Berapakah nilai penyerapan glukosa (α) dari Oral Minimal Model (OMM) termodifikasi untuk setiap data eksperimen?
3. Berapakah nilai SG dan SI yang diperoleh dari Oral Minimal Model (OMM)
termodifikasi untuk setiap data eksperimen?
4. Berapakah nilai dari efek hormon inkretin (Inc) yang diperoleh dari Oral Minimal Model (OMM) termodifikasi untuk setiap data eksperimen?
5. Apakah simulasi dari Oral Minimal Model (OMM) termodifikasi dapat digunakan untuk mendeteksi keadaan prediabetes secara umum?
Tujuan Penelitian
Adapun tujuan dari penelitian ini adalah sebagai berikut.
1. Mempelajari dan menganalisis mekanisme sistem pengaturan glukosa dan insulin di dalam tubuh manusia.
2. Membuat simulasi dari Oral Minimal Model (OMM) termodifikasi untuk konsentrasi glukosa dan insulin pada orang sehat dan prediabetes.
3. Menggunakan Oral Minimal Model (OMM) termodifikasi pada orang sehat dan prediabetes untuk memprediksikan nilai sensitivitas insulin (SI),
efektivitas glukosa (SG) dan efek hormon inkretin (Inc) serta
membandingkan hasil pemodelan dengan data eksperimen.
4. Mendeteksi kondisi prediabetes dari hasil simulasi Oral Minimal Model (OMM) termodifikasi tersebut.
Manfaat Penelitian
Adapun manfaat dari penelitian ini adalah sebagai berikut.
1. Penggunaan data hasil tes OGTT untuk memprediksikan kondisi seseorang, apakah masih dalam keadaaan normal atau prediabetes.
2. Oral Minimal Model (OMM) termodifikasi diharapkan dapat memberikan pemahaman tentang mekanisme glukosa dan insulin dan untuk mendiagnosis kondisi prediabetes, sehingga dapat dilakukan pencegahan dan perawatan pada penderita prediabetes.
Ruang Lingkup Penelitian
4
2 TINJAUAN PUSTAKA
Mekanisme Glukosa Insulin
Sistem glukosa dan insulin adalah contoh dari sistem rangkaian tertutup fisiologis. Pada orang sehat, biasanya memiliki konsentrasi glukosa darah pada kisaran 70-110 mg/dL. Sistem glukosa dan insulin membantu untuk menjaga keadaan stabil. Pada gambar 1 ditampilkan sebuah deskripsi sistem sederhana.
Gambar 1 Sistem glukosa dan insulin darah. Gambar direproduksi dari Jensen (2007)
Selama masih dalam keadaan normal, orang sehat berada pada daerah hijau, dengan konsentrasi glukosa darah normal. Jika ada asupan glukosa tambahan, misalnya melalui makanan, orang tersebut berpindah ke daerah merah dengan konsentrasi glukosa darah lebih tinggi. Ketika hal ini terjadi sinyal dikirim ke pankreas, sel-sel β bereaksi dengan mengeluarkan hormon insulin. Insulin ini meningkatkan penyerapan glukosa oleh sel-sel hati dan membawa orang kembali ke daerah hijau. Jika konsentrasi glukosa darah masuk di bawah level normal, orang berada pada daerah biru, misalnya sebagai respon dalam melakukan olahraga, yang berarti meningkatkan penyerapan glukosa. Ketika orang berada pada daerah biru dengan konsentrasi glukosa darah rendah, sebuah sinyal dikirimkan ke pankreas, sel-sel α bereaksi dengan melepaskan hormon glukagon. Glukagon ini mempengaruhi sel-sel hati untuk melepas glukosa masuk ke darah hingga orang kembali pada daerah hijau lagi. Ini adalah gambaran paling sederhana dari sebuah sistem yang rumit. Dan ini cara paling sederhana dalam menjelaskan metabolisme sistem glukosa dan insulin darah (Jensen 2007).
5
Gambar 2 Bagan sistem glukosa-insulin (diadaptasi dari Cobelli et al. 2009)
Glukosa terutama dihasilkan oleh hati, didistribusikan dan dimanfaatkan pada jaringan yang tak berhubungan dengan insulin misalnya sistem saraf pusat dan sel darah merah serta pada jaringan yang berhubungan dengan insulin yaitu jaringan otot dan adiposa. Sistem glukosa insulin berinteraksi dengan sinyal kontrol umpan balik, misalnya jika terjadi gangguan glukosa setelah makan sel β mensekresikan lebih banyak insulin sebagai respon terhadap meningkatnya kadar glukosa plasma dan pada gilirannya insulin signaling mempromosikan pemanfaatan glukosa dan menghambat produksi glukosa sehingga membawa dengan cepat dan efektif glukosa plasma ke konsentrasi sebelum gangguan. Interaksi kontrol ini biasanya disebut sebagai sensitivitas insulin dan responsivitas sel β. Dalam diabetes tipe 2 penurunan ini awalnya hadir sebagai prediabetes yang dicirikan oleh kemunduran progresif baik sensitivitas insulin dan resposivitas sel β (Cobelli et al. 2009)
Pengertian Prediabetes
Pada Maret 2002, The Department of Health and Human Services (DHHS) dan American Diabetes Association (ADA) telah mendefinisikan terminologi prediabetes sebagai suatu keadaan atau kondisi seseorang dengan konsentrasi glukosa darah lebih tinggi dari rentang normal tetapi belum mencapai kondisi diabetik, yaitu individu dengan toleransi glukosa terganggu (TGT) atau glukosa darah puasa terganggu (GDPT), tanpa adanya keluhan maupun gejala apapun. Glukosa darah puasa terganggu (GDPT) didefinisikan sebagai peningkatan glukosa plasma puasa yaitu ≥ 100 mg/dl dan < 126 mg/dl. Gangguan toleransi glukosa (TGT) didefinisikan sebagai peningkatan glukosa plasma setelah 2 jam, yaitu ≥ 140 dan < 200 mg/dl setelah pembebanan 75 gram glukosa (Nathan 2007).
6
peningkatan risiko berdasarkan hubungannya dengan faktor risiko kardiovaskuler lainnya.
Prediabetes merupakan suatu keadaan yang mendahului timbulnya diabetes tipe 2. Prevalensi prediabetes terus mengalami peningkatan, dalam kurun waktu 10 tahun prediabetes akan berkembang menjadi diabetes tipe 2. Sebanyak 4-9% orang dengan prediabetes akan menderita diabetes tipe 2 setiap tahunnya. Prediabetes dapat meningkatkan risiko terjadinya gangguan kardiovaskular sebesar 1,5 kali lebih tinggi dibanding orang sehat. (PERKENI 2006).
Resistensi insulin merupakan suatu keadaan penurunan kemampuan tubuh dalam merespon insulin baik yang berasal dari dalam maupun luar tubuh, sehingga terjadi penurunan pada asupan glukosa (uptake glucose) dan penggunaan glukosa (utilization) oleh tubuh, dibanding orang normal (ADA 1998; Lebovitz 2001). Resistensi insulin yang cukup lama akan menghasilkan kondisi Toleransi Glukosa Terganggu (TGT) dan/atau Gula Darah Puasa Terganggu (GDPT) yang disebut keadaan prediabetes yang pada akhirnya akan menuju pada penyakit diabetes tipe 2. Berdasarkan perjalanan alamiah dari penyakit, sekitar 25% prediabetes akan berkembang menjadi diabetes tipe 2 dalam kurun waktu 10 tahun, 25% akan menjadi normal, dan 50% tetap pada keadaan prediabetes dalam kurun waktu dua sampai lima tahun (Yunir et al. 2009).
Efek Hormon Inkretin
Konsep inkretin diawali dengan terlihatnya fenomena respon insulin terhadap glukosa oral yang lebih besar dibandingkan dengan konsentrasi yang sama dari glukosa intravena (Elrick et al. 1964; McIntyre et al. 1964). Pada tahun 1986 Nauck et al., mempelajari efek hormon inkretin ini dan menemukan bahwa efek inkretin merupakan kontribusi dari faktor gastrointestinal yang dilepaskan sebagai respon terhadap asupan makanan yang tergantung dari rangsangan sekresi insulin glukosa oral. Respon terhadap asupan makanan mampu menstimulasi pelepasan zat-zat dari endokrin pankreas sehingga konsentarsi glukosa darah kembali normal, keadaan ini diperkirakan menyumbang sekitar 50% - 70% dari total insulin yang disekresikan setelah pemberian glukosa oral.
Dua hormon inkretin utama adalah GIP (Gastric Inhibitory Polypeptide) yang juga diketahui sebagai popileptide insulintropik yang tergantung pada glukosa, dan GLP-1 (Glucagon Like Peptide-1), keduanya meningkatkan sekresi insulin yang tergantung pada glukosa dengan mengikat reseptor spesifik pada sel β (MacDonald et al. 2002). Hormon-hormon ini dilepaskan selama asupan glukosa atau makanan dalam proporsi transportasi nutrisi di epitel usus (Ferrannini et al. 1982), efek GIP dan GLP-1 merangsang sekresi insulin baik pada keadaan puasa maupun konsentrasi glukosa plasma postprandial (Vilsbøll et al. 2003). Oleh karena itu tampilan GIP dan GLP-1 memberi efek insulinotropik melalui berbagai mekanisme termasuk dalam meningkatkan tingkat sintesis insulin (Kwan et al. 2005).
7 intravena pada konsentrasi glukosa plasma yang sama adalah disebabkan pengaruh efek hormon inkretin yang sebagian besar disebabkan oleh sekresi GLP-1 dan GIP. Sebagai kontribusi hormon usus yang relevan terhadap sekresi insulin yang dirangsang glukosa oral dan menjadi stimulus utama pada pelepasan hormon yang secara jelas berhubungan dengan tingkat pengiriman glukosa yang tertelan ke usus (Holst 1994; MacDonald et al. 2002; Vilsbøll et al. 2003; Muscelli et al. 2006; Schirra et al. 1996; Meier et al. 2004). Sekresi GLP-1 pada penderita diabetes tipe 2 berkurang selama pemberian glukosa oral (Vaag et al. 1996). Pada tahap pertama dari diabetes tipe 2, efek inkretin dihitung sebagai perbedaan antara pemberian glukosa oral dan pemberian glukosa intravena isoglycemic (Nauck et al. 2004), sedangkan pada orang dengan gangguan toleransi glukosa (IGT), fungsi sel β mengalami gangguan, sedangkan efek inkretin hanya dipengaruhi sebagiannya (Muscelli et al. 2006)
Minimal Model Bergman
Minimal model pertama kali dikenalkan oleh Richard N. Bergman. Model ini merupakan model sederhana yang menggambarkan laju perubahan konsentrasi glukosa dalam darah yang dipengaruhi oleh beberapa parameter. Minimal Model oleh Bergman adalah model satu kompartemen, yang mengandung arti bahwa tubuh digambarkan sebagai sebuah kompartemen (tangki) dengan konsentrasi dasar (basal) glukosa dan insulin. Minimal Model sebenarnya mengandung dua model, model yang pertama seperti pada gambar 3, menjelaskan kinetika glukosa yaitu bagaimana konsentrasi glukosa bereaksi pada konsentrasi insulin darah dan model yang kedua seperti pada gambar 4, menjelaskan kinetika insulin yaitu bagaimana konsentrasi insulin bereaksi pada konsentrasi glukosa darah. Kedua model masing-masing mengambil data glukosa dan insulin sebagai masukannya. (Jensen 2007).
8
Gambar 3 Representasi Glucose Minimal Model
Gambar 4 Representasi Insulin Minimal Model Tabel 1 Variabel dan Parameter Minimal Model Bergman
Parameter Unit Keterangan
G(t) mg dL-1 Konsentrasi glukosa
X(t) menit-1 Efek dari insulin aktif
I(t) mU L-1 Konsentrasi insulin
� mg dL-1 Konsentrasi glukosa basal
� mU L-1 Konsentrasi insulin basal
9
� menit-1 Kecepatan pembersihan karena insulin aktif (penurunan tajam)
� L menit-2 mu-1 Kemampuan kenaikan tajam yang disebabkan oleh insulin
� menit-1 Kecepatan kehilangan dari insulin
� mg dL-1 Target konsentrasi glukosa
� mU dL L-1 mg-1 menit-1
Kecepatan pelepasan dari pankreas setelah bolus glukosa
Oral Minimal Model (OMM)
Ada dua metode terpercaya untuk memprediksi SI pada tes OGTT. Metode
pertama yaitu dengan mengkontruksi ulang nilai serapan glukosa seteliti mungkin dengan tracer methode. Untuk tracer methode biasanya menggunakan tracer-to-tracer clamp technique yaitu dengan sebuah model kinetika glukosa dalam keadaan tidak tetap. Minimal dua perunut dibutuhkan dalam metode ini, salah satunya diberikan melalui pembuluh darah untuk menyuplai nilai serapan glukosa dan yang lainnya bersamaan dengan makanan. Metode ini termasuk mahal dan prosedurnya rumit, oleh karena itu diperlukan upaya pendekatan alternatif yang mampu mengurangi biaya untuk mendukung penerapan tes oral untuk memperkirakan SI.
Untuk itu dimunculkan metode kedua yaitu dengan non-tracer methode atau OMM (Man et al. 2004). OMM sebenarnya merupakan modifikasi dari Minimal Model Bergman. Namun perbedaan antara model ini dengan model Bergman yaitu pada tes yang dilakukan, pada Minimal Model Bergman model diterapkan pada tes IVGTT, sedangkan pada OMM diterapkan pada tes OGTT.
OMM dapat digunakan untuk memperkirakan SG, SI bersamaan dengan
konsentrasi glukosa (Rα meal) dari plasma glukosa dan konsentrasi insulin yang diukur setelah makan atau dengan menggunakan pengujian tes OGTT. Model dari pengujian ini diberikan oleh persamaan berikut :
� �
Deskripsi parametrik dari Rα meal yang diusulkan dalam fungsi linier dengan break point yang dikenal t1 dan amplitudo yang diketahui α1 (Man et al. 2004).
� � = { �− +
�− �−
��− ��− � − ��− } ��− ≤ � ≤ �, � = …����
10
Tabel 2 Variabel dan Parameter Oral Minimal Model
Simbol Satuan Keterangan
�� �� � mg.kg-1menit-1 Tingkat masuknya glukosa endogen ke dalam sirkulasi sistemik per unit BW (mg.kg-1menit-1) terhadap waktu
V dL/kg Volume distribusi glukosa per unit BW
αi mg.kg-1menit-1 Amplitudo serapan glukosa ke i
ti Menit Waktu serapan glukosa ke i
Profil metabolik sebagai parameter deskriptif dapat muncul dari pemodelan yang berguna untuk menetapkan risiko prediabetes. Faktor risiko penting untuk prediabetes adalah resistensi insulin atau kebalikannya sensitivitas insulin yang didefinisikan dalam istilah kuantitatif sebagai pengaruh insulin untuk mengkatalisis hilangnya glukosa dari plasma sehingga resistensi insulin dapat dihitung dari parameter model minimal.
Minimal Model Termodifikasi oleh Seike et al.
Pada intravena, glukosa secara cepat diedarkan ke seluruh tubuh setelah di konsumsi. Namun, glukosa oral diserap dari usus dan pertama kali melewati hati sebelum memasuki sistem sirkulasi darah di dalam tubuh. Ini efek pertama pada hati yang harus dipertimbangkan nilai sensitivitas insulin pada model dengan menggunakan tes OGTT. Oleh sebab itu, SGO dimasukkan ke dalam model modifikasi Seike et al. Fungsi R∆SGO, merepresentasikan tingkat yang berbeda-beda dari SGO dan ditambah dengan minimal model klasik, yang menggambarkan kinetika glukosa tanpa SGO yang berlaku untuk tes IVGTT. Formulasi umum digambarkan sebagai berikut:
� �
� = −[�1+�(�)]�(�) + �1� + R∆SGO, G(t0) = Gb (7) � �
� = −�2(�) + �3[�(�) − � ] , X(t0) = 0 (8)
Sekresi insulin pada pankreas (RI) dapat digambarkan sebagai jumlah dari dua komponen yaitu sekresi insulin dinamis (RI1) dan sekresi insulin statis (RI2). Jumlah ini didasarkan pada OGTT minimal model yang telah dilaporkan sebelumnya. Laju perubahan dalam konsentrasi insulin plasma (dI/dt) direpresentasikan oleh jumlah RI, dan laju sirkulasi insulin dihitung dari model satu kompartemen dengan laju parameter pI1 (min-1) untuk hilangnya insulin.
� �
11 RI1 (U.ml-1.min-1) merepresentasikan pelepasan sekresi insulin yang
disimpan didalam sel β secara cepat sebagai respon terhadap meningkatnya level glukosa, menurut persamaan berikut:
RI1 = {
�� ��, �� >
, �� ≤ (11)
dimana parameter pI2 (U ml-1 mg-1 dl) merepresentasikan sensitivitas dinamika
sekresi insulin oleh sel β. RI2 (IU ml-1 min-1) merupakan sekresi pengambilan
insulin yang baru sebagai respon terhadap peningkatan konsentrasi glukosa, menurut persamaan berikut :
RI2 = {
−�
� [ � − �� (� − � )], � − � >
−�
� � , � − � ≤
(12)
Parameter pI4 (U ml-1 mg-1 dl min-1) menggambarkan sensitivitas sekresi insulin statis pada sel β terhadap peningkatan konsentasi glukosa dengan sebuah konstanta parameter waktu pI3 (min).
Minimal Model Termodifikasi oleh Brubaker et al.
Model matematika ini selain menggunakan data OGTT juga memperhitungkan temuan yang relatif baru yaitu kontribusi yang signifikan dari hormon usus terhadap sekresi insulin yang dirangsang glukosa oral. Istilah inkretin digunakan untuk menggambarkan faktor gastrointestinal yang dilepaskan dalam menanggapi konsumsi makanan yang dirangsang oleh glukosa oral yang bergantung pada sekresi insulin.
Dua hormon inkretin yang telah diidentifikasi adalah glukosa yang tergantung insulinotropik peptida (GIP) dan glukagon like peptide 1 (GLP-1). Kedua hormon ini dilepaskan dalam menanggapi pengiriman glukosa dari perut ke dalam usus dua belas jari dan levelnya ditinggikan sampai glukosa yang masuk diserap dari sistem gastrointestinal.
Persamaan yang digunakan adalah persamaan diferensial biasa yang mewakili perubahan glukosa plasma, insulin dan inkretin serta persamaan simulasi masuknya glukosa ke dalam sistem dan perubahan keseimbangan glukosa hepatik. Untuk tingkat insulinnya mencerminkan pengaruh dari glukosa (k7) dan inkretin (k8) di β sel.
�
�= � , + �� − + (13)
12
Efektivitas Glukosa dan Sensitivitas Insulin
Model minimal dapat memberikan informasi tentang efektivitas glukosa dan sensitivitas insulin sebagai dua parameter penting. Efektivitas glukosa (SG)
merupakan kemampuan glukosa seseorang untuk menurunkan konsentrasi sendiri dalam plasma tanpa bantuan insulin. Sedangkan sensitivitas insulin (SI) adalah
kemampuan insulin untuk mempercepat hilangnya glukosa dari plasma (Jensen 2007). Dalam model minimal glukosa, efektivitas glukosa SG dan sensitivitas
insulin SI diberikan oleh:
SI = �
� SG = p1
Oral Minimal Model (OMM) termodifikasi
Perumusan Oral Minimal Model (OMM) yang menjadikan masukan glukosa secara oral sebagai pertimbangannya telah dilakukan yaitu dengan menambahkan �� �� �
� kedalam persamaan (1) pada Minimal Model Bergman, tetapi dalam perumusan OMM hanya ada persamaan laju glukosa (4) dan persamaan laju aksi insulin (5), sedangkan persamaan untuk laju insulin belum ada. Persamaan untuk laju insulin sudah coba diusulkan (Andari, 2014) tetapi belum mendapatkan hasil simulasi yang memuaskan.
Penelitian ini dilakukan dengan memodifikasi kembali Oral Minimal Model (OMM) yaitu dengan menambahkan persamaan diferensial untuk laju insulin dengan menambahkan sekresi insulin pankreas (RI) dan mempertimbangkan efek hormon inkretin (Inc) sehingga diharapkan dapat secara tepat menghasilkan simulasi grafik hubungan antara konsentrasi insulin terhadap waktu.
Model matematika untuk konsentrasi glukosa dan insulin melibatkan persamaan diferensial dan memuat beberapa parameter. Model tersebut diperoleh dari mekanisme tes toleransi glukosa oral (OGTT) yang menggambarkan perilaku sistem fisiologi riil dari orang sehat maupun penderita prediabetes. Asumsi dasar yang digunakan dalam merumuskan keseluruhan gambaran sistem regulasi glukosa dan insulin dalam darah adalah penyederhanaan interaksi yang telah diketahui antara glukosa, insulin dan regulasi hormon inkretin.
13
3 METODE
Waktu dan Tempat Penelitian
Penelitian ini dilakukan di Laboratorium Fisika Teori dan Komputasi, Departemen Fisika, FMIPA, IPB dari bulan Agustus 2014 sampai Mei 2015.
Peralatan
Peralatan yang digunakan dalam penelitian ini adalah laptop dengan processor Intel® Pentium® dual-core processor T4200, 2 GHz, 250 GB HDD, memory 2 GB. Software yang digunakan dalam penelitian ini adalah MS. Office 2010 dan MATLAB (Matrix Laboratory) R2012a. Penelitian ini juga menggunakan sumber pustaka berupa jurnal-jurnal ilmiah model minimal mekanisme glukosa insulin dan buku komputasi pemrograman ODE 45.
Metode Penelitian
Studi Pustaka
Langkah pertama yang dilakukan pada penelitian ini adalah studi pustaka. Studi pustaka dilakukan untuk memahami proses mekanisme glukosa dan insulin serta efek hormon inkretin sehingga memudahkan perancangan program simulasinya. Studi pustaka juga diperlukan untuk mengetahui sejauh mana perkembangan yang telah dicapai dalam bidang yang diteliti. Selanjutnya, studi pustaka akan membantu penulis dalam menganalisis hasil yang didapat dari simulasi model minimal mekanisme glukosa insulin dengan efek hormon inkretin untuk mendeteksi prediabetes. Studi pustaka juga dilakukan untuk mengetahui nilai parameter-parameter yang digunakan serta literatur percobaan sebagai acuan kebenaran hasil perhitungan data. Data eksperimen yang digunakan dalam penelitian ini diperoleh dari jurnal-jurnal yang telah terpublikasi.
Perumusan Modifikasi Minimal Model
14
Analisis Numerik
Program simulasi dari model minimal glukosa insulin dengan efek hormon inkretin yang diusulkan dibuat menggunakan software Matlab R2012a. Bahasa pemrograman Matlab R2012a ini diperlukan untuk memudahkan perhitungan secara numerik dan memudahkan dalam pembuatan grafik solusi persamaan laju perubahan konsentrasi glukosa dan insulin dari model yang dibuat. Analisis numerik dilakukan karena model ini sulit untuk diselesaikan secara analitik. Model matematika pada penelitian ini merupakan persamaan diferensial biasa, maka metode numerik yang paling akurat ialah Runge Kutta orde 45 atau ode45.
Metode Runge Kutta secara umum sebagai berikut :
= ℎ� � , �
= ℎ� (� + ℎ, � + )
= ℎ� (� + ℎ, � + + )
= ℎ� (� + ℎ, � + − + )
= ℎ� (� + ℎ, � + − + − )
= ℎ� (� + ℎ, � − + − + − )
Pendekatan solusi dari persamaan tersebut menggunakan metode Runge Kutta orde 4
� + = � + + + − + (15)
Dan nilai yang lebih baik pada solusi tersebut ditentukan dengan menggunakan metode Runge Kutta orde 5
� + = � + + + − +
dengan
kn adalah perhitungan persamaan pada pengulangan ke-n
h adalah selisih waktu pada saat iterasi dengan iterasi selanjutnya f adalah fungsi yang akan diselesaikan
yk+1 adalah nilai akhir yang akan dicari (Chapra 2012)
Sedangkan untuk metode ode45 sintak umum pada MATLAB adalah sebagai berikut :
[t, y] = ode45(‘fname’, tspan, y0);
keterangan :
fname : nama fungsi dari Mfile yang digunakan, biasanya didefinisikan sebagai function dydt = fname (t,y)
tspan : dua elemen vektor yang mendefinisikan rentang dari waktu awal dan waktu akhir
15 Prosedur Analisis Data
Analisis data pada modifikasi Oral Minimal Model (OMM) ini diperlukan untuk menguji apakah output yang didapat sesuai dengan teorinya sehingga dapat digunakan untuk mendeteksi kondisi prediabetes. Langkah pertama dengan mencocokkan Gb dan Ib hasil simulasi dengan Gb dan Ib dari data eksperimen tes OGTT. Data eksperimen tersebut diambil dari publikasi Lu et al. (2009) dimana tes OGTT diterapkan pada 741 orang di Rumah Sakit Renji di Shanghai, Cina yang terdiri dari 441 orang penderita diabetes, 167 orang penderita prediabetes, dan 133 orang sehat. Karakteristik data eksperimen ditunjukkan pada Tabel 3.
Tabel 3 Karakteristik Penderita Berdasarkan Data Statistik Orang Sehat Penderita membandingkan antara hasil simulasi dengan data eksperimen yang diperoleh dari publikasi Campioni et al. (2007) dan Moller (2011). Dalam publikasi Campioni et al. (2007) data diambil dari respon 10 orang sehat yang menerima 75 gram OGTT. Data eksperimen juga diperoleh dari publikasi Moller (2011) yang mengambil data dari 150 orang kulit putih yang terdaftar di Rumah Sakit Universitas Copenhagen, Denmark dan 120 orang Jepang yang terdaftar di rumah Sakit Universitas Tokyo, Jepang.
Langkah ketiga adalah dengan menyelesaikan solusi numerik dari persamaan minimal model termodifikasi, lalu parameter-parameter nilai serapan
glukosa α, SI, SG dan efek hormon inkretin (Inc) yang didapat dari hasil simulasi
OMM termodifikasi dianalisis berdasarkan karakteristik masing-masing.
Ketepatan program divalidasi dengan membandingkan hasil yang diperoleh dari simulasi dengan eksperimen hingga didapatkan kurva yang fit. Analisa nilai koefisien deterministik (R2) dibutuhkan untuk mengetahui korelasi antara data hasil pemodelan terhadap data hasil eksperimen yang di rumuskan sebagai:
16
dimana �i merupakan data hasil eksperimen dengan standar deviasi sebesar �,
�(�i,�1,…,�M) merupakan data hasil pemodelan, N banyak data, dan �̅ merupakan nilai rata-rata hasil penjumlahan data eksperimen dan data pemodelan. Menurut
Sumardiono (2007) kriteria R2 dikatakan baik bila memenuhi syarat sebagai berikut: 1. Nilai koefisien determinasi lebih besar dari 0.5 menunjukkan variabel bebas
dapat menjelaskan variabel tidak bebas dengan baik dan akurat. 2. Nilai koefisien determinasi sama dengan 0.5 dikatakan sedang. 3. Nilai koefisien determinasi kurang dari 0.5 relatif kurang baik, hal ini
disebabkan oleh kurang tepatnya pemilihan variabel
4
HASIL DAN PEMBAHASAN
Oral Minimal Model Termodifikasi
Nilai sensitivitas insulin (SI) dan efektifitas glukosa (SG) pada seseorang dapat menjadi indikator seberapa baik tubuh orang tersebut dalam memproduksi insulin. Produksi insulin dan proses sekresinya adalah faktor utama yang berpengaruh terhadap konsentrasi glukosa pada seseorang. Model matematika banyak digunakan untuk pengukuran sensitivitas insulin (SI) dan efektifitas glukosa (SG) melalui analisa terhadap tes toleransi glukosa oral (OGTT). Penggunaan persamaan diferensial pada model matematika dalam pengaturan mekanisme glukosa insulin dengan dinamika kebergantungan waktu digunakan karena konsentrasi glukosa dan insulin selalu berubah sejak dimulainya uji toleransi glukosa oral (OGTT). Prosedur uji toleransi glukosa secara oral (OGTT) adalah dengan memberikan asupan 75 gram glukosa secara oral lalu diambil sampel darahnya pada interval waktu yang teratur segera setelah asupan glukosa. Sampel darah tersebut kemudian dianalisis konsentrasi glukosa dan insulinnya.
Dalam penelitian ini, peneliti memodifikasi OMM pada kompartemen insulin dengan menambahkan faktor sekresi insulin pada pankreas dan efek hormon inkretin. Hal ini dilakukan dengan asumsi bahwa pada uji toleransi glukosa secara oral (OGTT), glukosa yang masuk akan diserap pada usus, kemudian melewati hati sebelum memasuki sistem sirkulasi darah di dalam tubuh. Sekresi insulin pada pankreas (RI) digambarkan sebagai jumlah dari sekresi insulin dinamis (RI1) dan sekresi insulin statis (RI2).
Asumsi selanjutnya adalah dalam proporsi transportasi nutrisi di epitel usus, hormon inkretin dilepaskan sebagai respon terhadap asupan makanan yang relevan terhadap sekresi insulin yang dirangsang glukosa oral. Respon terhadap asupan makanan ini mampu menstimulasi pelepasan zat-zat dari endokrin pankreas dan berhubungan dengan tingkat pengiriman glukosa yang masuk ke usus.
Modifikasi minimal model tersebut berdasarkan model yang sebelumnya telah dikembangkan oleh Man et al., Seike et al. dan Brubaker et al. Secara matematis persamaan modifikasi minimal model dapat dituliskan sebagai berikut:
� �
� = −[�1+ X(t)] G(t) + �1Gb + Rαt
17 dengan parameter-parameter seperti yang diberikan pada tabel 4.
Tabel 4 Parameter-parameter Oral Minimal Model termodifikasi
Parameter Unit Keterangan
G(t) mg dL-1 Konsentrasi glukosa
X(t) menit-1 Efek dari insulin aktif
I(t) mU L-1 Konsentrasi insulin
� mg dL-1 Konsentrasi glukosa basal
� mU L-1 Konsentrasi insulin basal
� menit-1 Kecepatan independen pembersihan
glukosa karena insulin
� menit-1 Kecepatan pembersihan karena insulin aktif (penurunan tajam)
� L menit-2 mu-1 Kemampuan kenaikan tajam yang disebabkan oleh insulin
� mg.kg-1menit-1 Tingkat masuknya glukosa endogen ke dalam sirkulasi sistemik per unit BW (mg.kg-1menit-1) terhadap waktu
RI1 U.ml-1.min-1 sekresi cepat insulin yang tersimpan pada
sel beta dalam menanggapi peningkatan dalam tingkat glukosa
RI U.ml-1.min-1 jumlah dari sekresi insulin dinamis (RI1) dan sekresi insulin statis (RI2)
K mUmin-1ng-1. laju kemunculan konsentrasi plasma insulin yang disebabkan oleh inkretin Inc ngL-1 Konsentrasi plasma inkretin
Persamaan diferensial pertama dan kedua menyatakan pengaruh insulin untuk mempercepat penyerapan glukosa, sedangkan persamaan diferensial ketiga menyatakan pengaruh glukosa untuk meningkatkan sekresi insulin serta adanya kontribusi hormon inkretin dalam proses sekresi insulin.
Model ini menggunakan konsentrasi glukosa yang diukur sebagai input data untuk mendapatkan parameter pada persamaan pertama, serta menggunakan konsentrasi insulin yang diukur sebagai input data untuk mendapatkan parameter pada persamaan kedua dan ketiga. Konsentrasi hormon inkretin basal pada orang sehat adalah 200 ngL-1, sedangkan untuk orang prediabetes setengah dari konsentrasi hormon inkretin pada orang sehat.
18
numerik diperoleh dengan cara mensubtitusikan nilai-nilai parameter ke dalam tiga persamaan yang diajukan sebagai oral minimal model termodifikasi sehingga diperoleh grafik hubungan antara konsentrasi glukosa terhadap waktu dan konsentrasi insulin terhadap waktu.
Hasil Simulasi OMM termodifikasi
Oral minimal model termodifikasi diterapkan pada orang sehat dan prediabetes. Kasus pertama adalah orang sehat dengan data eksperimen diperoleh dari publikasi Campioni et al. (2007). Parameter estimasi Gb= 89 mg/dL, SG = 0,03
menit-1, Ib= 10 µU/mL, SI = 11,68x10-4 dl.kg-1 menit-1, p2 = 0,0117 menit-1, pI1 =
1,4 menit-1, pI2 = 1 (µU dL/mL mg), pI3 = 4 menit, pI4 = 0,6 (µU dL)/(mL mg menit)
dan Inc = 140 ngL-1. Hasil simulasi tersebut ditampilkan pada gambar 5.
Pada gambar 5(a) memperlihatkan bahwa setelah glukosa oral dimasukkan ke dalam tubuh secara perlahan konsentrasi glukosa naik pada level tinggi lalu mengalami penurunan. Estimasi nilai amplitudo-amplitudo serapan glukosa (α) diprediksikan α1= 5,36 mg. kg-1.menit-1, α2= 7,78 mg. kg-1.menit-1, α3= 6 mg. kg -1.menit-1, α4= 5,05 mg. kg-1.menit-1, α5= 4,77 mg. kg-1.menit-1, α6= 3,52 mg. kg -1.menit-1, α7= 2,09 mg. kg-1.menit-1, dan α8= 1,14 mg. kg-1.menit-1. Dari prediksi nilai amplitudo-amplitudo tersebut, didapatkan bahwa serapan glukosa pada orang ini awalnya naik selama 15 menit. Setelah itu serapan glukosanya turun mulai dari rentang 15-280 menit.
Sedangkan gambar 5(b) memperlihatkan bahwa setelah glukosa oral dimasukkan ke dalam tubuh sinyal dikirim ke pankreas, sel-sel β bereaksi dengan disekresinya hormon insulin yang distimulasi oleh hormon inkretin. Kondisi ini ditandai dengan naiknya konsentrasi insulin. Hormon insulin yang berfungsi untuk memproses glukosa sehingga dapat diserap oleh sel-sel tubuh, laju konsentrasinya berada pada level normal ketika konsentrasi glukosa juga dalam level normal, hal ini dapat menjelaskan bahwa kinerja sel β pada pankreas dalam memproduksi insulin sangat baik.
(a) (b)
Gambar 5 Hasil simulasi konsentrasi glukosa pada orang sehat Campioni et al. dengan R2=0,9948 (a)
19 Hasil simulasi menunjukkan bahwa orang tersebut memiliki nilai Gb dan Ib
pada rentang normal, nilai SG, SI dan Inc juga didapatkan dalam rentang normal.
Dengan kata lain, pada indeks ini pengaruh insulin sangat baik dalam mengkatalis konsentrasi glukosa yang tinggi di dalam darah. Nilai koefisien deterministik (R2) menunjukkan bahwa hasil simulasi sangat mendekati hasil eksperimen dan membuktikan bahwa Oral Minimal Model termodifikasi yang dibuat sesuai untuk memodelkan profil glukosa dan insulin pada orang sehat.
Untuk kasus kedua sampai kelima, Oral Minimal Model termodifikasi diterapkan pada orang sehat dan orang prediabetes dari dua etnis yaitu Asia dan Eropa. Etnis Asia diwakili oleh orang dari Jepang dan etnis Eropa diwakili oleh orang dari Denmark. Untuk setiap orang, tes OGTT dilakukan dengan memberikan 75 gram glukosa secara oral. Sampel plasma untuk pengukuran konsentrasi glukosa dan insulin diambil pada waktu 0, 10, 20, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 240, dan 300 menit relatif terhadap waktu setelah mengkonsumsi glukosa.
Hasil simulasi data OMM termodifikasi kasus kedua diterapkan pada orang sehat Denmark dengan parameter estimasi Gb= 84 mg/dL, SG = 0,05836095 menit-1,
Ib= 6 µU/mL, SI = 26,56x10-4 dl.kg-1 menit-1, p2 = 0,005009 menit-1, pI1 = 2,06
menit-1, p
I2 = 1,25 (µU dL/mL mg), pI3 = 27 menit, pI4 = 1,8 (µU dL)/(mL mg
menit) dan Inc = 140 ngL-1. Hasil simulasi tersebut ditampilkan pada Gambar 6. Pada gambar 6(a) terlihat bahwa setelah glukosa oral dimasukkan ke dalam tubuh, secara perlahan konsentrasi glukosa naik pada level tinggi, kemudian turun pada menit ke 180 dan naik kembali kepada level normal pada menit ke 300. Saat glukosa oral dimasukkan kedalam tubuh, mulai terjadi penyerapan glukosa yang nilai amplitudo-amplitudo serapan glukosa (α) diprediksikan α1= 5,36 mg.kg -1.menit-1, α2= 7,78 mg. kg-1.menit-1, α3= 6 mg. kg-1.menit-1, α4= 5,05 mg. kg-1.menit -1, α5= 4,77 mg. kg-1.menit-1, α6= 3,52 mg. kg-1.menit-1, α7= 5,8 mg. kg-1.menit-1, dan
α8= 5 mg. kg-1.menit-1. Dari prediksi nilai amplitudo-amplitudo tersebut, didapatkan bahwa serapan glukosa pada orang ini awalnya naik selama 15 menit. Setelah itu serapan glukosanya turun mulai dari rentang 15-120 menit. Serapan glukosa kembali naik pada rentang 120 hingga 200 menit dan kembali turun pada rentang 200 sampai 280 menit.
Sedangkan gambar 6(b) memperlihatkan bahwa setelah glukosa oral dimasukkan ke dalam tubuh sinyal dikirim ke pankreas, sel-sel β bereaksi dengan disekresinya hormon insulin yang distimulasi oleh hormon inkretin. Kondisi ini ditandai dengan naiknya konsentrasi insulin. Hormon insulin yang berfungsi untuk memproses glukosa sehingga dapat diserap oleh sel-sel tubuh, laju konsentrasinya berada pada level normal ketika konsentrasi glukosa juga dalam level normal, hal ini dapat menjelaskan bahwa kinerja sel β pada pankreas dalam memproduksi insulin sangat baik. Hasil simulasi menunjukkan bahwa orang ini memiliki nilai Gb
dan Ib pada rentang normal, nilai SG, SI dan Inc juga didapatkan dalam rentang
20
Hasil simulasi data OMM termodifikasi kasus ketiga diterapkan pada orang sehat Jepang dengan parameter estimasi Gb= 84 mg/dL, SG = 0,049995 menit-1, Ib=
6 µU/mL, SI = 27,56866 x10-4 dl.kg-1 menit-1, p2 = 0,001 menit-1, pI1 = 1,75 menit-1,
pI2 = 0,06 (µU dL/mL mg), pI3 = 5,5 menit, pI4 = 0,91 (µU dL)/(mL mg menit) dan
Inc = 140 ngL-1. Hasil simulasi tersebut ditampilkan pada Gambar 7.
Pada Gambar 7(a) memperlihatkan bahwa setelah glukosa oral dimasukkan ke dalam tubuh, secara perlahan konsentrasi glukosa naik pada level tinggi, kemudian turun pada menit ke 180 dan naik kembali kepada level normal pada menit ke 300. Saat glukosa oral dimasukkan kedalam tubuh, mulai terjadi penyerapan glukosa yang nilai amplitudo-amplitudo serapan glukosa (α) diprediksikan α1= 5,36 mg. kg-1.menit-1, α2= 7,78 mg. kg-1.menit-1, α3= 6 mg. kg -1.menit-1, α4= 5,05 mg. kg-1.menit-1, α5= 4,77 mg. kg-1.menit-1, α6= 3,52 mg. kg -1.menit-1, α7= 2,09 mg.kg-1.menit-1, dan α8= 1,14 mg. kg-1.menit-1. Dari prediksi
(a) (b)
Gambar 6 Hasil simulasi konsentrasi glukosa pada orang sehat Denmark dengan R2=0,8297 (a)
Hasil simulasi konsentrasi insulin pada orang sehat Denmark dengan R2=0,8922 (b)
(a) (b)
Gambar 7 Hasil simulasi konsentrasi glukosa pada orang sehat Jepang dengan R2=0,8503 (a)
21 nilai amplitudo-amplitudo tersebut, didapatkan bahwa serapan glukosa akan meningkat pada rentang 0-15 menit. Namun, setelah rentang tersebut serapannya akan turun hingga menit ke 300.
Sedangkan gambar 7(b) memperlihatkan bahwa setelah glukosa oral dimasukkan ke dalam tubuh sinyal dikirim ke pankreas, sel-sel β bereaksi dengan disekresinya hormon insulin yang distimulasi oleh hormon inkretin. Kondisi ini ditandai dengan naiknya konsentrasi insulin. Hormon insulin yang berfungsi untuk memproses glukosa sehingga dapat diserap oleh sel-sel tubuh, laju konsentrasinya berada pada level normal ketika konsentrasi glukosa juga dalam level normal, hal ini dapat menjelaskan bahwa kinerja sel β pada pankreas dalam memproduksi insulin sangat baik. Hasil simulasi menunjukkan bahwa orang tersebut memiliki nilai Gb dan Ib pada rentang normal, nilai SG, SI dan Inc juga didapatkan dalam
rentang normal. Dengan kata lain, pada indeks ini pengaruh insulin sangat baik dalam mengkatalis konsentrasi glukosa yang tinggi di dalam darah.
Pada nilai SI didapatkan sedikit perbedaan dari data sebelumnya, yaitu nilai
sensitivitas insulin orang Denmark lebih kecil daripada nilai sensitivitas insulin orang Jepang. Hal ini karena sensitivitas insulin dan responsitivitas sel β antara bangsa Denmark dan Jepang berbeda (Moller 2011). Nilai koefisien deterministik (R2) sebesar 0,8503 pada konsentrasi glukosa dansebesar 0,9049 pada konsentrasi insulin menunjukkan bahwa hasil simulasi sangat mendekati hasil eksperimen dan membuktikan bahwa oral minimal model termodifikasi yang dibuat sesuai untuk memodelkan profil glukosa dan insulin pada orang sehat Jepang.
Hasil simulasi data OMM termodifikasi kasus keempat diterapkan pada orang prediabetes Denmark dengan parameter estimasi Gb= 104 mg/dL, SG =
0,05046 menit-1, I
b= 11 µU/mL, SI = 9,7866 x10-4 dl.kg-1 menit-1, p2 = 0,05046
menit-1, pI1 = 0,95 menit-1, pI2 = 1,25 (µU dL/mL mg), pI3 = 40 menit, pI4 = 0,9
(µU dL)/(mL mg menit) dan Inc = 90 ngL-1. Hasil simulasi tersebut ditampilkan pada Gambar 8.
(a) (b)
Gambar 8 Hasil simulasi konsentrasi glukosa pada orang prediabetes Denmark dengan R2=0,8542 (a)
22
Pada gambar 8(a) terlihat bahwa setelah glukosa oral dimasukkan ke dalam tubuh, konsentrasi glukosa naik pada level tinggi agak lebih lambat daripada orang sehat, kemudian turun sampai pada menit ke 230 dan naik kembali kepada level normal pada menit ke 300. Saat glukosa oral dimasukkan kedalam tubuh, mulai terjadi penyerapan glukosa yang nilai amplitudo-amplitudo serapan glukosa (α) diprediksikan α1= 5,36 mg. kg-1.menit-1, α2= 7,78 mg. kg-1.menit-1, α3= 6 mg. kg -1.menit-1, α4= 5,05 mg. kg-1.menit-1, α5= 4,77 mg. kg-1.menit-1, α6= 3,52 mg. kg -1.menit-1, α7= 3,05 mg. kg-1.menit-1, dan α8= 0,1 mg. kg-1.menit-1. Dari prediksi nilai amplitudo-amplitudo tersebut, diprediksikan bahwa serapan glukosa akan meningkat pada rentang 0-15 menit. Setelah rentang tersebut serapannya akan turun hingga menit ke 300.
Sedangkan gambar 8(b) memperlihatkan bahwa setelah glukosa oral dimasukkan ke dalam tubuh sinyal dikirim ke pankreas, sel-sel β bereaksi dengan disekresinya hormon insulin yang distimulasi oleh hormon inkretin. Kondisi ini ditandai dengan naiknya konsentrasi insulin. Hormon insulin yang berfungsi untuk memproses glukosa sehingga dapat diserap oleh sel-sel tubuh, laju konsentrasinya berada pada level rendah ketika konsentrasi glukosa berada pada level yang lebih tinggi dibandingkan dengan konsentrasi glukosa pada orang sehat, hal ini dapat
menjelaskan bahwa kinerja sel β pada pankreas dalam memproduksi insulin
mengalami gangguan.
Estimasi parameter menunjukkan bahwa orang tersebut memiliki nilai Gb
lebih tinggi daripada orang sehat sedangkan Ib yang masih berada pada rentang
normal, nilai SI dibawah rentang orang sehat dan nilai Inc juga lebih rendah
daripada orang sehat sedangkan nilai SG tidak jauh berbeda dengan orang sehat.
Dengan kata lain, pada indeks ini kemampuan insulin untuk mengurangi konsentrasi glukosa lebih lambat dibandingkan dengan orang sehat. Sehingga terjadi ketidakseimbangan sistem glukosa insulin didalam tubuh dan bisa disimpulkan bahwa orang tersebut mengalami kondisi prediabetes. Nilai koefisien deterministik (R2) menunjukkan bahwa hasil simulasi sangat mendekati hasil eksperimen dan membuktikan bahwa oral minimal model termodifikasi yang dibuat sesuai untuk memodelkan profil glukosa dan insulin pada orang prediabetes Denmark.
Hasil simulasi data OMM termodifikasi kasus kelima diterapkan pada orang prediabetes Jepang dengan parameter estimasi Gb= 98 mg/dL, SG = 0,045095 menit
-1, I
b= 11 µU/mL, SI = 9,99866 x10-4 dl.kg-1 menit-1, p2 = 0,00801 menit-1, pI1 =
1,955 menit-1, pI2 = 1,1 (µU dL/mL mg), pI3 = 39,8 menit, dan pI4 = 0,9887 (µU
dL)/(mL mg menit) dan Inc = 150 ngL-1. Hasil simulasi tersebut ditampilkan pada Gambar 9.
23 meningkat pada rentang 0-15 menit. Setelah rentang tersebut serapannya akan turun hingga menit ke 300.
Sedangkan gambar 9(b) memperlihatkan bahwa setelah glukosa oral dimasukkan ke dalam tubuh sinyal dikirim ke pankreas, sel-sel β bereaksi dengan disekresinya hormon insulin yang distimulasi oleh hormon inkretin. Kondisi ini ditandai dengan naiknya konsentrasi insulin. Hormon insulin yang berfungsi untuk memproses glukosa sehingga dapat diserap oleh sel-sel tubuh, laju konsentrasinya berada pada level rendah ketika konsentrasi glukosa berada pada level yang lebih tinggi dibandingkan dengan konsentrasi glukosa pada orang sehat, hal ini dapat
menjelaskan bahwa kinerja sel β pada pankreas dalam memproduksi insulin mengalami gangguan.
Estimasi parameter menunjukkan bahwa orang tersebut memiliki nilai Gb
lebih tinggi daripada orang sehat sedangkan Ib yang masih berada pada rentang
normal, nilai SI dibawah rentang orang sehat dan nilai Inc juga lebih rendah
daripada orang sehat sedangkan nilai indeks efektivitas glukosa, SG, lebih kecil dari
data sebelumnya, namun tidak jauh berbeda.
Dengan kata lain, pada indeks ini kemampuan insulin untuk mengurangi konsentrasi glukosa lebih lambat dibandingkan dengan orang sehar sehingga terjadi ketidakseimbangan sistem glukosa insulin didalam tubuh dan bisa disimpulkan bahwa orang tersebut mengalami kondisi prediabetes. Nilai koefisien deterministik (R2) sebesar 0,8315 pada konsentrasi glukosa dansebesar 0,8423 pada konsentrasi insulin menunjukkan bahwa hasil simulasi sangat mendekati hasil eksperimen dan membuktikan bahwa oral minimal model termodifikasi yang dibuat sesuai untuk memodelkan profil glukosa dan insulin pada orang prediabetes Jepang.
(a) (b)
Gambar 9 Hasil simulasi konsentrasi glukosa pada orang prediabetes Jepang dengan R2=0,8315 (a)
24
5
SIMPULAN DAN SARAN
Simpulan
Profil metabolisme glukosa insulin didalam tubuh dapat diketahui dengan melakukan simulasi model berdasarkan uji klinis untuk memprediksi sensitivitas insulin dan efektivitas glukosa, namun model yang paling sederhana dan dapat mewakili mekanisme glukosa tersebut yaitu Minimal Model Bergman. Dengan mempertimbangkan masukkan glukosa secara oral, dihasilkanlah model baru yaitu OMM. Model ini memiliki beberapa kelebihan dibandingkan dengan Minimal Model Bergman, yaitu OMM menggunakan data tes OGTT yang dapat merepresentasikan proses metabolisme glukosa tubuh dalam keadaan normal saat makan. Selain itu, dalam simulasi OMM dapat diketahui nilai serapan yang masuk ke dalam tubuh.
Perkembangan penelitian seputar OMM semakin berkembang dengan dimasukkannya faktor sekresi insulin dan efek hormon inkretin. Penelitian ini menggabungkan ketiga faktor tersebut dalam penyusunan persamaan pada OMM termodifikasi. Hasil estimasi parameter pada OMM termodifikasi dapat digunakan untuk memprediksikan keadaan orang sehat atau prediabetes. Seseorang berada dalam keadaan normal apabila semua nilai parameter Gb, Ib, SI, SG dan Inc berada
dalam rentang normal, sedangkan untuk orang yang berada pada kondisi prediabetes beberapa nilai parameternya diluar rentang normal.
Saran
Perlu modifikasi pemodelan kembali untuk mempertimbangkan laju kemunculan hormon inkretin sebagai fungsi waktu dan perlu adanya optimasi parameter karena banyaknya parameter yang harus dipertimbangkan.
DAFTAR PUSTAKA
American Diabetes Association (ADA). 1998. Type 2 Diabetes in children and adolescents Consencus Statement). Diabetes Care 23 : 381-389.
American Diabetes Association (ADA). 2002. Screening for diabetes. Diabetes Care 25(suppl.1): S21-S24.
Bergman RN, Ider ZY, Bowden CR, Cobelli C. 1979. Quantitative estimation of insulin sensitivity. Am J Physiol. 236:E667-E677.
Bergman RN. 2005. Minimal Model: Perspective form 2005. Hormone Research 64 (suppl 3): 8 - 15
Brubaker PL, Ohayon EL, D'Alessandro LM, Norwich KH. 2007. A mathematical model of the oral glucose tolerance test illustrating the effects of the incretin. Ann Biomed Eng. 35:1286-300.
25 Chapra SC. 2012. Applied numerical methods with MATLAB® for engineers and
scientists third edition. New York: McGraw-Hill
Ceresa F, Ghemi F, Martini PF, Martino P, Segre G, Vitelli A. 1968. Control of blood glucose in normal and in diabetic subjects. Studies by compartmental analysis and digital computer technics. Diabetes. 17: 570-578.
Cobelli C, Caumo A, Omenetto M. 1999. Minimal model SG over estimation and SI underestimation: improved accuracy by a Bayesian two compartment model. Am J Physiol 277: 481-488.
Cobelli C, Man CD, Sparacino G, Magni L, Nicolao GD, Kovatchev BP. 2009. Diabetes: Models, Signals, and Control. IEEE REVIEWS IN BIOMEDICAL ENGINEERING 2: 54 – 96.
Elrick H, Stimmler L, Hlad CJ Jr, Arai Y. 1964. Plasma insulin response to oral and intravenous glucose administration. J Clin Invest. 24:1076–82.
Fauci, A.S. 2009. Harrison's principles of internal medicine seventeenth edition. New York: The McGraw-Hill Companies.
Ferrannini E, Barrett E, Bevilacqua S, Dupre J, DeFronzo RA. 1982. Sodium elevates the plasma glucose response to glucose ingestion in man. J Clin Endocrinol Metab. 54:455-8.
Festa A, Hanley AJG, Tracy RP, D'Agostino R, Haffner SM. 2003. Inflammation in the Prediabetic State Is Related to Increased Insulin Resistance Rather Than Decreased Insulin Secretion. Circulation 108: 1822-1830.
Holst JJ. 1994. Glucagon-like peptide 1: a newly discovered gastrointestinal hormone. Gastroenterology. 107:1848-55.
IDF. 2011. One adult in ten will have diabetes by 2030. 5th edition Diabetes.
Jensen EF. 2007. Modeling and simulation of glukosa-insulin metabolism [tesis]. Kongens Lyngby (DK): Technical University of Denmark.
Kartono A. 2013. Modified minimal model for effect of physical exercise on insulin sensitivity and glucose effectiveness in type 2 diabetes and healthy human. Theory Biosci 132: 195-206. doi: 10.1007/s12064-013-0181-8.
Kwan EP, Gaisano HY. Glucagon-like peptide 1 regulates sequential and compound exocytosis in pancreatic islet beta-cells. 2005. Diabetes. 54: 2734-43.
Lebovitz HE, 2001. Insulin resistance: Definition and consequences. Exp Clin Endocrinol Diabetes . 109 Suppl.2: S135-48.
Lu J, Seike M, Liu W, Wu P, Wang L, Wu Y, et al. Extrapolation of clinical data from an oral glucose tolerance test using a support vector machine. World Acad Sci Eng Tech 2009;53:1271-4.
MacDonald PE, El-Kholy W, Riedel MJ, Salapatek AM, Light PE, Wheeler MB. 2002. The multiple actions of GLP-1 on the process of glucose-stimulated insulin secretion. Diabetes. 51:S434-42.
Man CD, Caumo A, Basu R, Rizza R, Toffolo G, Cobelli C. Minimal model estimation of glucose absorption and insulin sensitivity of oral test: validation with a tracer method. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004;287:E637–43. McIntyre N, Holsworth DC, Turner DS. 1964. New interpretation of oral glucose
tolerance. Lancet. 2:20–1
