I N V ASI SEL K AN K ER
OLEH :
Dr.FI T RI AN I LU M ON GGA
DEPARTEMEN PATOLOGI ANATOMI
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
PENDAHULUAN
Secara garis besar kanker dibagi menjadi dua kelompok , yaitu kanker jinak dan kanker ganas. Kanker jinak (benign) memiliki kecenderungan untuk tumbuh lebih lambat dari kanker ganas dan tidak menyebar ke organ lain. Sedangkan kanker ganas (maligna) memiliki pertumbuhan sel yang sangat cepat , dapat menginvasi serta menghancurkan jaringan disekitarnya dan pada tahap selanjutnya akan menyebar ke organ-organ lain pada tubuh.
Invasi kanker merupakan suatu proses bergeraknya sel dari tumor primer dan berjalan menuju jaringan disekitarnya. Keadaan ini memungkinkan sel bergerak menuju pembuluh darah dan ditransportasikan ke bagian tubuh yang lain , sehingga menyebabkan terjadinya tumor sekunder pada baian tubuh yang lain. Invasi kanker mempengaruhi sejumlah perubahan pada perilaku sel, terutama perubahan pada motilitas dan dihasilkannya enzym dan cytokine yang akan memodifikasi matriks ekstra seluler lokal, menstimulasi migrasi sel dan promote proliferasi sel . Pada dekade akhir-akhir ini dipertimbangkan , pada progresifitas terjadi perubahan genetik yang berpengaruh pada pertumbuhan tumor secara lokal maupun sistemik. Perubahan yang paling penting terjadi pada gen yang mengatur siklus sel , homeostasis matriks ekstraseluler dan migrasi sel.
MOTILITAS SEL TUMOR
dapat menyebabkan respon kemotaktik dan kemokinetik pada human melanoma cells. Identifikasi terhadap AMF dan ATX menimbulkan dugaan bahwa stimulasi pergerakan sel tumor terjadi sebagai respoon terhadap mekanisme autocrine.
Teori lainnya menjelaskan bahwa invasi tumor merupakan proses penetrasi sel tumor ataupun infiltrasi sel tumor ke jaringan disekitarnya. Hilangnya contact junctional antara sel epitel disekitarnya dan hubungan sel dengan matrks ekstra seluler merupakan prasyarat yang penting untuk berpindahnya sel tumor dari tempat primernya. Hal ini berdasarkan teori bahwa migrasi dan invasi sel kanker pada stroma disekitarnya dihalangi oleh kohesi sel dengan sel lainnya adhesi sel dengan matrik moekul. Disruption dari adhesi ini dapat menyebabkan peningkatan motilitas sel tumor yang keluar dari tempat primernya. Oleh karena itu adhesi molekul pada permukaan sel mempunyai peranan yang penting pada migrasi sel tumor dan berpotensial untuk metastase sel epitel.
INISIASI PADA MIGRASI SEL
Proses inisial pada migrasi sel adalah perubahan pada adhesi sel. Perubahan ini berupa berubahnya adhesi sel dengan sel lainnya dan interaksi sel dengan ekstra seluler matriks. Pada saat ini telah dikenali berbagai reseptor pada permukaan sel yang bertindak sebagai mediator pada interaksi tersebut. Resptor tersebut antara lain : chaderin, integrin, golongan Imunoglobulin (Ig) superfamili, dan CD44. Untuk dapat berpindah dari tempat primernya, sel tumor harus dapat menurunkan interaksi adhesi sel dengan matriksnya.
ADHESI SEL
type junction. Pembentukan dan pemeliharaan kohesi ini membutuhkan interaksi Ca2+ - dependent homophilic yang dimediasi oleh molekul sel adhesi yaitu golongan chaderin dan integrin. Chaderin ini mempunyai 5 subfamili, yaitu chaderin klasik tipe I , chaderin klasik tipe II, desmosomal chaderin, protochaderin dan chaderin –related protein. Interaksi perlekatan ini menyampaikan sinyal regulatory pada sel. Epithelial Chaderin (E-chaderin) melekat pada actin cytoskeleton melalui protein sitoplasma catenin. ß catenin merupakan merupakan komponen utama pada signaling pathway. Beberapa keadaan yang menyebabkan disruption pada interseluler E-chaderin – catenin kompleks menyebabkan hilangnya adhesi sel. Keadaan ini termasuk perubahan pada ekspresi maupun fungsi E-chaderin, seperti gen- gen yang dibutuhkan dalam pembentukan dan fungsi junctional kompleks. Banyak bukti-bukti yang menunjukkan bahwa fungsi E-chaderin sering hilang selama terjadinya kanker payudara , prostat, colon, lambung, kulit, paru, ginjal dan liver.Hilangnya fungsi dari E-chaderin ini terjadi melalui beberapa mekanisme yang berbeda. Pada karsinoma gaster , germ-liine mutasi pada gen E-chaderin merupakan predisposisi untuk perkembangan kanker maligna. Hilangnya ekspresi E-chaderin dapat terjadi selama progesifitas kanker payudara.
Jenis lain dari interaksi sel- adhesi sel juga berpengaruh terhadap invasi sel kanker, yaitu dari golongan Ig superfamili seperti N-CAM, ICAM-1, VCAM-1. N-CAM mengalami perubahan pada ekspresi mulai dari adhesi isoform yang kuat menuju adhesi yang lemah dan menyebabkan regulasi pada proses invasi. Golongan superfamili ini mempunyai pengaruh dalam imunitas selular dan signal transduksi pada adhesi sel. Integrin dalam penyebaran sel tumor merupakan suatu adaptasi seluler terhadap perubahan lingkungan mikro pada jaringan.
INTEGRIN
yang sangat penting dalam perilaku selular. Sebagai reseptor, integrin memperantarai penempatan dan migrasi sel melalui pengenalan berbagai molekul ekstraseluler matriks. Selanjutnya sinyal intraseluler diteruskan oleh integrin sering dipengaruhi oleh ekspresi gen, apoptosis, diferensiasi dan proliferasi. Selain itu integrin juga dipengaruhi oleh berbagai kondisi patologi, seperti infeksi dan progesifitas tumor.
Autophosphorylasi pada focal adhesi kinase (FAK) merupakan integrin pertama yang diidentifikasi, yang memperantarai signaling. FAK ini merupakan tyrosin phosphorylasi pada aktivitas integrin, defisiensi pada Fak pathway dapat menyebabkan migrasi dan invasi sel. Protein kinase berfungsi aktif sebagai promote invasi sel. Aktifitas protein kinase ini dapat ditekan oleh PTPs (Protein Tyrosine Phosphatase) yang bertindak sebagai tumor supresor gen.
MIGRASI SEL
Pada perjalanannya , satu sel kanker harus melepaskan diri dari kelompoknya (tumor primer) untuk mengadakan invasi ke daerah sekitarnya , berusaha menembus pembuluh lymph atau secara langsung mencari pembuluh darah dan mulai berkembang ditempat yang baru (tumor sekunder).
Tahap akhir dari integrin- mediated cell migration adalah dilepasnya ektra seluler matriks - integrin – cytoskeletal secara utuh dari tepi sel . Terdapat dua mekkanisme yang terjadi pada pelepasan sel ini , yaitu :
Pertama : pengaruh pelepasan integrin dari permukaan sel. Integrin terlepas dari membran sel , secara in vitro telah diobservasi migrasi fibroblast dan lapisan sel tumor. Kedua : mediasi pelepasan bagian pinggir dari sel merupakan distabilisasi dari hubungan interseluler cytoskeleton melalui aktivitas proteolitik ataupun aktivitas dari phosphatase.
Pada sel kanker, migrasi dari sel juga dipengaruhi oleh beberapa gen yang terlibat. Salah satu dari gen tersebut adalah Ras superfamili dari small GTP- binding protein merupakan gen yang paling banyak dipelajari. Ras superfamili ini terdiri dari 30 jenis antara lain : Rho, Ras, Arf/sar 1 dan Rab/Ran subfamili . Proses migrasi sel, invasi , termasuk polarisasi sel, remodelling cytoskeletal dan penerimaan sinyal-sinyal malignan dari luar dikendalikan oleh Rho-GTP ase.
INVASI EKSTRASELULER MATRIKS
Ekstra seluler matriks terdiri dari tiga komponen, yaitu : kolagen, glikoprotein dan proteoglikan. Invasi pada ekstraseluler matriks merupakan suatu proses yang aktif, yang terdiri dari beberapa tahap , yaitu :
• Lepasnya atau renggangnya hubungan antar sel tumor
• Perlekatan pada komponen matriks
• Degradasi ekstraseluler matriks
• Migrasi sel tumor
Untuk menembus ekstra seluler matriks disekitarnya ; pertama , sel tumor harus mmelekat pada komponen matriks. Sel epitel dari tumor terpisah dari stroma melalui basemen membran , dan kemudian membran mengalami degradasi dan remodeled. Pada saat proses ini berlangsung , komponen dari basemen membran mengirimkan sinyal pada sel tumor . Reseptor yang diperantarai sel tumor , laminin dan fibronectin mempunyai peranan yang penting pada invasi sel. Beberapa sel kanker mempunyai mempunyai reseptor yang lebih banyak yang tersebar pada membran sel. Terdapat korelasi antara densitas laminin reseptor dengan luasnya invasi sel kanker pada karsioma payudara dan colon.
membutuhkan aktivitas degradasi enzymatik pada komponen ektra seluler matriks. Sel tumor menghasilkan enzym proteolitik untuk menguraikan protease (serine, cystein dan matrix metalloproteinase/ MMPs). MMP9 dan MMP2 merupakan kolagenase yang dapat memecah kolagen tipe IV pada epitel dan basemen membran pembuluh darah. MMPs ini merupakan promote untuk angiogenesis, pertumbuhan tumor dan motilitas sel tumor. Efek dari destruksi matriks adalah untuk jalan invasi pada sel tumor , memecah produk komponen matriks (derivat dari kolagen dan proteoglikan) yang kesemuanya ini bertujuan untuk migrasi sel tumor ke ekstra seluler matriks yang longgar.
INVASI TUMOR PADA BASEMEN MEMBRAN
The photo on the right shows a carcinoma of the uterine cervix that is just beginning to invade into underlying tissue (at the point indicated by the green arrow). The photo on
DAFTAR PUSTAKA
1. Rosenberg SA, Cancer, Priciples & Practice of Oncology. 7th E, Book I,Lippincott Williams and Wilkins . Philadelphia. 2005 : 113 – 27,
2. Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Neoplasia. In: Robbins and Cotran Pathology Basis of Disease. 7th Ed, Philadelphia. Elsevier Saunders. 2005 : 310-313
3. Kumar V, Cotran RS, Robbins SL, Neoplasia, In : Robbins Basic Pathology. 7th Ed .Philadelphia.Saunders. 2003 :191-192
4. Integrins and Invasion, available at :
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?rid=eurekah.chapter.12398
5. Sheren Keleg , Invasion and metastase in pancreatic cancer
http://www.molecular-cancer.com/content/2/1/14
6. Jonathan A.Sherratt, Mathematical Modeling of Cancer Invasion
www.ma.hw.ac.uk/~jas/researchinterests/cancerinvasion.html - 8k -
7. Pathogenesis: Understanding the Disease , available at :
http://www.cbcrp.org/publications/reports/1997/page_10.php
8. National Cancer Institute, What is cancer, available at :
http://www.yourcancertoday.com/WhatIsCancer.aspx
9. Marc Mareel and Ancy Leroy, Clinical, Cellular, and Molecular Aspects of Cancer Invasion, available at :
