• Tidak ada hasil yang ditemukan

Apoptosis

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2016

Membagikan "Apoptosis"

Copied!
14
0
0

Teks penuh

(1)

APOPT OSI S

OLEH :

Dr.FI T RI AN I LU M ON GGA

DEPARTEMEN PATOLOGI ANATOMI

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

(2)

Pendahuluan

Setiap organisme yang hidup terdiri dari ratusan tipe sel , yang semuanya berasal dari

fertilisasi sel telur. Selama perkembangannya sejumlah sel bertambah secara dramatis

yang kemudian akan membentuk berbagai jenis jaringan dan organ. Seiring dengan

pembentukan sel yang baru tersebut, sel yang mati merupakan proses regulasi yang

normal pada sejumlah sel dari jaringan. Pengendalian terhadap eliminasi sel-sel yang

mati ini disebut dengan kematian sel yang terprogram atau apoptosis.

Apoptosis berasal dari bahasa Greek , yang artinya gugurnya putik bunga ataupun

daun dari batangnya. Pada tahun 1972 , Kerr J.F , Wyllie A.H , Currie A.R

mempublikasikan artikel British Journal Of Cancer dengan judul : Apoptosis: a basic

bioligical phenomen with wide ranging implication in tissue kinetic. Artikel ini

menjelaskan tentang proses kematian normal pada sel yang disebut dengan apoptosis.

Kematian sel yang terprogram atau apoptosis merupakan suatu komponen yang normal

pada perkembangan dan pemeliharaan kesehatan pada organisme multiseluler. Sel

yang mati ini merupakan respon terhadap berbagai stimulus dan selama apoptosis sel

ini dikontrol dan diregulasi, sel yang mati kemudian difagosit oleh makrofag. Apoptosis

berbeda dengan nekrosis, pada nekrosis terjadi kematian sel tidak terkontrol .Sel yang

mati pada nekrosis akan membesar dan kemudian hancur dan lisis pada satu daerah

yang merupakan respon terhadap inflamasi.

Pada apoptosis sel-sel yang mati memberikan sinyal yang diperantarai oleh beberapa

gen yang mengkode protein untuk enzym pencernaan yang disebut dengan caspase.

Gen caspase ini merupakan bagian dari cystein protease yang akan aktif pada

(3)

Fungsi Apoptosis

Kematian sel melalui apoptosis merupakan fenomena yang normal, yaitu terjadi

eliminasi sel yang tidak diperlukan lagi. Proses apoptosis secara fisiologis diperlukan

untuk :

1. Terminasi sel

Apoptosis dapat terjadi pada sel yang mengalami kerusakan yang tidak bisa di

repair,infeksi virus, keadaan yang mengakibatkan stress pada sel . Kerusakan DNA

akibat ionisasi radiasi maupun bahan kimia toxic juga dapat mencetuskan apoptosis

melalui aktivasi tumor supresor gen p53. Keputusan untuk apoptosis dapat berasal

dari sel itu sendiri, dari jaringan disekitarnya ataupun dari sel yang termasuk dalam

immune system. Pada keadaan ini fungsi apoptosis adalah untuk mengangkat sel

yang rusak, mencegah sel menjadi lemah oleh karena kurangnya nutrisi dan

mencegah penyebaran infeksi virus.

2. Mempertahankan homeostasis

Pada organisme dewasa, jumlah sel dalam suatu organ atau jaringan harus berada

dalam keadaan yang relatif konstan. Proses keseimbangan ini termasuk dalam

homeostasis yang dibutuhkan oleh makhluk hidup untuk mempertahankan

lingkungan internalnya.

Keseimbangan (homeostasis) ini dapat tercapai bila kecepatan mitosis pada

jaringan seimbang dengan kematian sel. Bila keseimbangan ini terganggu, maka

akan dapat mengakibatkan :

• Bila kecepatan pembelahan sel lebih tinggi daripada kecepatan kematian sel

terbentuk tumor

• Bila kecepatan pembelahan sel lebih rendah dari kecepatan kematian sel

(4)

3. Perkembangan embryonal

Kematian sel yang terprogram merupakan bagian dari perkembangan jaringan.

Pada masa embryo , perkembangan suatu jaringan atau organ didahului oleh

pembelahan sel dan diferensiasi sel yang besar-besaran dan kemudian dikoreksi

melalui apoptosis.

Contoh: bila terjadi gangguan proses apoptosis , berupa diferensiasi inkomplit pada

pembelahan jari-jari akan mengakibatkan syndactyly.

4. Interaksi limfosit

Perkembangan limfosit B dan Limfosit T pada tubuh manusia merupakan suatu

proses yang kompleks , yang akan membuang sel-sel yang berpotensi menjadi

rusak. Cytotoksik T sel dapat secara langsung menginduksi apoptosis pada sel

melalui terbukanya suatu celah pada target membran dan pelepasan zat-zat kimia

untuk mengawali proses apoptosis. Celah ini dapat terjadi melalui adanya sekresi

perforin, granul yang berisi granzyme B, serine protease yang dapat mengaktivasi

caspase melalui pemecahan residu aspartat.

5. Involusi hormonal pada usia dewasa.

Apoptosis dapat terjadi misalnya pada pelepasan sel endometrium selama siklus

menstruasi, regresi pada payudara setelah masa menyusui dan atresia folikel

ovarium pada menopause.

Perbedaan Apoptosis Dengan Nekrosis

Proses apoptosis berbeda dengan nekrosis. Nekrosis merupakan kematian sel yang

terjadi pada organisme hidup yang dapat disebabkan oleh injury maupun infeksi. Pada

nekrosis terjadi perubahan pada inti yang pada akhirnya dapat menyebabkan inti

(5)

Pada apoptosis terjadi kematian sel yang terprogram dan membran inti tidak ruptur ,

dan inti mengalami fragmentasi yang kemudian mengirimkan siinyal kepada sel yang

(6)
(7)

Proses Apoptosis

Proses apoptosis dikendalikan oleh berbagai tingkat sinyal sel, yang dapat berasal dari

pencetus ekstrinsik maupun intrinsik . Yang termasuk pada sinyal ekstrinsik antara lain

hormon, faktor pertumbuhan, nitric oxide dan cytokine. Semua sinyal tersebut harus

dapat menembus membran plasma ataupun transduksi untuk dapat menimbulkan

respon.

Sinyal intrinsik apoptosis merupakan suatu respon yang diinisiasi oleh sel sebagai

respon terhadap stress dan akhirnya dapat mengakibatkan kematian sel. Pengikatan

(8)

dan hipoksia merupakan keadaan yang dapat menimbulkan pelepasan sinyal apoptosis

intrinsik melalui kerusakan sel.

Sebelum terjadi proses kematian sel melalui enzym, sinyal apoptosis harus

dihubungkan dengan pathway kematian sel melalui regulasi protein. Pada regulasi ini

terdapat dua metode yang telah dikenali untuk mekanisme apoptosis , yaitu : melalui

mitokondria dan penghantaran sinyal secara langsung melalui adapter protein.

1. Ektrinsik Pathway (di inisiasi oleh kematian receptor)

Pathway ini diinisiasi oleh pengikatan receptor kematian pada permukaan sel pada

berbagai sel. Reseptor kematian merupakan bagian dari reseptor tumor nekrosis

faktor yang terdiri dari cytoplasmic domain , berfungsi untuk mengirim sinyal

apoptotic. Reseptor kematian yang diketahui antara lain TNF reseptor tipe 1 yang

dihubungkan dengan protein Fas (CD95). Pada saat Fas berikatan dengan

ligandnya, membran menuju ligand (FasL). Tiga atau lebih molekul Fas bergabung

dan cytoplasmic death domain membentuk binding site untuk adapter protein,

FADD (Fas –associated death domain). FADD ini melekat pada reseptor kematian

dan mulai berikatan dengan bentuk inaktif dari caspase 8. Molekul procaspase 8

ini kemudian dibawa keatas dan kemudian pecah menjadi caspase 8 aktif.

Enzym ini kemudian mencetuskan cascade aktifasi caspase dan kemudian

mengaktifkan procaspase lainnya dan mengaktifkan enzym untuk mediator pada

fase eksekusi.

Pathway ini dapat dihambat oleh protein FLIP, tidak menyebabkan pecahnya

enzym procaspase 8 dan tidak menjadi aktif.

2. Intrinsik (Mitokondrial) Pathway

Pathway ini terjadi oleh karena adanya permeabilitas mitokondria dan pelepasan

molekul pro-apoptosis ke dalam sitoplasma,tanpa memerlukan reseptor kematian.

(9)

antiapoptosis Bcl2, yang berfungsi sebagai regulasi apoptosis. Protein anti

apoptosis yang utama adalah : Bcl-2 dan Bcl-x, yang pada keadaan normal

terdapat pada membran mitokondria dan sitoplasma.

Pada saat sel mengalami stress, Bcl-2 dan Bcl-x menghilang dari membran

mitokondria dan digantikan oleh pro-apoptosis protein, seperti Bak, Bax, Bim.

Sewaktu kadar Bcl-2, Bcl-x menurun, permeabilitas membran mitokondria

meningkat , beberapa protein dapat mengaktifkan cascade caspase. Salah satu

protein tersebut adalan cytochrom-c yang diperlukan untuk proses respirasi pada

mitokondria. Di dalam cytosol, cytochrom c berikatan dengan protein Apaf-1

(apoptosis activating factor-1) dan mengaktivasi caspase-9. Protein mitokondria

lainnya, seperti Apoptosis Inducing Factor (AIF)memasuki sitoplasma dengan

berbagai inhibitor apoptosis yang pada keadaan normal untuk menghambat

aktivasi caspase.

1. Eksekusi

Setelah sel menerima sinyal yang sesuai untuk apoptosis, selanjutnya

organela-organela sel akan mengalami degradasi yang diaktifasi oleh caspase proteolitik.

Sel yang mulai apoptosis , secara mikroskopis akan mengalami perubahan :

a. Sel mengerut dan lebih bulat , karena pemecahan proteinaseous sitoskeleton

oleh caspase

b. Sitoplasma tampak lebih padat

c. Kromatin menjadi kondensasi dan fragmentasi yang padat pada membran inti

(pyknotik). Kromatin berkelompok dibagian perifer , dibawah membran inti

menjadi massa padat dalam berbagai bentuk dan ukuran.

d. Membran inti menjadi diskontinue dan DNA yang ada didalamnya pecah menjadi

(10)

e. Membran sel memperlihatkan tonjolan-tonjolan yang iregular / blebs pada

sitoplasma

f. Sel terpecah menjadi beberapa fragmen , yang disebut dengan apoptotic bodies.

g. Apoptotic bodies ini akan difagosit oleh sel yang ada disekitarnya.

2. Pengangkatan sel yang mati

Sel yang mati pada tahap akhir apoptosis mempuyai suatu fagositotik molekul pada

permukaannya ( cth : phosphatidylserine). Phosphatidylserine ini pada keadaan

normal berada pada permukaan cytosolic dari plasma membran, tetapi pada proses

apoptosis tersebar pada permukaan ekstraseluler melalui protein scramblase.

Molekul ini merupakan suatu penanda sel untuk fagositosis oleh sel yang

mempunyai reseptor yang sesuai, seperti makrofag. Selanjutnya sitoskeleton

memfagosit melalui engulfment pada molekul tersebut. Pengangkatan sel yang mati

(11)

Defek Pada Proses Apoptotic

1. Terjadi kanker

Pada proses apoptosis dapat terjadi kegagalan pada pathway , yang akan

menyebabkan terjadinya kanker. Kegagalan ini lebih sering terjadi pada intrinsik

patway dibanding pada ekstrinsik pathway , karena intrinsic pathway ini lebih sensitif

dan paling sering disebabkan oleh mutasi dari gen p53 . Gen p53 ini merupakan

tumor supresor gen yang terakumulasi bila DNA mengalami kerusakan. Fungsi dari

p53 ini yaitu mencegah replikasi sel pada sel yang rusak secara genetik melalui

penghentian siklus sel pada fase G1 atau interfase, sehingga sel mempunyai waktu

untuk repair. Selain itu gen ini juga berfungsi untuk mencetuskan apoptosis bila

(12)

Bila terjadi mutasi pada gen p53 dapat mengakibatkan disregulasi gen ini sehingga

terjadi kegagaalan apoptosis dan sel yang rusak terus mengalami replikasi dan

akhirnya terjadi kanker.

Faktor lain yang berperan pada tumor genesis adalah keseimbangan antara

proapoptosis dan antiapoptosis dari kelompok Bcl2. Pada sel tumor, mutasi dari gen

Bcl2 dapat menyebabkan peningkatan ekspresi yang dapat menekan fungsi normal

dari protein proapoptosis, BAX dan BAK. Jika terjadi mutasi pada gen BAX dan BAK

dapat menyebabkan penurunan regulasi, sehingga sel kehilangan kemampuan

untuk regulasi apoptosis yang dapat menimbulkan kanker.

Pada leukimia B sel dan lymphoma, terdapat peningkatan kadar Bcl2 sehinga dapat

meghambat sinyal apoptosis . 3.4

2. Progresifitas HIV

Progresifitas HIV terutama disebabkan oleh deplesi dari CD4+ T-helper limfosit

yang dapat menurunkan sistem immun. Salah satu mekanisme yang dapat

menyebabkan deplesi ini adalah apoptosis, yaitu melalui pathway :

a. HIV enzym menyebabkan inaktif anti apoptosis Bcl-2 dan secara bersamaan

mengaktifkan pro-apoptotic procaspase 8.

b. Produk dari HIV dapat meningkatkan kadar protein seluler yang mempunyai efek

pada Fas- mediated apoptosis.

c. Protein HIV menurunkan sejumlah CD4 pada membran sel

d. Pelepasan partikel virus dan protein yanng terdapat pada ekstraselular fluid

dapat mencetuskan apoptosis pada sel T helper yang berada didekatnya.

e. HIV menurunkan pembentukan molekul yang merupakan penanda sel untuk

apoptosis, sehingga memberikan waktu pada virus untuk terus bereplikasi

f. Sel CD4+ yang terinfeksi juga menerima sinyal kematian dari sel T cytotoksik

(13)

3. Infeksi Virus

Virus dapat mencetuskan peristiwa apoptosis melalui beberapa mekanisme :

a. pengikatan receptor

b. aktifasi protein kinase R

c. interaksi dengan p53

d. Ekpresi dari protein virus yang bergabung dengan MHC protein pada permukaan

sel yang terinfeksi, menyebabkan pengenalan oleh sel pada sistem immun

(misal : Natural Killer dan sel T cytotoksik) sehingga mencetuskan terjadinya

apoptosis pada sel yang terinfeksi.

Pada kebanyakan virus dihubungkan dengan terjadinya kanker oleh karena virus ini

mencegah sel untuk apoptosis, antara lain :

• Beberapa Human Papilloma Virus (HPV) , dihubungkan dengan carcinoma

cerviks uteri, karena virus ini menghasilkan protein E6 yang dapat berikatan dan

menyebabkan inaktifasi promoter p53 untuk apoptosis

• Eipstein-Barr Virus (EBV), dapat menyebabkan mononukleosis dan lymphoma.

Hal ini disebabkan oleh karena EBV menghasilkan protein yang mirip dengan

Bcl2 dan menghasilkan protein lainnya yang dapat menyebabkan sel

meningkatkan produksi Bcl2. Semua protein yang dihasilkan ini dapat

mengakibatkan sel menjadi lebih resisten untuk apoptosis dan sel menjadi

(14)

DAFTAR PUSTAKA

1. Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Neoplasia. In: Robbins and Cotran Pathology

Basis of Disease. 7th Ed, Philadelphia. Elsevier Saunders. 2005:1041- 1042

2. DeVita V, Rosenberg S, Cancer Principal & Practice of Oncology , Book 1 , 7th Ed.

Lippincott Williams and Wilkins , 2005 : 95 - 102

3. Chandrasoma P,Taylor CR. Cell Degeneration & Necrosis. In: Concise Pathology.

3rd .McGraw-Hill.1995:4-5

4. Apoptosis , available at : http://en.wikipedia.org/wiki/apoptosis

5. Apoptosis, available at : http://www.scq.ubc.ca/apoptosis

6. Apoptosis, available at :

http://fig.cox.miami.edu/~cmallery/150/special/apoptosis.htm

7. Apoptosis, available at :

http://users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet.BiologyPages/A/Apoptosis.html

8. Apoptosis, available at :

http://www.sgul.ac.uk/depts/immunology/~dash/apoptosis

9. Apoptosis, available at:

http://id.wikipedia.org/wiki/Apoptosis

10. Apoptosis in cancer, available at

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10688869

Referensi

Garis besar

Dokumen terkait

Penelitian yang akan dilakukan ini berjudul Pengaruh Distribution Intensity, Advertising Spending, dan Sales Promotion terhadap Brand Equity melalui Brand Awareness pada

Pada penelitian ini dilakukan penggabungan metode Latent semantic analysis (LSA) dan Metode Maximum marginal relevance (MMR) untuk proses peringkasan

Persyaratan-persyaratan apa yang diperlukan dalam melakukan anal isis kelayakan proyek KPS di Indonesia.. Analisis Kelayakan Financial & Investasi Proyek

Peraturan Walikota Yogyakarta Nomor 64 tahun 2007 tentang Pedoman Penyusunan Upaya Pengelolaan Lingkungan, Upaya Pemantauan Lingkungan dan Dokumen Upaya Pengelolaan

Kategori pelanggaran pada kategori pangan yang banyak melakukan pelanggaran yaitu kategori makanan bayi dan anak serta susu dan hasil olahnya kategori pelanggarannya

Laporan keuangan adalah salah satu sumber informasi yang penting dalam hal pengambilan keputusan oleh pihak manajemen perusahaan karena menyangkut tentang posisi

Dari beberapa penjelasan ada unsur-unsur dalam komunikasi diantaranya; pertama adalah sumber (source), suatu sumber adalah orang yang mempunyai suatu kebutuhan sosial

Pengajar Luar Biasa pada Fakultas Pertanian Universitas Sebelas Maret Semester Agustus 2019 - Januari 2020 dengan mata kuliah sebagaimana tersebut dalam