1 BAB 1 PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Teh merupakan salah satu minuman yang populer di dunia karena selain nikmat juga bermanfaat untuk kesehatan. Ada beragam jenis teh di dunia yang secara garis besar terdiri dari teh hitam, teh hijau dan teh oolong (teh semi fermentasi). Teh hitam merupakan jenis teh yang paling banyak diminum oleh bangsa-bangsa di dunia (Suprihatini, 2007).
Teh hitam adalah daun teh yang telah mengalami proses fermentasi paling lama sehingga warnanya sangat pekat dan aromanya paling kuat (Kumalaningsih, 2007). Konsekuensi logis dari perbedaan proses tersebut, menyebabkan lahirnya perbedaan produk teh baik secara fisik maupun kimia. Secara kimia, perbedaan yang paling menonjol adalah perbedaan kandungan komposisi senyawa Polyfenol. Bioaktif Polyfenol mengandung senyawa Flavonoid, Tannin, Kafein, Asam Fenalat dan Theaflavin. Dalam senyawa Flavonoid sendiri terdapat senyawa Catechin antara lain adalah Epigallo
Catechin-Gallate (EGCG), Epigallo Catechin (EGC), Epicatechin Gallate
(ECG), Epicatechin (EC), dan Quercetin (Rohdiana, 2009).
2
mempunyai gugus OH yang lebih banyak dibandingkan Catechin. Semakin banyak gugus OH suatu senyawa, maka kemampuannya sebagai antioksidan semakin kuat (Rohdiana, 2009). Selain itu, TF juga berperan dalam menentukan cita rasa teh hitam. Sementara TR bertanggung jawab terhadap kwalitas warna seduhan pada teh hitam (Indarto, 2009).
Rena (2008), peneliti dari Neurosciences Institute, Ninewells Hospital and Medical School, University of Dundee, Dundee, Scotland, mencengangkan dunia kesehatan dengan menguraikan mekanisme kerja TF dalam teh hitam yang mirip dengan proses kerja insulin dalam mengendalikan diabetes melitus, yaitu dengan mempengaruhi faktor transkripsi pada mamalia. Terdapat tiga jenis TF yang teridentifikasi memiliki mekanisme kerja mirip insulin tersebut yaitu Theaflavin 3–O-gallate, Theaflavin 3’ – O-gallate, Theaflavin 3,3`di–O-gallate (Suprihatini, 2007; Cameron et al, 2008).
3
Afrika–Amerika, Indian–Amerika, dan Hispanik/Latin, dimana populasi ini lebih mudah menderita diabetes, Chronic Kidney Disease (CKD), dan gagal ginjal diabetik dibandingkan dengan ras Kaukasia. Para ilmuwan belum mampu menjelaskan fenomena peningkatan angka kejadian ini. Mereka menemukan bahwa tekanan darah yang tinggi dan kadar glukosa darah yang tidak terkendali meningkatkan resiko penderita diabetes melitus berkembang menuju gagal ginjal kronik (Price & Wilson ,2006).
Berdasarkan estimasi World Health Organization (WHO), lebih dari 500 juta orang di dunia menderita gagal ginjal kronik. Sekitar 1,5 juta orang harus menjalani hidup bergantung pada hemodialisa. Sementara itu, di Indonesia, saat ini sekitar 70.000 penderita gagal ginjal kronik yang memerlukan cuci darah (Siswono, 2008).
4
Perubahan ketiga adalah sklerosis glomerulus akibat terjadinya hipertensi intraglomerulus. Hal ini akibat terjadinya vasodilatasi renalis,yaitu dengan meningkatkan permeabilitas mikrosirkulasi yang menyebabkan peningkatan kebocoran zat terlarut ke dalam dinding pembuluh darah dan jaringan sekitarnya atau terjadi iskemia akibat penumpukan materi hyalin pada dinding pembuluh darah yang menyuplai darah ke glomerulus (Soman et al, 2009; Price & Wilson, 2006).
Mengendalikan tekanan darah dan glukosa darah merupakan pencegahan dan pengobatan nefropati diabetik (Brownlee et al, 2008). Pengendalian glukosa darah telah terbukti bisa mengembalikan sebagian hipertrofi glomerular dan hiperfiltrasi ke arah fungsi normal ginjal, serta menunda perkembangan ke arah mikroalbuminuria.(Soman et al, 2009).
Berdasarkan fenomena di atas, peneliti ingin mengetahui tentang pengaruh seduhan teh hitam terhadap jumlah sel mesangeal glomerulus ginjal pada tikus putih yang diakibatkan oleh komplikasi mikrovaskuler diabetes melitus.
1.2 Rumusan Masalah
5
1.3 Tujuan
1.3.1 Tujuan Umum
Membuktikan pengaruh seduhan teh hitam (Camellia sinensis) terhadap penurunan jumlah sel mesangeal glomerulus ginjal pada tikus putih (Rattus norvegicus) jantan strain wistar diabetik.
1.3.2 Tujuan Khusus
Membuktikan adanya penurunan jumlah sel mesangeal pada glomerulus ginjal pada tikus putih diabetik dengan pemberian seduhan teh hitam(Camellia sinensis).
1.4 Manfaat Penelitian 1.4.1 Manfaat Akademis
1. Menambah wawasan dan khasanah ilmu pengetahuan kedokteran. 2. Sebagai dasar untuk melakukan penelitian selanjutnya yang
berkaitan dengan pengaruh seduhan teh hitam (Camellia sinensis) terhadap penyakit metabolik yang lain.
1.4.2 Manfaat Klinis
Sebagai wacana untuk pencegahan kerusakan glomerulus ginjal pada penderita diabetes melitus.
1.4.3 Manfaat Masyarakat
6
1.5 Keterbatasan Penelitian
1. Penelitian ini menggunakan pengecatan Hematoxilin Eosin, sehingga kerusakan glomerulus ginjal yang berupa penebalan membrana basalis, pelebaran mesangeal, dan hialinasi arteriol tidak dapat diamati.
2. Pengamatan hasil dilakukan dengan menggunakan mikroskop cahaya tidak menggunakan mikroskop elekton sehingga yang bisa diamati hanya jumlah sel mesangeal.
KARYA TULIS AKHIR
PENGARUH SEDUHAN TEH HITAM (Camellia sinensis) TERHADAP JUMLAH SEL MESANGEAL GLOMERULUS GINJAL PADA TIKUS
PUTIH (Rattus novergicus) JANTAN STRAIN WISTAR DIABETIK
Oleh:
VIVIN NOVIA RINI 08020103
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG FAKULTAS KEDOKTERAN
i
PENGARUH SEDUHAN TEH HITAM (Camellia sinensis) TERHADAP JUMLAH SEL MESANGEAL GLOMERULUS GINJAL PADA TIKUS
PUTIH (Rattus novergicus) JANTAN STRAIN WISTAR DIABETIK
KARYA TULIS AKHIR Diajukan kepada
Universitas Muhammadiyah Malang Untuk Memenuhi Salah Satu Persyaratan
Dalam Menyelesaikan Program Sarjana Fakultas Kedokteran
Oleh:
VIVIN NOVIA RINI 08020103
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG FAKULTAS KEDOKTERAN
LEMBAR PENGESAHAN LAPORAN HASIL PENELITIAN
Telah Disetujui Sebagai Hasil Penelitian Untuk Memenuhi Persyaratan Pendidikan Sarjana Fakultas Kedokteran
Universitas Muhammadiyah Malang
Pembimbing I
Prof. Dr. dr. Djoni Djunaedi, Sp.PD. KPTI. FINASIM
Pembimbing II
dr. Annisa Hasanah
Mengetahui,
Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang
iii
LEMBAR PENGUJIAN
Karya Tulis Akhir oleh Vivin Novia Rini ini telah diuji dan dipertahankan di depan Tim Penguji pada tanggal 23 Desember 2011
Tim Penguji
Prof. Dr. dr. Djoni Djunaedi, Sp.PD. KPTI.FINASIM , Ketua
dr. Annisa Hasanah , Anggota
KATA PENGANTAR
Alhamdulillahirrabil’alamin, Puji syukur kehadirat Allah SWT yang telah melimpahkan karunianya sehingga penulis dapat menyelesaikan karya tulis akhir ini dengan bantuan dari berbagai pihak. Shalawat dan salam senantiasa tercurahkan pada junjungan Rasulullah Muhammad SAW yang telah membimbing umat manusia dari zaman gelap menuju jalan yang teran benderang yakni agama Islam.
Usulan penelitian dengan judul “Pengaruh Seduhan Teh Hitam
(Camellia sinensis) terhadap Jumlah Sel Mesangeal Glomerulus Ginjal pada Tikus Putih Strain Wistar Diabetik” ini dilaksanakan untuk memenuhi salah satu persyaratan dalam menyelesaikan program sarjana Fakultas Kedokteran.
Dalam menyelesaikan usulan penelitian ini, penulis banyak mendapatkan bimbingan dan bantuan dari berbagai pihak. Oleh kerena itu dalam kesempatan ini penulis mengucapakan terimakasih kepada:
1. dr. Irma Suswati,M Kes, selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang.
2. Prof. Dr. dr. Djoni Djunaedi, Sp.PD. KPTI. FINASIM, selaku pembimbing I yang telah meluangkan banyak waktu untuk membimbing dan mengoreksi demi kesempurnaan penelitian ini.
3. dr. Annisa’ Hasanah, selaku pembimbing II yang telah meluangkan waktunya untuk memberi informasi dalam berbagai hal serta memberi semangat dalam menyelesaikan penelitian ini.
4. dr.Hawin Nurdiana, M Kes, selaku penguji yang telah memberi tambahan ilmu dan kritik demi kesempurnaan penelitian ini.
5. dr. Soebarkah Basuki, Sp.PA, yang telah membimbing dalam pengamatan preparat, saya berterimakasih yang sebesar-besarnya.
6. Mas Aris Sandi beserta staff Lab. Kimia UMM, terimakasih banyak atas segala bantuan, dukungan dan ilmu yang telah diberikan.
7. Pak Joko, mbak Fat, mas Mifta dan seluruh staff Lab. Terpadu FK UMM, terima kasih banyak atas bantuan dan dukungannya.
v
9. Orang tuaku tercinta, Sudjito dan Kamsri, serta segenap keluarga yang telah mendukung dan mendoakan di rumah.
10.Ega Astari yang telah menjadi teman diskusi yang baik, dan sahabat-sahabatku yang memberi support dan telah banyak bertukar pikiran mengenai Tugas Akhir ini.
11.Teman-teman satu perjuangan di FK’08 dan semua pihak yang telah membantu penulis mulai dari awal hingga akhir penulisan Tugas Akhir ini. Penulis menyadari bahwa penelitian ini masih belum sempurna, untuk itu kritik dan saran kami harapkan demi kesempurnaan, serta kami mengharapkan agar usulan penelitian ini dapat berguna bagi kita semua, serta bermanfaat untuk bidang kedokteran.
Malang, 23 Desember 2011
ABSTRAK
Rini, Vivin Novia.2011. Pengaruh Seduhan Teh Hitam (Camellia sinensis)
terhadap Jumlah Sel Mesangeal Glomerulus Ginjal pada Tikus Putih
(Rattus novergicus) Jantan Strain Wistar Diabetik. Tugas Akhir. FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG. Pembimbing: Djoni Djunaedi(*), Annisa’ Hasanah(**)
Teh hitam adalah daun teh yang mengalami proses fermentasi terlama sehingga warnanya sangat pekat dan aromanya paling kuat. Teh hitam mengandung dua zat yang dapat mengendalikan diabetes melitus, yaitu Theaflavin yang mempengaruhi faktor transkripsi pada mamalia dan Epigallo Catechin-Gallate (EGCG) yang mampu menurunkan pengaturan glukoneogenesis. Pada glomerulus pasien nefropati diabetikum terjadi ekspansi mesangium akibat peningkatan produksi matriks dengan proliferasi sel mesangeal. Tujuan penelitian ini adalah untuk membuktikan pengaruh seduhan teh hitam (Camellia sinensis) terhadap jumlah sel mesangeal glomerulus ginjal pada tikus putih strain wistar diabetik. Penelitian ini merupakan penelitian pra ekperimental dengan menggunakan metode Randomized Post Test Only Control Group Design. Sampel penelitian ini adalah tikus putih strain wistar yang dibagi dalam 3 kelompok : kontrol positif (K) diinjeksi alloxan, diinjeksi alloxan + seduhan teh hitam 3,6 ml/ 200gr BB/ hari (D1), dan diinjeksi alloxan + seduhan teh hitam 7,2 ml/200 gr BB/ hari (D2). Hasil uji statistik one way anova terdapat perbedaan sangat signifikan (nilai sig= 0,000 < p=0,01) antara pemberian seduhan teh hitam terhadap jumlah sel mesangeal. Dari hasil uji tukey 1% didapatkan perbedaan sangat bermakna antar kelompok perlakuan. Pada uji korelasi linier dengan nilai sig(2-tailed)=0,000< p (0,01) didapatkan korelasi negatif dengan nilai Pearson correlation = -0,963. Pada uji regresi linier sederhana didapatkan nilai koefisien determinasi (R Square=R2) sebesar 0,926 untuk jumlah sel mesangeal/glomerulus. Hasil penelitian menunjukkan pemberian seduhan teh hitam berpengaruh pada penurunan jumlah sel mesangeal, semakin besar dosis pemberian seduhan teh hitam maka semakin besar penurunan jumlah sel mesangeal glomerulus ginjal pada tikus putih strain wistar diabetik.
Kata kunci: seduhan teh hitam, jumlah sel mesangeal glomerulus ginjal, nefropati diabetik
(*)
Guru Besar Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang
(**)
vii ABSTRACT
Rini, Vivin Novia. 2011. The Influence of Steeping Black Tea ( Camellia sinensis) toward Quantity of the Renal Glomerulus Mesangeal Cell on the Diabetic Male White Rats (Rattus novergicus) Strain Wistar. Final Assignment, FACULTY OF MEDICAL, UNIVERSITY OF MUHAMMADIYAH MALANG. Advisor: Djoni Djunaedi(*), Annisa’ Hasanah(**)
Black tea is made from tea leaves which has got a long oxidation process, so the black tea has a strong odor and color. The black tea has two substances to contribute in controling diabetes mellitus, they are Theaflavin which has influenced to the transcription factor in mamals and Epigallo Catechin-Gallate (EGCG), which is reported to contribute to dysregulation of hepatic gluconeogenesis process. The histological changes that occur in the glomeruli of the individu with diabetic nephropathy is mesangial expansion. The purpose of this study is to prove the influence of steeping black tea ( Camellia sinensis) toward the quantity of the renal glomerulus mesangeal cells on the diabetic white rats strain wistar. This was a pre-experimental research by applying Randomized Post Test Only Control Group Design. The sample of this study was white rats strain wistar, which were divided into three groups: the positive control (K), the tested group D1, which was given alloxan injection + steeping black tea 3,6 ml/200 gr W/ day and the tested group D2, which was given alloxan injection + steeping black tea 7,2 ml/200 gr W/ day. By using one way anova test, we found the difference to be very significant between the black tea treatment toward the quantity of mesangeal cells (value is sig = 0,00< p=0,01). From the tukey 1% test, it showed the very significant difference between the groups. From the correlation test, it showed that there was a negative correlation between treatment and the quantity of mesangeal cells [the value was sig(2-tailed)=0,000< p (0,01)], with the Pearson correlation = -0,963. From the regression test, the determination coefficient (R Square=R2) was about 0,926 for the quantity of mesangeal cell/ glomerular. Thus it can be concluded that steeping black tea could decrease the quantity of the renal glomerular mesangeal cells, it meant that the higher dose was given, the less mesangeal cells occurred.
Key word: the steeping black tea, quantity of the renal glomerular mesangeal cell, diabetic nephropathy
(*)
Professor in Department of Internal Medicine, Medical Faculty of Muhammadiyah
Malang University (**)
DAFTAR ISI
1.4 Manfaat Penelitian ... 5
1.4.1 Manfaat akademis ... 5
1.4.2 Manfaat klinis ... 5
1.4.3 Manfaat masyarakat ... 5
1.5 Keterbatasan Penelitian ... 6
BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA ... 7
2.1 Teh ... 7
2.1.1 Taksonomi ... 7
2.1.2 Morfologi tanaman ... 8
2.1.3 Teh hitam... 9
2.1.3.1 Definisi ... 9
2.1.3.2 Cara pembuatan teh hitam ... 9
ix
2.1.3.4 Kandungan teh hitam ... 12
2.2 Insulin ... 13
2.2.1 Definisi ... 13
2.2.2 Biosintesis insulin ... 13
2.2.3 Sekresi insulin ... 14
2.2.4 Mekanisme kerja insulin ... 14
2.3 Diabetes Mellitus ... 17
2.3.1 Definisi diabetes mellitus ... 17
2.3.2 Klasifikasi diabetes mellitus... 18
2.3.3 Kriteria diagnostik ... 20
2.3.4 Patogenesis diabetes mellitus ... 21
2.3.5 Komplikasi kronik diabetes mellitus ... 22
2.3.5.1 Teori terjadinya komplikasi diabetes mellitus ... 22
2.3.5.2 Akibat komplikasi kronik diabetes mellitus ... 26
2.3.5.3 Mekanisme terjadinya nefropati diabetik ... 27
2.4 Ginjal ... 28
2.4.1 Struktur dan fisiologi ginjal ... 28
2.4.2 Histologi ginjal ... 30
2.4.3 Gambaran ginjal yang mengalami kerusakan ... 32
2.5 Mekanisme Kerja Teh Hitam dalam Menurunkan Kerusakan Glomerulus ... 35
2.6 Alloxan ... 37
BAB 3 KERANGKA KONSEP DAN HIPOTESIS ... 39
3.1 Kerangka Konsep ... 39
3.2 Hipotesis ... 41
BAB 4 METODE PENELITIAN... 42
4.1 Rancangan Penelitian ... 42
4.2 Lokasi dan Waktu Penelitian ... 42
4.3 Populasi dan Sampel ... 42
4.3.1 Populasi ... 42
4.3.2 Sampel ... 42
4.3.4 Karakteristik sampel penelitian ... 43
4.3.5 Variabel penelitian ... 44
4.3.5.1 Variabel bebas ... 44
4.3.5.2 Variabel terikat ... 44
4.3.5.3 Variabel kontrol ... 44
4.3.6 Definisi operasional... 44
4.4 Alat dan Bahan ... 46
4.4.1 Alat ... 46
4.4.2 Bahan ... 47
4.5 Alur Penelitian ... 48
4.6 Prosedur Penelitian ... 49
4.6.1 Adaptasi hewan percobaan ... 49
4.6.2 Penentuan dosis ... 49
4.6.3 Penyiapan larutan uji ... 50
4.6.4 Pengambilan darah tikus ... 50
4.6.5 Percobaan ... 51
4.7 Analisa Data ... 53
BAB 5 HASIL PENELITIAN DAN ANALISIS DATA ... 55
5.1 Hasil dan Analisis Data Penelitian ... 55
5.1.1 Hasil pengukuran glukosa darah dengan metode GOD-PAP ... 55
5.1.2 Hasil pengamatan preparat histologis sel mesangeal glomerulus ginjal ... 57
5.1.3 Pengaruh pemberian teh hitam terhadap jumlah sel mesangeal glomerulus ginjal ... 60
5.2 Analisis Data ... 61
BAB 6 PEMBAHASAN ... 63
BAB 7 KESIMPULAN DAN SARAN ... 68
7.1 Kesimpulan ... 68
7.2 Saran ... 68 DAFTAR PUSTAKA
xi
DAFTAR TABEL
Tabel Halaman
2.1 Perbandingan antara cara pengolahan teh hitam sistem Orthodox
dengan sistem baru Chrushing-Tearing-Curling (CTC) ... 10
2.2 Kandungan teh hitam ... 12
2.3 Kerja insulin di hepar, jaringan adiposa dan otot ... 15
2.4 Nilai diagnostik tes toleransi glukosa oral ... 20
4.1 Konversi dosis antar spesies... 50
5.1 Rerata kadar gula darah puasa dan 2 jam Post Prandial tikus sebelum perlakuan ... 55
5.2 Rerata kadar gula darah puasa dan 2 jam Post Prandial tikus setelah perlakuaan ... 56
5.3 Jumlah sel mesangeal pada glomerulus ginjal tikus ... 60
DAFTAR GAMBAR
Gambar Halaman
2.1 Tanaman teh ... 7
2.2 Jalur pembentukan sinyal insulin ... 17
2.3 Skematik pathogenesis DM tipe 2 ... 22
2.4 Skematik pengaktivan PKC yang diakibatkan oleh hiperglikemia ... 26
2.5 Interaksi antara metabolik dan hemodinamik dalam memicu terjadinya komplikasi pada diabetes mellitus termasuk nefropati ... 28
2.6 Struktur glomerulus normal ... 32
2.7 Glomerulus pada pasien diabetes tipe 1 (T1DM) ... 34
2.8 Biopsi ginjal dari pasien T2DM ... 35
2.9 Rumus bangun Alloxan ... 37
4.1 Skema rancangan penelitian ... 43
5.1 Diagram batang rerata hasil pengukuran kadar glukosa darah puasa ... 56
5.2 Diagram batang rerata hasil pengukuran kadar glukosa darah 2 jam PP ... 57
5.3 Sel mesangeal dan penimbunan matriks ... 58
5.4 Jumlah sel mesangeal/ glomerulus ... 60
xiii
DAFTAR SINGKATAN ADP : Adenosine Diphosphate
AGEs : Advanced Glycation End Products aPKC : Atypical Protein Kinase C
ATP : Adenosine Triphosphate CKD : Chronic Kidney Disease CTC : Crushing-Tearing-Curling DAG : Diasilgliserol
DM : Diabetes Mellitus DNA : Deoxyribonucleic Acid EC : Epicatechin
ECM : Extracellular Matrix ECG : Epicatechin Gallate EGC : Epigallo Catechin
EGCG : Epigallo Catechin-Gallate
eNOS : Endothelial Nitric Oxide Synthetase GLUT : Glucose transporter
GOD PAP : Glucose Oxidase Phenol Aminoantipiryn Peroxidase IDDM : Insulin Dependent Diabetes Melitus
MBG : Memberana basal glomerulus mRNA : Mammalian Ribonucleic Acid mSOS : Mammalian son of sevenless NAD+ : Nicotinamide Adenine Dinucleotide NADH : Nicotinamide Adenine Dehydrogenase
NADPH : Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate NIDDM : Non Insulin Dependent Diabetes Mellitus PAI-1 : Plasminogen Activator Inhibitor-1 PAS : Periodic Acid Schiff’s
PDK 1 : Phosphoinoside-dependent Kinase 1 PEPCK : Phosphoenolpyruvat carboxykinase PGE2 : Prostaglandin E2
PI-3 kinase : Fosfatidilinositol 3-kinase PKB : Protein kinase B
PKC : Protein Kinase C
RAGE : Reseptor for Advanced Glycation End Product ROS : Reactive Oxygen Species
T1DM : Type 1 Diabetes Mellitus T2 DM : Type 2 Diabetes Mellitus TF : Theaflavin
TGF β :Transforming Growth Factor-beta
TR : Thearubigin
xv
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1 Hasil pengamatan glukosa darah dengan metode
GOD PAP sebelum injeksi alloxan ... 69
Lampiran 2 Hasil pengamatan glukosa darah dengan metode GOD PAP setelah pemberian teh hitam ... 70
Lampiran 3 Analisis Data Jumlah sel mesangeal ... 71
Lampiran 4 Lembar Konsul ... 75
Lampiran 5 Dokumentasi ... 76
DAFTAR PUSTAKA
Adam , JMF, 2000, Klasifikasi dan Kriteria Diagnosis Diabetes Mellitus yang Baru. Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin, Ujung Pandang. American Diabetes Association. 2005, Clinical Practice Recommendations 2002,
USA, Johnson & Johnson Company.
Berger, W, 1985, Incidence on Severe Side Effects During Therapy with Sulfonylureas and Biguanide.Horm Metab Res. Suppl.15: 111-115.
Brownlee M, Aiello LP, Cooper ME, et al, 2008, Complications of Diabetes Mellitus, in: Meloni D, Snyder A. Williams Textbook of Endocrinology, 11th edn, Saunders Elsevier: Philadelphia, pp. 1422-1448.
Cameron et al. 2008. Black Tea Polyphenols mimic Insulin/ Insulin-like Growth factor-1 signilling to The Longevity Factor FOXO1a. (Online) diakses 10 Februari 2011 < http://www.ncbi.nlm.nih.gov>
Dahlan, MS, 2009, Statistik untuk Kedokteran dan Kesehatan, eds 4, Salemba Medika: Jakarta.
Dalimartha, S, 1999, Atlas Tumbuhan Obat Indonesia, Jilid 1, Puspa Swara: Depok.
Damjanov, I, 2000, Buku teks & Atlas Berwarna Histopatologi, Widya Medika: Jakarta.
Djari, P, 2005, Pengaruh Pemberian Antioksidan Likopen< Karoten dan Vitamin C dalam Melawan Sinar UV. Artikel penelitian Bag. Biokimia UMM, UMM Press.
Dorland, 2002, Diabetic Glomerulopathy, Kamus Kedokteran. EGC: Jakarta. Fioretto & Mauer, 2007, Histopathology of Diabetic Nephropath, (Online) diakses
31 Agustus 2010 < http://www.ncbi.nlm.nih.gov>
Fitantra, JB, 2011, Komplikasi Kardiovaskular dan Ginjal pada Diabetes Mellitus, (Online) diakses 8 Novenber 2011 < http://www.medicinesia.com>
xvii
Granner DK, 2003, Hormon Pankreas & Traktus Gastrointestinal, in: Bani AP, Sikumbang TMN, Biokimia Harper, edisi 25. EGC: Jakarta, hal. 581-593. Granner DK, 2009, Kerja Hormon dan Transduksi Sinyal, in: Wulandari N, et al.
Biokimia Harper, edisi 27. EGC: Jakarta, hal. 487-488.
Gustaviani,R, 2006, Diagnosa dan Klasifikasi Diabetes Mellitus,Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid III eds IV, Balai Penerbit FKUI: Jakarta., hal. 1857-1859.
Guyton dan Hall, 2008, Fisiologi Kedokteran, Edisi 9, Terjemahan oleh Irawati Setiawan, EGC: Jakarta.
Hendromartono, 2006, Nefropati Diabetik, Buku Ajar Ilmu Peyakit Dalam Jilid III Edisi IV, Pusat Penerbitan IPD FK UI: Jakarta.hal. 1898-1901
Indarto, P, 2009, Real Tea Real Health, PT. Grego Global Media: Jakarta.
Kumalaningsih, S, 2007, Antioksidan Alami Penangkal Radikal Bebas, PT. Trubus Swadaya: Depok.
Laurence D, Bacharach AL, 1964, Evaluation of drug activities: Pharmacometrics vol. 1,Eds.; Acamemic Press, London and New York,: 160-162.
Mahan, L. Kathleen and Sylvia Escoot-Stump, 2004, Krause’s Food, Nutrition, and Diet Therapy Eleventh edition. Elsevier Saunders Inc, Philadelphia, Pensylvania, p. 961-994.
Nathan DM, Cagliero E, 2001, Diabetes Mellitus, in: Felig P, Frohman LA, Endocrinology & Metabolism, 4th edn, McGraw-Hill: USA, pp.835-838. Nix, Staci, 2005, Williams’ basic Nutrition and Diet Therapy twelfth Edition.
Elsevier Mosby Inc. Missouri, p. 392-404.
Pantas, FM, 2009, Pengaruh Pemberian Seduhan Teh Hitam (Camellia sinensis) Dosis Bertingkat terhadap Aktivitas Fagositosis Makrofag Mencit Balb/C yang Diinokulasi Salmonella typhimurium. UNDIP. Semarang.
Powers, AC, 2005, Diabetes Mellitus, in: Kasper DL, et al. Harrison’s Principles of Internal Medicine, 16th edn, McGraw-Hill: USA, pp. 2154-2155.
Pritchard, Hansond M. dan Kruse, Gunther OW. (1982). The Collection and Prservation of Animal Parasites, United States of America, University of Nebraska Press.
Rastogi S, 2003, Biochemistry of Hormones, in: Biochemistry, 2nd edn. Tata McGraw-Hill: New Delhi, pp. 555-577.
Rho, Hye-won, Ji-Nalee, Ki rho hyung, Park Byung-Hyun and Park Jin-Woo. (2000). Proactive Mechanism of Glucose Against Alloxan Induced β-cell Damage: Pivotal Role of ATP. Korean Eks Mol Med Vol 23,1 : 12-17
Robinson CH,Weigley ES, Mueller DH, 1993, Basic Nutrition and Diet Therapy, Macmillan PublishingCompany Seventh Edition, New York, p. 425-435 Rohdiana, D, 2009, Teh Ini Menyehatkan, Alfabeta: Bandung.
Sack, DB, 2001, Carbohydrates, in Tietz Fundamentalis of Clinical Chemistry, Eds Burtis C. A, A Swood E. R, 5th Edition, W. B. Saunders Company, USA.
Schlöndorff & Pollak, 2006, TRPC6 in glomerular health and disease: what we know and what we believe. diakses 9 Februari 2011
<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2705932/ >
Setiawan, B, 2005, Stres Oksidatif dan Peran Antioksidan pada Diabetes Mellitus. Indonesian Journal of Tfopical Medicine, 12, pp. 86-90.
Setyamidjaja, D, 2000, Teh Budi Daya dan Pengolahan Pascapanen, Kanisius: Yogyakarta.
Shafrir,E, 2007, Animal Models of Diabetes, Taylor dan Francis Group, United States
Silbernagl & Lang, 2007, Teks dan Atlas Berwarna Patofisiologi, EGC: Jakarta.
Siswono, 2008, Diabetes Cause Kidney Damage, diakses 22 Agustus 2010.
<http://www.gizi.net/cgi-bin/berita/fullnews.cgi?newsid1220322290,19014>.
Soman et al, 2009, Diabetic Nephopathy. diakses 31 Oktober 2010. <http://emedicine.medscape.com>.
Subehi, M, 2008, Teh Hitam, PT. Trubus Swadaya: Depok. hal 16
xix
Supranto, J, 2007, Teknik Sampling Survey & Eksperimen, PT Rineka: Jakarta. Suprihatini, R, 2007, Teh Hitam Untuk Pengendalian diabetes, diakses 3 Juli
2009, <http://www.ritc.or.id/index.php>.
Trimuljani, F, 1997, Pengaruh Pemberian Insulin Terhadap Kadar Glukosa Darah Mencit Akibat Pemberian Alloxan, Tidak dipublikasikan, Skripsi, Fakultas Kedokteran Gigi Universitas Airlangga. hal. 3-23
Waltner et al, 2002, Epigallocatechin Gallate, a Constituent of Green Tea, Represses Hepatic Glucose Production. Diakses 22 Agusus 2010 <http://www.ncbi.nlm.nih.gov>
Waspadji, S, 2006, Komplikasi Kronik Diabetes: Mekanisme Terjadinya, Diagnosis dan Strategi Pengelolaan, Buku Ajar Ilmu Peyakit Dalam Jilid III Edisi IV, Pusat Penerbitan IPD FK UI: Jakarta. hal. 1884-1888.
Wiyono, P, dan Ignatia, 2004, Glimiperide: Generasi Baru Sulfonilurea, RS.Sardjito Penyakit Dalam, Yogyakarta.
World Health Organization, 1993, Research Guidlines for Evaluating The Safety and Efficacy of Herbal Medicines, Region all Office For The Western, Manila, Philliphines.
