1
SINTESIS FLAV-3-ENA SEBAGAI PREKURSOR
FLAVAN-3-OL
RIKA KURNIA
DEPARTEMEN KIMIA
FAKULTAS MATEMATIKA DAN PENGETAHUAN ALAM INSTITUT PERTANIAN BOGOR
PERNYATAAN MENGENAI SKRIPSI DAN
SUMBER INFORMASI SERTA PELIMPAHAN HAK CIPTA
Dengan ini saya menyatakan bahwa skripsi berjudul Sintesis Flav-3-ena sebagai Prekursor Flavan-3-ol adalah benar karya saya dengan arahan dari komisi pembimbing dan belum diajukan dalam bentuk apa pun kepada perguruan tinggi mana pun. Sumber informasi yang berasal atau dikutip dari karya yang diterbitkan maupun tidak diterbitkan dari penulis lain telah disebutkan dalam teks dan dicantumkan dalam Daftar Pustaka di bagian akhir skripsi ini.
Dengan ini saya melimpahkan hak cipta dari karya tulis saya kepada Institut Pertanian Bogor.
Bogor, Desember 2013
Rika Kurnia
ABSTRAK
RIKA KURNIA. Sintesis Flav-3-ena sebagai Prekursor Flavan-3-ol. Dibimbing oleh BUDI ARIFIN dan PURWANTININGSIH SUGITA.
Flavan-3-ol merupakan salah satu kelompok flavonoid yang penting bagi kesehatan tubuh karena dapat membantu kelancaran sirkulasi darah dan melindungi kulit dari kerusakan yang diakibatkan oleh sinar ultraviolet. Flavan-3-ol dapat diperoleh dari hidroborasi-oksidasi flav-3-ena. Dalam penelitian ini, flav-3-ena disintesis secara langsung dan bertahap. Sintesis diawali dengan menyiapkan 2’ -hidroksikalkon dari o-hidroksiasetofenon (o-HAP) dan benzaldehida dengan katalis KOH 60%. Siklisasi reduktif langsung 2’-hidroksikalkon dengan NaBH4 tidak
berhasil mendapatkan flav-3-ena. Di sisi lain, cara bertahap dilakukan melalui
isomerisasi 2’-hidroksikalkon menjadi flavanon dengan basa NaOAc, reduksi
flavanon menjadi flavan-4-ol dengan NaBH4, dan dehidrasi flavan-4-ol dengan
katalis asam p-toluenasulfonat menghasilkan flav-3-ena. Rendemen flav-3-ena secara keseluruhan dari 4 tahap adalah 11% dari bahan awal o-HAP. Rendemen tersebut masih lebih rendah daripada yang dilaporkan sebelumnya, yaitu 25%. Sintesis 1-tahap flav-3-ena dari flavanon pada kondisi sangat asam diharapkan dapat meningkatkan rendemen tersebut.
Kata kunci: flavan-3-ol, flavan-4-ol, flavanon, flav-3-ena
ABSTRACT
RIKA KURNIA. Synthesis of Flav-3-ene as Flavan-3-ol Precursor. Supervised by BUDI ARIFIN and PURWANTININGSIH SUGITA.
Flavan-3-ol is a group of flavonoids that is important for health because it can maintain smooth circulation of blood and protect our skin from damage caused by ultraviolet radiation. Flavan-3-ol can be obtained from hydroboration-oxidation of flav-3-ene. In this research, flav-3-ene was synthesized directly and stepwise. First, 2'-hydroxychalcone was prepared from o-hydroxyacetophenone (o-HAP) and benzaldehyde with 60% KOH as catalyst. Flav-3-ene was not obtained from direct reductive cyclization of 2'-hydroxychalcone with NaBH4. On the other hand,
stepwise method was done by isomerization of 2'-hydroxychalcone to flavanone using NaOAc, followed by reduction of flavanone into flavan-4-ol with NaBH4,
and dehydration of flavan-4-ol with p-toluenesulfonic acid catalyst to give flav-3-ene. The overall yield of flav-3-ene after 4 steps was 11% from o-HAP as starting material. The yield was still lower than 25% previously reported. One-step synthesis of flav-3-ene from flavanone in highly acidic condition is expected to increased the yield.
SINTESIS FLAV-3-ENA SEBAGAI PREKURSOR
FLAVAN-3-OL
RIKA KURNIA
Skripsi
sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar Sarjana Sains
pada
Program Studi Kimia
DEPARTEMEN KIMIA
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM INSTITUT PERTANIAN BOGOR
Judul Skripsi: Sintesis Flav-3-ena sebagai Prekursor Flavan-3-ol Nama : Rika Kurnia
NIM : G44090011
Disetujui oleh
Budi Arifin, SSi, MSi Pembimbing I
Prof Dr Dra Purwantiningsih Sugita, MS Pembimbing II
Diketahui oleh
Prof Dr Dra Purwantiningsih Sugita, MS Ketua Departemen
PRAKATA
Alhamdulillah, segala puji hanya milik Allah SWT, Tuhan yang telah menciptakan langit, bumi, beserta isinya. Berkat izin-Nya-lah karya ilmiah yang berjudul Sintesis Flav-3-ena sebagai Prekursor Flavan-3-ol ini berhasil diselesaikan. Penelitian yang dilakukan untuk karya ilmiah tersebut dikerjakan dari Maret hingga September 2013.
Terima kasih penulis ucapkan kepada Ibunda dan Bapak tercinta, Kang Deden Alawi dan Syahrul Ramdhani yang selalu memberikan doa dan dukungan terbaiknya. Terima kasih kepada Bapak Budi Arifin, SSi, MSi selaku pembimbing pertama yang selalu berusaha memberikan yang terbaik bagi para anak bimbingnya. Kepada pembimbing kedua, Prof Dr Dra Purwantiningsih Sugita, MS, terima kasih atas bimbingan dan pengertiannya. Tak lupa kepada teman-teman di Laboratorium Organik: Nisfiyah, Febrina, Sity, Ichsan, dan lainnya, terima kasih, kalian selalu membuat cerita seru pada setiap episode penelitian. Kepada PaK Luthfan, Pak Sabur, Bu Yenni, dan Mba Nia, terima kasih banyak atas bantuannya. Kepada teman-teman SMS terutama Hanifah dan Sonia, terima kasih atas pengertian, doa, dan dukungan terbaik yang diberikan.
Penulis berharap, semoga penelitian ini dapat memberikan manfaat bagi pengetahuan.
Bogor, Desember 2013
DAFTAR ISI
DAFTAR TABEL vi
DAFTAR GAMBAR vii
DAFTAR LAMPIRAN viii
BAHAN DAN METODE 2
Bahan dan Alat 2
Langkah Kerja 3
Sintesis 2’-Hidroksikalkon 3
Sintesis Flav-3-ena dengan Cara Langsung 3
Sintesis Flav-3-ena dengan Cara Bertahap 4
HASIL DAN PEMBAHASAN 5
Produk Sikisasi Reduktif 2’-Hidroksikalkon 5
Flavanon Hasil Isomerisasi 2’-Hidroksikalkon 7
Flavan-4-ol 10
Flav-3-ena 15
DAFTAR TABEL
1 Rendemen hasil sintesis flavanon 9
2 Hasil sintesis flavan-4-ol dari flavanon 12
3 Analisis NMR flavan-4-ol dengan pelarut CDCl3 14
4 Analisis NMR flav-3-ena dengan pelarut CDCl3 17
5 Hasil sintesis flav-3-ena dari flavan-4-ol 18
DAFTAR GAMBAR
1 Analisis retrosintesis flav-3-ena 2
2 Padatan hasil sintesis flav-3-ena modifikasi metode Zaveri (2001) dan
kromatogram dalam eluen n-heksana-MTC 1:1 5
3 Senyawa antara yang mungkin terbentuk dari hasil reaksi 2’-hidroksikalkon
dengan NaBH4 6
4 Kromatogram fraksi n-heksana hasil kromatografi kolom dari hasil sintesis
flav-3-ena metode Devakaram et al. (2012) 7
5 Kromatogram 2’-hidroksikalkon kasar diamati di bawah sinar UV 254 nm
(a), flavanon kasar diamati di bawah sinar UV 254 nm (b) dan 366 nm (c)
dengan eluen n-heksana-EA 9:1 8
6 Padatan flavanon hasil pemurnian (a) dan kromatogramnya (P) dibandingkan dengan flavanon hasil sintesis Elsa (2013) (S), diamati di bawah sinar UV
254 nm dengan eluen n-heksana-EA 9:1 (b) 8
7 Mekanisme siklisasi 2’-hidroksikalkon menjadi flavanon dengan katalis basa
NaOAc 10
8 Mekanisme flavanon dengan NaBH4 membentuk flavan-4-ol 11
9 Padatan putih flavan-4-ol (a) dan kromatogramnya diamati di bawah sinar
UV 254 nm (b) dengan eluen n-heksana-EA 4:1 11
10 Spektrum FTIR 2’-hidroksikalkon, flavanon (b), flavan-4-ol (c), dan
flav-3-ena (d) 13
11 Flavan-4-ol dalam bentuk konformasi kursi dan 3-dimensi 15 12 Wujud Flav-3-ena murni dan kromatogramnya serta perubahan yang
teramati setelah disimpan 2 minggu dan kromatogramnya dengan eluen
n-heksana:EA 4:1 16
13 Dugaan mekanisme reaksi flavan-4-ol menjadi flav-3-ena dengan katalis
DAFTAR LAMPIRAN
1 Alur sintesis flav-3-ena yang dilakukan 21
2 Elusidasi flavan-4-ol 22
3 Perbandingan spektrum NMR flavan-4-ol hasil sintesis dengan
Kumari et al. (2009) 25
4 Elusidasi Flav-3-ena 26
5 Perbandingan spektrum NMR flav-3-ena hasil sintesis dengan
PENDAHULUAN
Flavan-3-ol merupakan kelompok flavonoid penting yang dapat diperoleh dari hidroborasi-oksidasi flav-3-ena (Clark-Lewis dan McGarry 1972). Flavan-3-ol banyak terdapat dalam cokelat dan teh hijau. Senyawa ini penting bagi kesehatan tubuh karena dapat membantu menjaga vasodilatasi endotelium yang berefek pada kelancaran sirkulasi darah (EFSA 2012). Selain itu, flavan-3-ol memberikan fotoproteksi endogen (Heinrich et al. 2006) atau dengan kata lain, dapat melindungi kulit dari kerusakan yang diakibatkan oleh sinar ultraviolet (UV). Katekin dan turunannya seperti epikatekin, epigalokatekin, epikatekin galat, dan epigalokatekin galat merupakan contoh senyawa flavan-3-ol dengan bioaktivitas yang bermanfaat bagi manusia. Katekin berkhasiat sebagai antimikrob (Dogra 1987), antispasmodik, bronkodilator, dan vasodilator (Ghayur et al. 2007), serta digunakan pada penderita gingivitis (Isogai et al. 2008). Katekin juga telah digunakan untuk menghambat penuaan dini, sebagai antijerawat, dan penurun bobot badan (Maurya dan Rizvi 2009). (–)-Robidanol dan (+)-epirobidanol merupakan contoh flavan-3-ol lainnya yang berguna sebagai pemutih kulit (Batubara et al. 2011).
Sintesis (±)-katekin telah dilaporkan dari kalkon terproteksi benzil. Siklisasi kalkon dengan NaBH4 dan katalis BF3.OEt2 menghasilkan flav-3-ena. Hidroksilasi
dengan OsO4 mengubah flav-3-ena tersebut menjadi flavan-3,4-diol yang
selanjutnya diubah menjadi flavan-3-ol dengan NaBH3CN dalam asam asetat.
Rendemen yang dihasilkan sekitar 41% dari bahan awal kalkon (Nay et al. 2002). Rute sintesis flavan-3-ol yang lebih singkat dilakukan oleh Zaveri (2001) untuk menyintesis epigalokatekin galat. Kalkon disiklisasi dengan NaBH4 dalam pelarut
THF-EtOH (2:1) menghasilkan flav-3-ena yang kemudian dihidroborasi-oksidasi menghasilkan flavan-3-ol dengan rendemen 33% dari bahan awal kalkon.
Dalam upaya menyintesis berbagai senyawa flavan-3-ol yang bermanfaat, sintesis flav-3-ena taktersubstitusi sebagai prekursor flavan-3-ol dilakukan dalam penelitian ini. Flav-3-ena merupakan salah satu kelompok senyawa flavonoid yang berguna sebagai zat antara dalam sintesis senyawa flavonoid lainnya seperti flavon, flavan, flavan-3,4-diol, dan flavan-3-ol (Kohari et al. 2010). Senyawa flavena telah dilaporkan diisolasi dari kulit akar tanaman Uvaria dependens. Ekstrak kulit akar tersebut dipercaya memiliki aktivitas sebagai antimalaria. Namun, senyawa flavena hasil isolasi belum dapat dianalisis aktivitas farmakologinya lebih lanjut karena jumlahnya sangat sedikit dan tidak stabil (Nkunya et al. 1993).
Gambar 1 Analisis retrosintesis flav-3-ena
BAHAN DAN METODE
Bahan dan Alat
Bahan-bahan untuk analisis (p.a) yang digunakan dalam penelitian ini berasal dari adalah Sigma Aldrich® (2’hidroksiasetofenon (o-HAP), benzaldehida, natrium
borohidrida (NaBH4), tetrahidrofuran (THF), dan asam p-toluenasulfonat (p-TSA)),
Merck® (pelet kalium hidroksida (KOH), etanol, dan silika Gel GF254), APS
Alat-alat yang digunakan ialah pelat kromatografi lapis tipis (KLT) GF254
(Merck®), radas kromatografi cair vakum (KCV), radas refluks, spektrometer ultraviolet tampak (UV-Vis) Shimadzu UV-1601 di Laboratorium Bersama Departemen Kimia, IPB, spektrometer inframerah transformasi Fourier (FTIR) di Laboratorium MIPA, Universitas Islam Negeri Syarif Hidayatullah, serta spektrometer resonans magnetik inti (NMR) JEOL ECA 500 yang bekerja pada frekuensi 500 MHz (1H) dan 125 MHz (13C) di Pusat Penelitian Kimia LIPI, Puspiptek, Serpong.
Langkah Kerja
Pada penelitian ini, o-HAP direaksikan dengan benzaldehida dalam pelarut etanol sehingga dihasilkan 2’-hidroksikalkon. Setelah itu, 2’-hidroksikalkon disiklisasi dengan NaBH4 untuk secara langsung menghasilkan flav-3-ena serta
dengan NaOAc berlebih untuk membentuk flavanon. Flavanon selanjutnya direduksi dengan NaBH4 menjadi flavan-4-ol. Dehidrasi flavan-4-ol dengan katalis p-TSA menghasilkan flav-3-ena. Produk flavanon dicirikan berdasarkan pembandingan dengan hasil penelitian sebelumnya (Elsa 2013), sedangkan produk-produk lainnya dicirikan dengan analisis spektroskopi UV-Vis, FTIR, dan NMR. Lampiran 1 menggambarkan alur sintesis flav-3-ena yang telah dilakukan.
Sintesis 2’-Hidroksikalkon (Elsa 2013)
Sebanyak 10 mmol o-HAP dan 10 mmol benzaldehida dalam 30 mL etanol direaksikan dalam gelas piala. Setelah itu, ditambahkan tetes demi tetes KOH 60% sebanyak 15 mL pada suhu 0 oC, kemudian campuran diaduk selama 7 jam pada suhu kamar. Campuran lalu dituang ke dalam 10 mL air es dan dinetralkan dengan
HCl 1 N hingga timbul padatan berwarna kuning terang. Padatan 2’-hidroksikalkon
kasar (masih bercampur dengan flavanon) disaring dan dikeringkan, kemudian dimurnikan dengan KCV menggunakan eluen n-heksana-MTC 9.5:0.5 untuk sintesis langsung ke flav-3-ena. Sementara untuk sintesis flavanon, padatan kasar digunakan tanpa dimurnikan terlebih dahulu.
Sintesis Flav-3-ena dengan Cara Langsung
Reduksi 2’-Hidroksikalkon dengan NaBH4 (Zaveri 2001)
Sebanyak 10 mmol 2’-hidroksikalkon murni dilarutkan dalam 40 mL THF
dan 20 mL etanol pada suhu ruang, lalu 10 mmol NaBH4 ditambahkan sedikit demi
sedikit di bawah atmosfer gas N2. Larutan direfluks pada suhu 6570 °C selama 24
4 dengan Na2SO4 anhidrat, dan diuapkan. Padatan kuning yang didapatkan kemudian
dimurnikan dengan KLT preparatif.
Siklisasi Reduktif 2’-Hidroksikalkon dengan NaBH4 (Devakaram et al. 2012) 2’-Hidroksikalkon murni (1 mmol) dilarutkan dalam 30 mL etanol pada suhu 50 °C. Setelah itu, NaBH4 (3 mmol) ditambahkan di bawah atmosfer gas N2.
Campuran dibiarkan mendingin dan diaduk pada suhu kamar selama semalam. Pelarut kemudian diuapkan, lalu ke dalam residu ditambahkan 15 g es dan diasamkan dengan AcOH 10% sampai pH 5. Produk selanjutnya diekstraksi dengan MTC (3×20 mL), dicuci dengan air (3×20 mL) dan NaHCO3 jenuh (2×20 mL), dan
dikeringkan dengan Na2SO4 anhidrat sebelum dipekatkan dengan penguap putar.
Pemurnian dilakukan dengan kromatografi kolom. Eluen yang digunakan ialah MTC dalam n-heksana 0–100%.
Sintesis Flav-3-ena dengan Cara Bertahap
Sintesis Flavanon (Modifikasi Wang et al. 2001)
2’-Hidroksikalkon kasar (8 mmol) dilarutkan dalam etanol (60 mL). Setelah itu, ditambahkan NaOAc berlebih (32 mmol) dan akuades (10 tetes). Campuran direfluks selama 24 jam, lalu hasil refluks didinginkan pada suhu kamar dan diekstraksi dengan MTC (3×35 mL). Lapisan organik dicuci dengan NaHCO3 jenuh
(2×35 mL) dan dikeringkan dengan Na2SO4 anhidrat, kemudian pelarutnya
diuapkan dengan penguap putar. Pemurnian flavanon dilakukan dengan KCV. Eluen yang digunakan ialah n-heksana-MTC dengan nisbah 9.75:0.25 sampai 8:2. Flavanon murni akan terelusi pada nisbah 9.25:0.75. Hasil pemurnian dikonfirmasi dengan standar flavanon yang ada.
Sintesis Flavan-4-ol (Pouget et al. 2000)
Flavanon (5 mmol) dilarutkan dalam etanol (160 mL). Setelah semuanya larut, NaBH4 ditambahkan (98 mmol) di bawah atmosfer gas N2. Campuran diaduk
pada suhu kamar selama 3 hari dan dipantau dengan KLT. Setelah itu, campuran diencerkan dengan akuades (160 mL) dan diasamkan dengan HCl 1 N sampai pH 6. Pengasaman akan mengendapkan flavan-4-ol sebagai padatan putih. Padatan tersebut kemudian disaring-vakum dan dikeringkan di oven pada suhu 60 °C. Produk dicirikan dengan spektrofotometer UV-Vis, FTIR, dan NMR.
Sintesis Flav-3-ena (Deodhar et al. 2007)
Katalis p-TSA (0.3 mmol) dilarutkan dalam toluena (200 mL) di bawah atmosfer gas N2, kemudian direfluks selama 20 menit. Flavan-4-ol (2.5 mmol)
ditambahkan dan pemanasan dilanjutkan selama 2 jam. Setelah itu, campuran didinginkan pada suhu ruang dan dicuci dengan akuades untuk menghilangkan p -TSA yang masih tersisa. Lapisan organik dikeringkan dengan Na2SO4 anhidrat dan
pelarut diuapkan dengan penguap putar sehingga dihasilkan produk kasar berupa cairan berwarna jingga. Pemurnian dilakukan dengan KLT preparatif dengan eluen
HASIL DAN PEMBAHASAN
Produk Siklisasi Reduktif 2’-Hidroksikalkon
Tahap pertama pembentukan flav-3-ena adalah sintesis 2’-hidroksikalkon dari o-HAP dan benzaldehida. Digunakan KOH 60% dalam pelarut etanol yang
telah dilaporkan memberikan rendemen yang baik (Elsa 2013). Rendemen 2’
-hidroksikalkon hasil pemurnian dengan KCV diperoleh sebesar 50.4% (25.2 mmol
dari 50 mmol reaktan). 2’-Hidroksikalkon tidak dapat disimpan untuk waktu yang
lama karena mudah berisomerisasi sebagian menjadi flavanon sehingga perlu dimurnikan kembali. Oleh karena itu, produk hasil pemurnian harus segera digunakan dalam tahap berikutnya, yaitu reaksi siklisasi dengan NaBH4.
Sintesis flav-3-ena dilakukan mengikuti modifikasi metode Zaveri (2001) dengan 1 ekuivalen NaBH4 pada suhu 65–70 °C selama 24 jam. Waktu reaksi
selama 16 jam yang dilaporkan Zaveri (2001) diperlama menjadi 24 jam karena hasil KLT alikuot 16 jam masih menunjukkan sisa bahan awal 2’-hidroksikalkon. Penambahan waktu tersebut masih belum menghabiskan semua bahan awal dan diduga menyebabkan warna kuning pada hasil reaksi (Gambar 2a).
Gambar 2 Padatan hasil sintesis flav-3-ena dengan modifikasi metode Zaveri (2001) (a) dan kromatogram dalam eluen n-heksana-MTC 1:1 dibawah sinar UV 254 nm (b). Angka 1–9 menunjukkan struktur senyawa antara dugaan pada Gambar 3.
Produk kasar hasil sintesis menghasilkan banyak noda setelah diperiksa dengan KLT dalam eluen n-heksana-MTC 1:1 (Gambar 2b). Jumlah noda tidak dapat dipastikan karena tidak diperoleh eluen yang dapat memisahkan dengan baik noda-noda tersebut. Banyaknya noda dapat disebabkan oleh banyaknya kemungkinan senyawa antara (Gambar 3). NaBH4 mungkin hanya mereduksi gugus
karbonil keton tanpa terjadi siklisasi sehingga terbentuk senyawa alkohol alilik yang sangat tidak stabil (Ahmed 2007). NaBH4 juga telah dilaporkan tidak selektif
dalam mereduksi sistem keton α,β-takjenuh dalam kalkon (Masesane et al. 2007). Hal ini memungkinkan terbentuknya suatu enolat sebagai hasil adisi konjugat hidrida pada ikatan C=C. Tautomerisasi bentuk enolat tersebut setelah mengalami protonasi akan menghasilkan suatu keton jenuh. 2’-Hidroksikalkon juga sangat mudah berisomerisasi menjadi flavanon, sehingga reduksi mungkin pula terjadi pada flavanon membentuk flavan-4-ol dan anionnya.
6
Gambar 3 Senyawa antara yang mungkin terbentuk dari hasil reaksi 2’ -hidroksikalkon dengan NaBH4
Jarak antarnoda yang berdekatan menyulitkan proses pemurnian dengan KLT preparatif. Eluen terbaik yang dipakai, yaitu n-heksana-MTC 1:1, belum dapat memisahkan semua noda. Noda paling atas dengan Rf~ 0.83 diduga flav-3-ena
karena berada tepat di atas noda 2’-hidroksikalkon (Rf ~ 0.67) (Gambar 2b), sesuai
dengan sifat flav-3-ena yang lebih nonpolar daripada 2’-hidroksikalkon. Pouget et al. (2000) melaporkan dengan eluen toluena-Et2O 9:1 bahwa senyawa flav-3-ena
Untuk mendapatkan dimer flav-3-ena (dependensin) dari flav-3-ena, cukup ditambahkan asam HCl, trifluoroasetat (TFA), atau asam asetat glasial.
Sintesis flav-3-ena kemudian dilakukan dengan 3 ekuivalen NaBH4 pada
suhu 50 °C selama semalam menggunakan metode Devakaram (2012). Menambah jumlah NaBH4 yang direaksikan diharapkan akan mengubah berbagai
kemungkinan zat antara reaksi menjadi flav-3-ena yang diharapkan. Akan tetapi, kromatogram KLT produk kasar didapati tidak berbeda dengan metode modifikasi Zaveri (2001). Pemisahan menggunakan kromatografi kolom dengan eluen n -heksana-MTC yang kepolarannya dinaikkan secara gradien, langsung mengelusi banyak noda pada fraksi n-heksana. Hasil ini berbeda dengan yang dilaporkan oleh Devakaram et al. (2012) bahwa fraksi ini hanya akan mengelusi turunan flav-3-ena. Hal ini menunjukkan bahwa eluen n-heksana belum cukup nonpolar untuk memisahkan secara selektif flav-3-ena tak-tersubsitusi.
Gambar 4 Kromatogram fraksi n-heksana hasil kromatografi kolom dari hasil sintesis flav-3-ena metode Devakaram et al. (2012)
Ketidakberhasilan siklisasi langsung 2’-hidroksikalkon menjadi flav-3-ena
serta mudahnya 2’-hidroksikalkon berisomerisasi menjadi flavanon mendorong
penggunaan rute tidak langsung untuk sintesis flav-3-ena. 2’-Hidroksikalkon diisomerisasi menjadi flavanon, lalu flavanon direduksi dengan NaBH4 menjadi
flavan-4-ol yang selanjutnya dieliminasi menjadi flav-3-ena. Keragaman zat antara reaksi diharapkan akan berkurang dengan memecah reaksi menjadi beberapa tahap.
Flavanon Hasil Isomerisasi 2’-Hidroksikalkon
Flavanon disintesis melalui isomerisasi berkataliskan-basa dari 2’ -hidroksikalkon kasar. 2’-Hidroksikalkon tidak dimurnikan karena noda selain 2’ -hidroksikalkon pada produk kasar adalah flavanon (Gambar 5a). Konfirmasi kedua senyawa ini dilakukan berdasarkan hasil penelitian sebelumnya oleh Elsa (2013).
kuning (Rf ~ 0.52), membentuk noda lonjong yang tidak terbedakan di bawah sinar UV 254 nm (Gambar 5). Pendaran baru tampak berbeda di bawah sinar UV 366 nm: flavanon berpendar ungu terang, sedangkan noda yang menempel di bawahnya kuning terang (Gambar 5).
Gambar 5 Kromatogram 2’-hidroksikalkon kasar diamati di bawah sinar UV 254 nm (a), flavanon kasar diamati di bawah sinar UV 254 nm (b) dan 366 nm (c) dengan eluen n-heksana-EA 9:1
Adanya noda yang menempel di bawah noda flavanon menjadi kendala dalam proses pemisahan. Jika noda ini terbawa, maka flavanon tidak diperoleh dalam bentuk padatan, tetapi berupa lelehan yang baru akan memadat setelah didiamkan beberapa hari. Pemisahan dilakukan menggunakan KCV dengan eluen n -heksana-MTC 9.75:0.25 sampai 8:2. Flavanon yang didapat berupa padatan putih dengan Rf ~ 0.60 (eluen n-heksana-EA 9:1), sama dengan hasil sintesis Elsa (2013) (Gambar 6).
Gambar 6 Padatan flavanon hasil pemurnian (a) dan kromatogramnya (P) dibandingkan dengan flavanon hasil sintesis Elsa (2013) (S), diamati di bawah sinar UV 254 nm dengan eluen n-heksana-EA 9:1 (b) Rendemen flavanon hasil pemurnian rerata 50.3% berdasarkan mmol bahan awal o-HAP (Tabel 1). Jika dibandingkan dengan rendemen 2’-hidroksikalkon hasil pemurnian, yaitu sekitar 50.4%, rendemen flavanon yang didapat ini menunjukkan
bahwa sebagian besar 2’-hidroksikalkon telah berhasil disiklisasi menjadi flavanon.
Rendemen tersebut lebih baik daripada rendemen flavanon tersubstitusi yang dilaporkan oleh Wang et al. (2001), yaitu 47% atau Ahmad et al. (2006), yaitu 39%.
(b) (c) (a)
K
F
Sementara Yeom et al. (2011) yang menyintesis flavanon tak-tersubstitusi melaporkan rendemen sedikit lebih tinggi, yaitu 55%.
Tabel 1 Rendemen hasil sintesis flavanon
Keterangan * = dibandingkan dengan mmol awal o-HAP
Basa natrium asetat (NaOAc) dipilih sebagai katalis untuk isomerisasi karena kebasaannya cukup kuat (pKb = 9.25) untuk mendeprotonasi OH fenolik (pKa = 9.89). Bentuknya yang padat memudahkan penanganan selama reaksi. Selain itu, NaOAc juga mudah didapat dan harganya cukup terjangkau. Wang et al. (2001) melaporkan rendemen flavanon menggunakan pereaksi ini mencapai 76% dari
bahan awal 2’-hidroksikalkon. Isomerisasi juga telah didapatkan dalam medium
asam maupun basa (Aitmambetov dan Kubzheterova 2002), kalor, cahaya, dan silika gel (Sagrera dan Seoane 2005). Rendemen yang dihasilkan beragam. Aitmambetov dan Kubzheterova (2002) dengan katalis trimetilamina memperoleh rendemen 60–85%. 2’-Hidroksikalkon dengan substituen penyumbang-elektron pada posisi 5’ dilaporkan memberikan rendemen yang lebih baik. Siklisasi dengan katalis H2SO4 10% dalam metanol yang direfluks selama 7 jam menghasilkan
rendemen 67% (Pouget et al. 2002). Sagrera dan Seoane (2005) melarutkan 2’ -hidroksikalkon dalam CH2Cl2 kering yang ditambahkan asam trifluoroasetat dan
silika gel kemudian disinari dengan mikrogelombang. Rendemen flavanon yang dihasilkan berkisar antara 69 dan 80%. Mekanisme reaksi isomerisasi dengan NaOAc ditunjukkan pada Gambar 7.
Ulangan o-HAP 2’-Hidroksikalkon 2’-Hidroksikalkon Flavanon
Gambar 7 Mekanisme siklisasi 2’-hidroksikalkon menjadi flavanon dengan katalis basa NaOAc
Flavan-4-ol
Flavanon hasil sintesis direduksi menjadi flavan-4-ol dengan menggunakan NaBH4 dalam etanol yang diaduk di suhu ruang selama 3 hari (Gambar 8). Prosedur
reduksi merujuk Pouget et al. (2000) dengan modifikasi bahan awal: flavanon dalam penelitian ini tak-tersubstitusi. Metode sintesis flavan-4-ol lainnya dilaporkan oleh Yeom et al. (2011) dengan menggunakan NaBH3CN yang direfluks
dalam metanol selama 3 hari, sedangkan Deodhar et al. (2007) menggunakan katalis Pd/C yang dilarutkan dalam THF, kemudian dilanjutkan dengan hidrogenasi selama 48 jam. Metode Pouget et al. (2000) dipilih karena lebih sederhana. Selain NaBH4, reduktor yang lazim digunakan untuk mereduksi gugus keton menjadi
alkohol di antaranya ialah LiBH4 dan L-Selectride® atau Li(t-BuO)3AlH (Jokela et al. 2011). NaBH4 dipilih karena relatif lebih aman digunakan di laboratorium dan
Gambar 8 Mekanisme flavanon dengan NaBH4 membentuk flavan-4-ol
Kromatogram hasil reaksi menunjukkan 2 noda: noda pertama tertahan di garis awal, sedangkan noda kedua memiliki Rf ~ 0.42 dengan eluen n-heksana-EA 4:1. Kedua noda tersebut sudah teramati sejak reaksi hari pertama sehingga waktu reaksi yang mencapai 3 hari berpeluang untuk diperpendek. Setelah diasamkan dengan HCl 1 N sampai pH 6, terbentuk padatan putih seperti kapas (Gambar 9a) yang merupakan noda dengan Rf ~ 0.42 (Gambar 9b). Tidak ditemukan lagi noda di garis awal. Berdasarkan hasil ini, noda di garis awal diduga adalah anion flavan-4-ol yang setelah diasamkan akan terprotonasi. Pengasaman dilakukan sampai pH 6 sehingga gugus OH pada flavan-4-ol tidak terprotonasi lebih lanjut dan mengalami dehidrasi menjadi flav-3-ena. Pengasaman ke pH < 6 belum diujikan pada penelitian ini, tetapi berpotensi dikembangkan sebagai metode 1-tahap untuk mengubah flavanon menjadi flav-3-ena.
Gambar 9 Padatan putih flavan-4-ol (a) dan kromatogramnya diamati di bawah sinar UV 254 nm (b) dengan eluen n-heksana-EA 4:1
Rendemen flavan-4-ol mencapai 84% (Tabel 2). Rendemen ini lebih baik jika dibandingkan dengan hasil yang dilaporkan oleh Pouget et al. (2000), yaitu 38– 59%. Perbedaan ini agaknya disebabkan oleh pengaruh substituen pada cincin A flavanon. Adanya substituen penyumbang-elektron dapat menurunkan reaktivitas atom C karbonil sehingga reaksi penyerangan hidirida menjadi lebih lambat.
(a) (b)
Rendemen turunan 7-hidroksi, 7-metoksi, dan 5 metoksiflavan-4-ol yang didapatkan Pouget et al. (2000) masing-masing 38%, 59%, dan 39%.
Tabel 2 Hasil sintesis flavan-4-ol dari flavanon
Struktur hasil sintesis telah dibuktikan sebagai flavan-4-ol. Hasil pemayaran UV-Vis menunjukkan 2 puncak serapan, yaitu pada 276.2 dan 283.6 nm dengan pelarut metanol (Lampiran 2a). Puncak serapan ini agak berbeda dengan yang dilaporkan oleh Kumari et al. (2009), yaitu 242, 278, dan 285 nm (pelarut CHCl3).
Puncak serapan di 242 nm tidak muncul. Pouget et al. (2000) juga melaporkan hal yang berbeda. Hanya ada 2 puncak serapan maksimum pada beberapa senyawa flavan-4-ol tersubstitusi, seperti hidroksiflavan-4-ol (219 dan 282 nm), 7-metoksiflavan-4-ol (229 dan 282 nm), dan 5-7-metoksiflavan-4-ol (232 dan 277 nm), semuanya menggunakan pelarut metanol.
Spektrum 1H NMR flavan-4-ol (Lampiran 2b) menunjukkan 11 sinyal. Tujuh sinyal berasal dari 2 cincin aromatik, yaitu pada geseran kimia 6.91 (1H), 7.00 (1H), 7.22 (1H), 7.36 (1H), 7,42 (2H), 7.46 (2H), dan 7.52 ppm (1H). Geseran kimia proton aromatik cincin A di 6.91 (H-8) dan 7.00 ppm (H-6) lebih ke medan atas karena mengalami efek resonans sumbangan-elektron dari atom O pada cincin C. Dua sinyal lainnya, yaitu di 7.22 (H-7) dan 7.52 ppm (H-5) tidak mengalami efek pergeseran serupa. Cincin B memberikan 3 sinyal di 7.46, 7.42, dan 7.36 ppm, berturut-turut menunjukkan H-2’/6’, H-3’/5’, dan H-4’. Proton dari gugus OH tidak tampak dalam spektrum, tetapi spektrum FTIR menunjukkan adanya puncak vibrasi ulur -OH pada bilangan gelombang 3309.73 cm-1 yang tidak ada pada spektrum FTIR flavanon (Gambar 10b dan c ). Spektrum 1H NMR flavan-4-ol hasil sintesis sesuai dengan hasil Kumari et al. (2009) (Lampiran 3).
Ulangan Flavanon (mmol) Flavan-4-ol (mmol) Rendemen (%)
1 4.98 4.31 84.54
2 4.98 4.16 83.54
Rerata 84.04
Gambar 10 Spektrum FTIR 2’-hidroksikalkon (a), flavanon (b), flavan-4-ol (c), dan flav-3-ena (d)
Spektrum 13C NMR flavan-4-ol (Lampiran 2c) menunjukkan sinyal
karbon-sp3 dari C-4 di 65.93 ppm. Sinyal tersebut lebih ke medan bawah daripada sinyal karbon-sp3 pada umumnya karena mendapat tarikan-elektron dari gugus OH. Tarikan-elektron juga menyebabkan sinyal karbon-sp3 dari C-2 berada pada geseran kimia 76.96 ppm. Posisi sinyal ini bertumpuk dengan sinyal CDCl3. Sinyal karbon-sp3 lainnya muncul di 40.16 ppm (C-3). Posisi ketiga sinyal karbon alifatik tersebut sesuai dengan yang dilaporkan Kumari et al. (2009) (Lampiran 3). Geseran kimia karbon-karbon aromatik di cincin B sulit dibedakan karena lingkungan kimianya hampir sama. Namun, geseran kimia pada 128.78 dan 129.31 ppm memiliki intensitas 2 kali lebih tinggi sehingga dapat dipastikan berasal dari C-2’/6’ atau C
-3’/5’. Oleh karena itu, sinyal di 125.82 ppm diduga berasal dari C-4’. Posisi ketiga
sinyal tersebut agak berbeda dengan hasil NMR Kumari et al. (2009) (Lampiran 3). Namun, posisi sinyal-sinyal karbon aromatik cincin A hampir seluruhnya cocok dengan yang dilaporkan oleh Kumari et al. (2009). Berdasarkan spektrum FTIR serta 1H dan 13C NMR, dapat disimpulkan bahwa flavan-4-ol berhasil disintesis. Tabel 3 merangkum sinyal-sinyal dalam spektrum NMR flavan-4-ol.
Tabel 3 Analisis NMR flavan-4-ol dalam pelarut CDCl3
Proton-proton metina di C-2 dan C-4 mengalami efek induksi tarikan-elektron dari atom O dan cincin aromatik sehingga menghasilkan sinyal sangat ke medan bawah, yaitu di 5.18 dan 5.11 ppm. Sementara itu, proton-proton metilena di C-3 bersifat diastereotopik sehingga menghasilkan 2 sinyal dengan geseran kimia yang sedikit berbeda di 2.1 dan 2.5 ppm. Penentuan posisi proton aksial atau ekuatorial lebih lanjut dilakukan dengan menganalisis nilai tetapan kopling J. Kisaran nilai Jaa ialah 10–14 Hz, Jae= 2–6 Hz, Jee= 2–5 Hz, dan Jgem ialah 12–18 Hz dalam konformasi kursi sikloheksana (Pavia et al. 2001). Hubungan geminal di antara 2 proton diastereotopik metilena ditunjukkan oleh nilai J = 13 Hz pada sinyal di 2.1 dan 2.5 ppm. Sinyal di 2.1 ppm berasal dari proton aksial karena memiliki J
= 11.7 Hz yang menunjukkan hubungan aksial-aksial dengan H-2, sedangkan sinyal di 2.5 ppm berasal dari proton ekuatorial karena memiliki J = 1.9 Hz yang menunjukkan hubungan aksial-ekuatorial dengan H-2. Analisis ini sekaligus menyimpulkan bahwa gugus fenil cincin B berada di posisi ekuatorial.
Pola pembelahan sinyal di 5.11 ppm tidak begitu baik dan nilai J tidak dapat ditentukan dengan tepat. Hal ini dapat disebabkan oleh “kuncian” dari cincin A yang menyebabkan proton H-4 tidak betul-betul tepat di posisi aksial atau akuatorial. Namun, jelas terlihat dari pembesaran sinyal di Lampiran 2b bahwa sinyal ini memiliki nilai J yang cukup besar, sekitar 9.1 Hz. Oleh karena itu, dapat
H 500 MHz (ppm) (multiplisitas,
disimpulkan bahwa H-4 berposisi aksial, sedangkan gugus –OH berposisi ekuatorial. Berdasarkan analisis tetapan kopling ini, struktur flavan-4-ol yang didapat merupakan konfermer cis-(e,e).
Gambar 11 menunjukkan konformasi kursi dan model 3D dari senyawa flavan-4-ol dengan gugus fenil dan OH berposisi ekuatorial.
Gambar 11 Flavan-4-ol dalam bentuk konformasi kursi (a) dan 3 dimensi (b) Diperolehnya konformer cis-(e,e) sebagai produk menunjukkan bahwa adisi hidrida berlangsung dari muka Si, yaitu sisi yang berlawanan dengan cincin fenil. Pouget et al. (2000) melaporkan bahwa sintesis hiroksiflavan-4-ol dan 7-metoksiflavan-4-ol juga hanya menghasilkan konformer cis-flavan-4-ol, sedangkan campuran cis- dan trans-flavan-4-ol didapatkan ketika menyintesis 5-metoksiflavan-4-ol. Campuran cis dan trans akan didapatkan ketika perbedaan halangan ruang di muka atau belakang fenil tidak signifikan sehingga reaksi mungkin berlangsung dari kedua arah tersebut. Selain itu, Jokela (2011) melaporkan sintesis flavan-4-ol dengan reduktor LiBH4 dan L-Selectride® atau Li(t
-BuO)3AlH selalu menghasilkan campuran cis- dan trans-flavan-4-ol dengan nisbah cis/trans berkisar 4:5–4:3 (Jokela 2011).
Flav-3-ena
Flav-3-ena diperoleh sebagai hasil dehidrasi flavan-4-ol menggunakan katalis
p-TSA dalam toluena. Sifat polar p-TSA yang berbeda dengan sifat nonpolar toluena menyebabkan dibutuhkan toluena dalam jumlah banyak. Umumnya p-TSA dilarutkan dalam pelarut organik polar seperti air dan alkohol (Armarego dan Perrin 2000), tetapi pelarut protik dihindari dalam reaksi ini karena mudah menimbulkan reaksi samping SN1 pada karbokation benzilik yang terbentuk sebagai zat antara.
Pelarut protik juga mungkin mengadisi produk flav-3-ena yang terbentuk sehingga menghasilkan alkohol atau eter.
Sebelum dimurnikan, hasil sintesis berupa cairan berwarna ungu yang menghasilkan 5 noda dengan eluen n-heksana-EA 4:1. Pemurnian dengan KLT preparatif mendapatkan flav-3-ena murni dengan Rf ~ 0.8, berupa cairan kuning bening (Gambar 12a) yang jika disimpan agak lama akan berubah menjadi cairan kental berwarna cokelat (Gambar 12c) yang agak berubah pola kromatogramnya (Gambar 12d). Menurut Devakarm (2011) flav-3-ena tidak stabil sehingga harus segera dipakai untuk langkah selanjutnya, atau dilarutkan dalam metanol dan
disimpan pada suhu kamar. Beberapa senyawa turunan flav-3-ena juga dilaporkan sangat tidak stabil dan peka terhadap udara (Nkunya 1993).
Gambar 12 Flav-3-ena murni (a) dan kromatogramnya (b) serta perubahan yang teramati setelah disimpan 2 minggu (c), dan kromatogram KLT-nya (d), diamati di bawah sinar UV 254 nm dengan eluen n-heksana:EA 4:1
Spektrum UV-Vis memunculkan 2 puncak serapan yang khas, di 267.5 dan 310 nm (Lampiran 4a). Pouget et al. (2000) melaporkan bahwa panjang gelombang maksimum 7-metoksiflav-3-ena berada di 280 dan 305 nm. Perbedaan ini disebabkan karena substituen gugus metoksi berperan sebagai aukrosom yang menimbulkan pergeseran ke panjang gelombang lebih besar (267.5 ke 280 nm). Spektrum FTIR flav-3-ena menunjukkan puncak dengan bilangan gelombang 3029 cm-1 menggantikan puncak dengan bilangan gelombang 3309.73 cm-1 pada flavan-4-ol (Gambar 10c dan d). Hal ini menunjukkan bahwa vibrasi ulur gugus –OH telah hilang dan berganti dengan vibrasi H–C=C atau dengan kata lain, flavan-4-ol telah berubah menjadi flav-3-ena.
Spektrum 1H dan 13C NMR flav-3-ena terangkum dalam Tabel 4. Sebanyak
10 sinyal proton muncul pada spektrum 1H NMR flav-3-ena. Mirip pada flavan-4-ol, 7 sinyal berasal dari 2 cincin aromatik. Dua sinyal lebih ke medan atas karena mendapat sumbangan-elektron dari atom O melalui efek resonans, yaitu 6.87 (H-8) dan 6.93 (H-6). Sinyal di 7.18 dan 7.07 ppm masing-masing berasal dari H-7 dan H-5, sedangkan sinyal di 7.52, 7.43, dan 7.38 ppm berasal dari cincin B, berturut-turut H-2’/6’, H-3’/5’, dan H-4’. Semakin jauh dari atom O, geseran kimia semakin ke medan atas karena tarikan-elektron akibat efek induksi semakin melemah. Sinyal hidrogen vinilik muncul pada geseran kimia 5.85 dan 6.58 ppm, yang berturut-turut menunjukkan H-3 dan H-4 berdasarkan nilai J. Kedua sinyal tersebut menandai telah terbentuknya flav-3-ena. Sinyal-sinyal tersebut juga menunjukkan kecocokan dengan spektrum 7-metoksiflav-3-ena (Pouget et al. 2000) (Lampiran 5), dengan memperhitungkan adanya gugus metoksi yang berperan sebagai pendorong elektron.
Spektrum 13C NMR menunjukkan 13 sinyal karbon, 10 sinyal berasal dari karbon-sp2 aromatik. Karbon-sp3 C-2 muncul pada geseran kimia 77.20 ppm, bertumpuk dengan sinyal pelarut (CDCl3). Tidak terdapat sinyal lain dengan
geseran kimia jauh ke medan atas, sehingga dapat disimpulkan bahwa flavena yang terbentuk adalah flav-3-ena yang kurang tersubstitusi dan bukan isomer flav-2-ena yang lebih tersubstitus. Sistem eter vinil pada flav-2-ena akan menyebabkan sinyal
(a) (b) (c) (d)
atom C-3 bergeser jauh ke medan atas, disekitar 90 ppm. Analisis sinyal lainnya dilakukan dengan bantuan perangkat lunak ChemBiodraw Ultra 11.0 serta melalui pembandingan dengan spektrum 7-metoksiflav-3-ena (Pouget et al. 2000) (Lampiran 5). Substituen –OCH3 pada posisi C-7 menyebabkan adanya beberapa
perbedaan geseran kimia yang signifikan antara flav-3-ena dan 7-metoksiflav-3-ena.
Tabel 4 Analisis NMR flav-3-ena dengan pelarut CDCl3
Berdasarkan analisis tetapan kopling, sinyal di 5.85 ppm milik H-3 karena ada persamaan nilai J dengan H-2, yaitu 3.2 Hz (J23 = 3.2 Hz), sedangkan sinyal di
6.58 ppm adalah geseran kimia H-4 karena memiliki nilai J yang sama dengan H-3, yaitu 9.7 Hz (J34 = 9.7 Hz). Kisaran Jcis = 6–15 Hz, Jtrans = 11–18 Hz, Jgem = 0–5
Hz pada ikatan rangkap alkena (Pavia et al. 2001). Ikatan rangkap pada cincin C flav-3-ena akan selalu berada dalam konformasi cis dan analisi tetapan kopling membuktikan hal tersebut.
Rendemen flav-3-ena tak-tersubstitusi yang didapat dari penelitian ini sekitar 52% (Tabel 5). Deodhar et al. (2007) melaporkan dengan katalis yang sama, 4’,7 -diasetoksi, 4’,6-diasetoksi, 4’-asetoksi-5-hidroksi, dan 5,7,8,-trimetoksiflav-3-ena berhasil disintesis dengan rendemen berturut-turut 70%, 90%, 15%, dan 80%. Terlihat bahwa rendemen flav-3-ena yang dihasilkan dipengaruhi oleh keberadaan substituen. Devakaram (2010) melaporkan bahwa produk flav-3-ena akan lebih baik rendemannya jika terdapat substituen yang bersifat pendonor-elektron daripada substituen penarik-elektron. Selain rendemen yang beragam, bentuk dan wujud dan warna flav-3-ena juga beragam: padatan putih (7-Metoksiflav-3-ena),
H 500 MHz (ppm) (multiplisitas,
dan minyak kuning (4’-bromo-7-metoksiflav-3-ena). Flav-3-ena tak-tersubstitusi hasil penelitian ini berbentuk minyak kuning.
Katalis lain yang bisa dipakai selain p-TSA adalah P2O5-DCM (Devakaram
2011). p-TSA dipilih karena merupakan asam kuat (pKa = 2.8) yang tidak bersifat
oksidator (Armarego dan Perrin 2000), serta mudah didapat. Perkiraan mekanisme reaksi pembentukan flav-3-ena dari flavan-4-ol ditunjukkan pada Gambar 13. Metode lain untuk menyintesis flav-3-ena adalah dengan mengubah flavanon menjadi vinil triflat (flav-3-ena-4-triflat) menggunakan triflat dengan katalis piridina dalam CH2Cl2 pada –78 °C, selanjutnya untuk menghasilkan flav-3-ena
senyawa tersebut direaksikan lagi dengan paladium asetat (Pd (OAc)2), asam
format, dan tri-n-butilamina. Rendemen yang didapat berkisar 61–97% (Kohari et al. 2010). Selektivitas triflat dan katalis piridina dalam mengubah keton menjadi flav-3-ena-4-triflat membuat reaksi pembentukan flav-3-ena menjadi lebih mudah sehingga dihasilkan rendemen yang tinggi.
Tabel 5 Hasil sintesis flav-3-ena dari flavan-4-ol
Gambar 13 Dugaan mekanisme reaksi flavan-4-ol menjadi flav-3-ena dengan katalis p-TSA
SIMPULAN DAN SARAN
Siklisasi reduktif 2’-hidroksikalkon tak-tersubstitusi menjadi flav-3-ena
dalam satu tahap menggunakan NaBH4 tidak berhasil mendapatkan flav-3-ena.
Ulangan Flavan-4-ol (mmol) Flav-3-ena (mmol) Rendemen (%)
1 2.51 1.29 51.39
2 2.50 1.33 53.20
Rerata 52.30
Flav-3-ena dapat disintesis melalui 4 tahap dari 2’-hidroksikalkon flavanon flavan-4-ol flav-3-ena dengan rendemen keseluruhan 11%.
Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut terkait kondisi yang diperlukan untuk melakukan siklisasi langsung 2’-hidroksikalkon menjadi flav-3-ena.. Selain itu,
perlu diteliti kemungkinan mendapatkan flav-3-ena dalam 1-tahap dari flavanon.
DAFTAR PUSTAKA
Ahmad P, Idris MS, Adib AM. 2006. Synthesis and characterization some flavonoids derivatives [laporan penelitian]. Kuala lumpur (MY). Universiti Teknologi Malaysia.
Armarego WLF, Perrin DD. 2000. Purification of Laboratory Chemical. Ed ke-4. Woburn (UK): Butterworth-Heinemann.
Ahmed I. 2007. Study of enantioselective epoxidation, asymetric reduction and synthesis of bioactive oligomeric flavonoids [disertasi]. Rawalpindi (PK): Universität Paderborn zur Erlangung des Grades eines.
Aitmambetov A, Kubzheterova A. 2002. An improved method for the synthesis of flavanones. Russian J Biol Chem. 28(2):165-166.
Batubara I, Darusman LK, Mitsunaga T, Aoki H, Rahminiwati M, Djauhari E, Yamauchi K. 2011. Flavonoid from Intsia palembanica as skin whitening agent. J Biol Sci. 11(8):475-480.
Clark-Lewis JW, McGarry EJ. 1973. Hydroboration of flav-3-enes and oxidation to 2,4-trans-flavan-4-ols, 2,3-trans-flavan-3-ols, and 1,3-diarylpropane derivatives. Aust J Chem. 26(21):809-818.
Deodhar M, Black DS, Kumar N. 2007. Acid catalyzed stereoselective rearrangement and dimerization of flavenes: synthesis of dependensin.
Tetrahedron. 63(24):5227-5235.
Devakaram R, Black DS, Choomuenwai V, Davis AR, Kumar R. 2012. Synthesis and antiplasmodial evaluation of novel chromeno[2,3-b]chromene derivatives. Bioorg Med Chem. 20(4):1527-1534. doi: 10.1016/j.bmc.2011.12.037.
Devakaran R, Black DS, Kumar N. 2010. An efficient synthesis of novel tetrahydrochromeno[2,3-b]chromenes. Tetrahedron. 51(23):3636-3638 Devakaram RV. 2011. Synthesis of novel flavones and isoflavones [disertasi].
Sydney (AU): The University of New South Wales.
Dogra SC. 1987. Antimicrobial agents used in ancient India. Indian J History Sci. 22(2):164-169.
[EFSA] European Food Safety Authority. 2012. Scientific opinion on the substantion of health claim related to cocoa flavanols and maintenance of normal endothelium dependent vasodilation pursuant to Article 13 (5) of Regulation (EC) No. 1924/2006. EFSA. 10(7):2809-2830.
Elsa L. 2013. Sintesis flavonol melalui 2’-hidroksikalkon [skripsi]. Bogor (ID):
Institut Pertanian Bogor.
Ghayur MN, Khan H, Gilani AH. 2007. Antispasmodic, bronchodilator and vasodilator activities of (+)-catechin, a naturally occurring flavonoid. Arch Pharm Res. 30(8):970-975.
Isogai H, Isogai E, Takahashi K, Kurebayashi Y. 2008. Effect of catechin diet on gingivitis in cats. Int J Appl Res Med. 6(2):82-86.
Jokela T. 2011. Synthesis of reduced metabolites of isoflavonoids and their enantiomer form [disertasi]. Helsinki (FI): University of Helsinki.
Kohari Y, Hoshino Y, Matsuyama H, Nakano H. 2010. Efficient transformation of flav-3-enes using reductive elimination of flav-4-triflate. Heterocycles. 82(1):843-850.
Kumari P, Poonam, Chauchan SM. 2009. Cobalt(II) phthalocyanine catalyzed efficient reduction of flavones with sodium borohydride. Chem Commun. 42:6397-6399. doi: 10.1039/B912928F.
Masesane IB, Mazimba O, Majinda RR. 2007. NaBH4-mediated
non-chemoselective reduction of α,β-unsaturated ketones of chalcones in the
synthesis of flavans [laporan penelitian]. Gaborone (BN): University of Botswana.
Maurya PK, Rizvi S. 2009. Protective role of tea catechins on erythrocytes subjected to oxidative stress during human aging [skripsi]. Allahabad (IN): University of Allahabad.
Nay B, Arnaudinaud V, Vercauteren J. 2002. Total synthesis of asymmetric flavonoids: the development and application of 13C-.labelling. CR Chimie.
5(8-9): 577-590.
Nkunya MHH, Reiner W, Achenbac R. 1993. Three flavonoids from the stem bark of the antimalarial Uvaria dependens. Phytochemistry. 34(3):853-856. doi: 10.1016/0031-9422(93)85372-X.
Pavia DL, Lampman GM, Kriz GS. 2001. Introduction to Spectroscopy. Ed ke-3. Bellingham (US): Thomson Learning.
Pouget C, Fagnere C, Basly JP, Leveque H, Chulia AJ. 2000. Synthesis and structure of flavan-4-ols and 4-methoxyflavans as new potential anticancer drugs. Tetrahedron. 56(33):6047-6052.
Sagrera GJ, Seoane GA. 2005. Microwave accelerated solvent-free synthesis of flavanones. J Braz Chem Soc. 16(4):851-856.
Wang Y, Tan W, Li WZ, Li Y. 2001. A facile synthetic approach to prenylated flavanones: first total syntheses of bonannione A and (±)-sophoraflavanone A. J Nat Prod. 64(2):196-199.
Yeom JE, Kumar MR, Lee S, Lee JB, Park HY. 2011. Synthesis of flavan-4-ol and its spectroscopic properties in aqueous solution. Bull Korean Chem Soc. 32(11): 4092-4094. doi: 10.5012/bkcs.2011.32.11.4092.
Zaveri NT. 2001. Synthesis of a 3,4,5-trimethoxybenzoyl ester analogue of epigallocatechin-3-gallat (EGCG): a potential route to the natural product green tea catechin, EGCG. J Am Chem Soc. 3(6):843-846.
22 Lampiran 2 Elusidasi flavan-4-ol
a) Spektrum UV-Vis
Geseran kimia (ppm)
Ke
li
mpaha
n
Absor
ba
ns
Panjang gelombang (nm) 8) λ =283.6 nm 9) λ =276,2 nm 22
lanjutan Lampiran 2
lanjutan Lampiran 2
c) Spektrum 13C NMR (125 MHz, CDCl3)
Geseran kimia (ppm)
Keli
m
pahan
Lampiran 3 Perbandingan spektrum NMR flavan-4-ol hasil sintesis dengan Kumari
Hasil sintesis Kumari et al.
Lampiran 4 Elusidasi Flav-3-ena
a) Spektrum UV-Vis Flav-3-ena
Ke
li
mpaha
n
Geseran kimia (ppm) Panjang gelombang (nm)
Absor
ba
ns
5) λ=310 nm 6) λ=267.5 nm
lanjutan Lampiran 4
28 lanjutan Lampiran 4
c) Spektrum 13C NMR flavan-4-ol (500 MHz, CDCl3)
Geseran kimia (ppm)
Lampiran 5 Perbandingan spektrum NMR flav-3-ena hasil sintesis dengan 7-metoksiflav-3-ena Pouget et al. (2000)
H 500 MHz (ppm)
(multiplisitas, J dalam Hz, jumlah H) c 500 MHz
Flav-3-ena 7-Metoksiflav-3-ena Flav-3-ena 7-Metoksiflav-3-ena
1 -
2 5.97 (dd, 3.2, 2.61H) 5.88 (dd, 3.25, 2.0, 1H) 77.20 77.1
3 5.85 (dd, 9.7, 3.2, 1H) 5.66 (dd, 9.8, 3.4, 1H) 124.98 121.9
4 6.58 (dd, 9.7, 1.9, 1H) 6.49 (dd, 9.8, 1.9, 1H) 121.31/121.43 123.7
5 7.07 (dd, 5.2, 1.9, 1H) 6.92 (d, 8.2, 1H) 128.49 127.3
6 6.93 (td, 7.7, 1.3, 1H, ) 6.43 (dd, 8.2, 2.5, 1H) 121.31/121.43 107.0
7 7.18 (td, 7.8, 1.9, 1H) O-CH3 129.60 160.9
8 6.87 (d, 8.4, 1H) 6.38 (d, 2.4, 1H) 116.12 101.8
8a - - 153.29 154.4
4a - - 124.09 114.7
1’ - - 140.94 140.9
2’/6’ 7.52 (d, 8.4, 2H) 7.34–7.45 (m, 5H) 127.15/128.79 127.1
3’/5’ 7.43(tt, 7.1, 1.3, 2H) 7.34–7.45 (m, 5H) 127.15/128.79 128.6
RIWAYAT HIDUP
Penulis dilahirkan di Sukabumi pada tanggal 9 Juni 1991 dari ayah Asep Saepurohmat dan ibu Cicoh. Penulis adalah putri kedua dari 3 bersaudara. Tahun 2009 penulis lulus dari SMA Negeri 1 Cibadak dan pada tahun yang sama penulis lulus seleksi masuk Institut Pertanian Bogor (IPB) melalui jalur Undangan Seleksi Masuk IPB dan diterima di Departemen Kimia, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam.
