KHAIRIDA ISKANDAR
SEKOLAH PASCASARJANA
INSTITUT PERTANIAN BOGOR
Dengan ini saya menyatakan bahwa tesis Analisis Matematika Model Gompertz, Model Gyllenberg-Webb dan modifikasinya pada pertumbuhan tumor adalah karya saya dengan arahan dari komisi pembimbing dan belum diajukan dalam bentuk apa pun kepada perguruan tinggi mana pun. Sumber informasi yang berasal atau dikutip dari karya yang diterbitkan maupun tidak diterbitkan dari penulis lain telah disebutkan dalam teks dan dicantumkan dalam Daftar Pustaka di bagian akhir tesis ini.
Bogor, Agustus 2011
Gyllenberg-Webb Model and Its Modification of Tumour Growth. Supervised by PAIAN SIANTURI and ALI KUSNANTO.
Tumours are cells that grow abnormally. The growth of tumour cells was explained by the Gompertz model. But, the Gompertz model can not explain the growth of proliferation and non proliferation of tumor cells. Interaction between proliferation and non proliferation cells was modeled by Gyllenberg-Webb (1991). The Gyllenberg and Webb model defined the transition rate of the proliferation cell converted into the non-proliferation cell i.e., the rate increase with N. Some research found that tumour cell growth in the Gyllenberg-Webb model are well-suited with the Gompertz model so that the analytic solutions could be obtained independent of the transition rate. In addition, in this research the transition rate was defined by a function that describes rate of transition from non-proliferation converted into the proliferation. the function represents a decline function. Also, the transition rate was modified, which its original form was defined by Gyllenberg and of Webb (1991). There are Three forms of Gyllenberg-Webb models proposed in this article. These are the original Gyllenberg-Webb model, Gyllenberg-Webb Gompertz model and the modified Gyllenberg-Webb model. The analysis and the simulated model indicate that the dynamics cell of proliferation and non-proliferation cell from Gyllenberg-Webb Gompertz model and Gyllenberg-Gyllenberg-Webb model modification show the pattern of sigmoidal and relevant to explain the dynamics proliferation and non-proliferation cells. While the original model of Gyllenberg-Webb does not show the pattern of sigmoidal and appeared to be irrelevant to the dynamic pattern of proliferation and non-proliferation cell.
RINGKASAN
KHAIRIDA ISKANDAR. Analisis Matematika Model Gompertz, Model Gyllenberg-Webb dan Modifikasinya pada Pertumbuhan Tumor. Dibimbing oleh PAIAN SIANTURI dan ALI KUSNANTO.
Tumor adalah penyakit yang disebabkan oleh sel-sel jaringan tubuh yang pertumbuhannya tidak normal. Populasi sel tumor dapat dianggap sebagai konstruksi dari dua sub-populasi terdiri dari sel proliferasi (P) dan sel non-proliferasi (Q). Sel P berkembang dengan cepat, tidak terkendali dan akan terus membelah diri meskipun tubuh tidak memerlukannya, sehingga akan terjadi penumpukan sel P yang baru. Sedangkan sel Q tidak melakukan pembelahan diri, namun sel Q dapat berubah menjadi sel P, begitupun sebaliknya.
Model pertumbuhan tumor sangat dibutuhkan untuk memahami fenomena pertumbuhan tumor. Kozusko dan Bajzer (2003) mengemukakan bahwa model Gompertz merupakan model pertumbuhan tumor yang sering digunakan oleh beberapa peneliti, karena dapat mendiskripsikan pertumbuhan populasi sel tumor. Namun, model Gompertz hanya melihat pertumbuhan populasi sel tumor tanpa membedakan antara pertumbuhan populasi sel P dan populasi sel Q pada sel tumor.
Gyllenberg dan Webb (1991) menyusun suatu model dinamika interaksi populasi sel P dan populasi sel Q pada sel tumor. Berdasarkan beberapa penelitian, model Gyllenberg-Webb pada umumnya mengasumsikan bahwa total populasi sel tumor (N) memenuhi model Gompertz, yang selanjutnya disebut model Alberto. Gyllenberg dan Webb mendefinisikan fungsi untuk merepresentasikan laju transisi dari sel P menjadi sel Q, yang selanjutnya disebut model Gyllenberg-Webb. Namun fungsi dalam Gyllenberg dan Webb ini memiliki kelemahan yaitu pada saat nilai semakin besar maka nilai juga semakin besar, yang mengakibatkan laju perubahan sel P semakin turun. Oleh karena itu fungsi akan dimodifikasi dan disebut model modifikasi.
Analisis yang dilakukan terhadap model Gyllenberg-Webb dan modifikasinya diperoleh dua titik tetap. Dinamika pertumbuhan tumor dengan model Gyllenberg-Webb dan model modifikasi dipengaruhi oleh laju pertumbuhan populasi sel P, laju kematian populasi sel P, laju kematian populasi sel Q, laju transisi dari sel P ke sel Q dan laju laju transisi dari sel Q ke sel P. Pengaruh ditingkatkannya nilai laju pertumbuhan populasi sel P menunjukkan laju perubahan sel P akan meningkat, mengakibatkan laju perubahan sel Q juga meningkat. Peningkatan nilai laju kematian populasi sel P menunjukkan laju perubahan sel P akan turun, mengakibatkan laju perubahan sel Q juga akan turun. Pengaruh peningkatan nilai laju kematian populasi sel Q menunjukkan laju perubahan sel Q akan turun, mengakibatkan laju perubahan sel P juga turun.
Gyllenberg-
Webb akan turun, penurunan laju perubahan sel P akan mengubah laju perubahan sel Q. Sementara nilai fungsi untuk laju transisi dari sel P ke sel Q yang telah dimodifikasi sangat kecil sekali dibandingkan nilai fungsi untuk laju transisi dari sel P ke sel Q yang didefinisikan oleh Gyllenberg dan Webb (1991), sehingga laju perubahan sel P dari model modifikasi selalu naik, peningkatan laju perubahan sel P akan mengubah laju perubahan sel Q.
Dinamika pertumbuhan populasi sel P dan sel Q dengan model modifikasi memiliki pola yang sama dengan model Alberto yaitu selalu meningkat seperti fungsi sigmoidal, sedangkan pada model Gyllenberg-Webb tidak memiliki pola pertumbuhan seperti fungsi sigmoidal. Pola pertumbuhan populasi sel P dan sel Q antara model Gyllenberg-Webb dan model Alberto sangat jauh berbeda. Pertumbuhan model Alberto dan model modifikasi dapat merepresentasikan pertumbuhan sel tumor yang jumlah populasinya mencapai jutaan sel.
© Hak Cipta milik IPB, tahun 2011
Hak Cipta dilindungi Undang-Undang
Dilarang mengutip sebagian atau seluruh karya tulis ini tanpa mencantumkan atau menyebutkan sumbernya. Pengutipan hanya untuk kepentingan pendidikan, penelitian, penulisan karya ilmiah, penyusunan laporan, penulisan kritik, atau tinjauan suatu masalah; dan Pengutipan tersebut tidak merugikan kepentingan yang wajar IPB.
KHAIRIDA ISKANDAR
Tesis
sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar Magister Sains pada
Departemen Matematika
NRP : G551090331
Program Studi : Matematika Terapan
Disetujui Komisi Pembimbing
Dr. Paian Sianturi Drs. Ali Kusnanto, M.Si
Ketua Anggota
Diketahui
Ketua Program Studi Dekan Sekolah Pascasarjana IPB
Matematika Terapan
Dr. Endar H. Nugrahani, M.S Dr. Ir. Dahrul Syah, M.Sc.Agr
Nya sehingga karya ilmiah ini berhasil diselesaikan. Tema yang dipilih dalam penelitian yang dilaksanakan sejak bulan Maret 2011 ini ialah masalah pertumbuhan sel tumor, dengan judul Analisis Matematika Model Gompertz, Model Gyllenberg-Webb dan Modifikasinya pada Pertumbuhan Tumor.
Terima kasih penulis ucapkan kepada Bapak Dr. Paian Sianturi dan Bapak Drs. Ali Kusnanto, M.Si selaku pembimbing atas segala saran dan bimbingannya. Terima kasih juga disampaikan kepada Bapak Dr.Ir. Hadi Sumarno, MS yang telah banyak memberikan saran selaku penguji luar komisi. Terima kasih juga disampaikan kepada Ibu Dr.Ir. Endar Hasafah Nugrahani, MS yang telah banyak memberikan saran selaku Ketua Program Studi Matematika Terapan. Ungkapan terima kasih juga disampaikan kepada seluruh keluarga dan sahabat, atas segala doa dan kasih sayangnya.
Semoga karya ilmiah ini bermanfaat.
Bogor, Agustus 2011
Iskandar Rauf dan ibu Irma Lailawati. Penulis merupakan putri keenam dari sembilan bersaudara.
Tahun 1994 penulis lulus dari SMA Adabiah Padang dan pada tahun 1996 penulis melanjutkan pendidikan di Banda Aceh. Penulis memilih jurusan Matematika pada Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam program S1 dan selesai pada tahun 2001.
DAFTAR ISI
Halaman
DAFTAR TABEL ……… xi
DAFTAR GAMBAR ………... xii
DAFTAR LAMPIRAN ……… xiii
I PENDAHULUAN ……… 1
1.1 Latar Belakang ……… 1
1.2 Tujuan Penelitian ……… 2
II TINJAUAN PUSTAKA ………... 4
2.1 Sistem Persamaan Diferensial Mandiri ………... 4
2.2 Titik Tetap ………... 4
2.3 Nilai Eigen dan Vektor Eigen ………. 4
2.4 Analisis Kestabilan Titik Tetap ……….. 5
III PEMODELAN PERTUMBUHAN TUMOR ………... 7
3.1 Model Gompertz ………. 7
3.2 Model Gyllenberg-Webb ……… 8
3.2.1 Analisis Model Gyllenberg-Webb ……… 11
3.2.2 Simulasi model ……….. 13
3.3 Model Alberto ………... 18
IV MODEL MODIFIKASI……….... 20
4.1 Analisis Model Modifikasi ……….. 21
4.2 Simulasi Model Modifikasi ………. 23
4.2 Perbandingan Simulasi ……… 29
V SIMPULAN ……….. 32
DAFTAR PUSTAKA ………... 33
DAFTAR TABEL
DAFTAR GAMBAR
Halaman 1 Pertumbuhan sel tumor dengan Model Gompertz ……….. 8 2 Skema dua kompartemen sel tumor yaitu sel proliferasi (P) dan
Sel Non-proliferasi (Q) pada Model Gyllenberg-Webb ……… 9 3 Simulasi Model Gyllenberg-Webb terhadap nilai parameter standar.. 14 4 Simulasi Model Gyllenberg-Webb terhadap penurunan nilai
parameter ……….. 14
5 Simulasi Model Gyllenberg-Webb terhadap penurunan nilai
parameter ……….. 15
6 Simulasi Model Gyllenberg-Webb terhadap penurunan nilai
parameter ………. 16
7 Simulasi Model Gyllenberg-Webb terhadap peningkatan nilai
parameter ……….. 16
8 Simulasi Model Gyllenberg-Webb terhadap peningkatan nilai
parameter ……….. 17
9 Simulasi Model Gyllenberg-Webb terhadap peningkatan nilai
parameter ………. 17
10 Pertumbuhan sel tumor dengan Model Alberto ……….. 19 11 Simulasi Model Modifikasi terhadap nilai parameter Standar ……... 23 12 Simulasi Model Modifikasi terhadap penurunan nilai parameter .. 24 13 Simulasi Model Modifikasi terhadap penurunan nilai parameter .. 25 14 Simulasi Model Modifikasi terhadap penurunan nilai parameter .. 25 15 Simulasi Model Modifikasi terhadap peningkatan nilai parameter 26 16 Simulasi Model Modifikasi terhadap peningkatan nilai parameter 27 17 Simulasi Model Modifikasi terhadap peningkatan nilai parameter . 27 18 (a) Dinamika sel P dari Model Gyllenberg-Webb, (b) Dinamika
sel P dari Model Modifikasi, (c) Dinamika sel P dari Model Alberto 29 19 (a) Dinamika sel Q dari model Gyllenberg-Webb, (b) Dinamika
sel Q dari Model Modifikasi, (c) Dinamika sel Q
DAFTAR LAMPIRAN
xiii
I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang
Tumor adalah penyakit yang disebabkan oleh sel-sel jaringan tubuh yang pertumbuhannya tidak normal. Populasi sel tumor (N) dapat dianggap sebagai konstruksi dari dua sub-populasi terdiri dari sel proliferasi (P) dan sel non-proliferasi (Q). Sel P berkembang dengan cepat, tidak terkendali dan akan terus membelah diri meskipun tubuh tidak memerlukannya, sehingga akan terjadi penumpukan sel P yang baru. Sedangkan sel Q tidak melakukan pembelahan diri, namun sel Q dapat berubah menjadi sel P, begitupun sebaliknya.
Model pertumbuhan tumor sangat dibutuhkan untuk memahami fenomena pertumbuhan tumor. Kozusko dan Bajzer (2003) mengemukakan bahwa model Gompertz merupakan model pertumbuhan tumor yang sering digunakan oleh beberapa peneliti, karena dapat mendiskripsikan pertumbuhan populasi sel tumor. Namun, model Gompertz hanya melihat pertumbuhan populasi sel tumor tanpa membedakan antara pertumbuhan populasi sel P dan populasi sel Q pada sel tumor.
Gyllenberg dan Webb (1991) menyusun suatu model dinamika interaksi populasi sel P dan populasi sel Q pada sel tumor. Secara data empiris, Gyllenberg mengemukakan bahwa laju transisi dari sel P menjadi sel Q yang direpresentasikan dalam fungsi memiliki nilai yang sangat besar daripada laju transisi dari sel Q menjadi sel P yang direpresentasikan dalam fungsi . Gyllenberg mengasumsikan bahwa fungsi merupakan fungsi tak turun dan fungsi merupakan fungsi tak naik.
Fasano (2011) melakukan analisis terhadap model Gyllenberg-Webb dengan mengasumsikan populasi sel tumor memenuhi model Hyper-Gompertz dan diperoleh solusi analitik dari populasi sel P dan sel Q yang tidak tergantung kepada fungsi dan . Model ini selanjutnya disebut model Alberto.
Analisis model Gyllenberg-Webb pada umumnya mengasumsikan bahwa total populasi sel tumor pada model Gyllenberg-Webb memenuhi model Gompertz dan solusi analitik yang diperoleh tidak tergantung pada bentuk fungsi
dan . Dalam tulisan ini akan dibahas model Gyllenberg-Webb, dimana total populasi sel tumor pada model Gyllenberg-Webb tidak memenuhi model Gompertz, mendefinisikan fungsi merupakan fungsi tak naik dan menggunakan fungsi yang didefinisikan oleh Gyllenberg dan Webb (1991). Model ini selanjutnya disebut model Gyllenberg-Webb. Namun fungsi
tersebut akan dimodifikasi karena pada saat nilai semakin besar maka nilai juga semakin besar, mengakibatkan laju perubahan sel P semakin menurun. Berdasarkan hal tersebut maka fungsi akan di modifikasi sehingga mendapatkan model yang lebih baik dan tetap memenuhi asumsi model Gyllenberg-Webb. Model ini selanjutnya disebut model modifikasi
Selanjutnya melakukan analisis kestabilan dan simulasi pada model Gyllenberg-Webb dan model modifikasi. Simulasi dilakukan terhadap nilai parameter , dan dengan menggunakan software Mathematica 7.0, kemudian membandingkan dinamika populasi sel P dan populasi sel Q dari model pertumbuhan tumor. Pada tulisan ini model Gompertz dan model Gyllenberg-Webb diasumsikan tanpa pengobatan.
1.2 Tujuan Penelitian
Tujuan dari penelitian ini adalah :
1. Mengkaji model Gompertz, model Gyllenberg-Webb dan model Alberto. 2. Melakukan modifikasi fungsi pada model Gyllenberg-Webb, yang
disebut model modifikasi.
II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Sistem Persamaan Diferensial Mandiri
Misalkan diberikan persamaan diferensial (SPD) sebagai berikut: ,
(2.1) ,
dengan dan adalah fungsi kontinu dari dan dengan turunan parsial pertama kontinu, dengan laju perubahan dan dinyatakan dengan fungsi eksplisit dari dan sendirian dan tidak mengandung di dalamnya. SPD (2.1) disebut sebagai SPD autonomous (mandiri).
(Farlow, 1994) 2.2 Titik Tetap
Misalkan diberikan sistem persamaan diferensial sebagai berikut:
, (2.2)
titik disebut titik tetap jika memenuhi 0. Titik tetap disebut juga titik kritis atau titik keseimbangan.
(Tu, 1994)
2.3 Nilai Eigen dan Vektor Eigen
Misalkan matriks berukuran , maka suatu vektor taknol di disebut vektor eigen dari jika untuk suatu skalar berlaku:
. (2.3)
0 (2.4)
dengan adalah matriks identitas. Persamaan (2.4) mempunyai solusi taknol jika
dan hanya jika:
| | 0 (2.5)
persamaan (2.5) disebut persamaan karakteristik dari matriks .
(Anton, 1995)
2.4 Analisis Kestabilan Titik Tetap
Misalkan diberikan matriks berukuran 2 2 sebagai berikut:
dengan persamaan karakteristik
0
dan adalah matriks identitas, maka persamaan karakteristiknya menjadi
0
sedemikian sehingga diperoleh persamaan:
Δ 0
dengan
Δ .
Dengan demikian diperoleh nilai eigen dari matriks sebagai berikut:
, √2 4Δ.
ada tiga kasus untuk nilai Δ:
Jika kedua nilai eigen real berbeda tanda maka titik tetap bersifat “sadel”.
• Kasus Δ 0.
4Δ 0.
- Jika 0 dan kedua nilai eigen real bernilai positif maka titik tetap
bersifat “simpul tak stabil”.
- Jika 0 dan kedua nilai eigen real bernilai negative maka titik tetap
bersifat “simpul stabil”.
4Δ 0.
- Jika 0 dan kedua nilai eigen imajiner , maka titik tetap
bersifat “spiral tak stabil”.
- Jika 0 dan kedua nilai eigen imajiner , maka titik tetap
bersifat “spiral stabil”.
- Jika 0 dan kedua nilai eigen imajiner murni , maka titik
tetap bersifat “center”.
4Δ 0.
- Parabola 4Δ 0 adalah garis batas antara simpul dan spiral. Star
nodes dan degenerate terletak pada parabola ini. Jika kedua nilai eigen bernilai sama maka titik tetap bersifat “simpul sejati”.
• Kasus Δ 0.
Jika salah satu nilai eigen bernilai nol maka titik asal bersifat “titik tetap tak terisolasi”.
III PEMODELAN PERTUMBUHAN TUMOR 3.1 Model Gompertz
Model Gompertz telah banyak digunakan untuk menggambarkan kurva pertumbuhan populasi sel tumor. Model Gompertz hanya mempertimbangkan dinamika satu populasi yaitu yang merupakan populasi sel tumor pada waktu t. Kozusko dan Bajzer (2003) mengemukakan bahwa model Gompertz merupakan model pertumbuhan tumor yang sering digunakan oleh beberapa peneliti, karena dapat mendiskripsikan pertumbuhan populasi sel tumor. Pemodelan populasi sel tumor pada model Gompertz dapat dinyatakan dalam bentuk persamaan diferensial :
ln . (3.1)
dengan :
: total populasi sel tumor pada waktu t (tahun), : laju pertumbuhan populasi sel tumor,
: laju penghambat pertumbuhan populasi sel tumor.
Representasi persamaan (3.1) menyatakan bahwa laju perubahan populasi sel tumor dipengaruh oleh laju peningkatan pertumbuhan populasi sel tumor . dikurangi dengan laju penghambat pertumbuhan populasi sel tumor .
Dalam melakukan simulasi, dipilih nilai-nilai parameter untuk model Gompertz seperti yang terdapat pada Tabel 1 berikut:
Tabel 1 Nilai Parameter model Gompertz
No Simbol Definisi Parameter Nilai
1. Laju pertumbuhan sel tumor 2.76
2. Laju penghambat pertumbuhan sel tumor 0.134
Gambar 1 Pertumbuhan sel tumor dengan model Gompertz.
Gambar 1 menunjukkan bahwa banyaknya sel tumor mendekati 0 sel. Menurut Peter (1972), salah satu data banyaknya sel tumor yang diperolehnya adalah 0. 0 sel. Jumlah sel tumor dengan model Gompertz dapat menggambarkan jumlah sel tumor sebenarnya. Namun, model Gompertz hanya melihat pertumbuhan populasi sel tumor tanpa membedakan antara pertumbuhan populasi sel P dan populasi sel Q pada populasi sel tumor.
3.2 Model Gyllenberg-Webb
Model Gyllenberg-Webb mempertimbangkan dinamika interaksi dua populasi yaitu :
1. menyatakan populasi sel proliferasi (P) dari populasi sel tumor pada waktu t (tahun).
2. menyatakan populasi sel non-proliferasi (Q) dari populasi sel tumor pada waktu t (tahun).
0 50 100 150 200 t
Gambar 2 Skema dua kompartemen sel tumor yaitu sel P dan sel Q pada model Gyllenberg-Webb.
Interaksi populasi sel P dan populasi sel Q pada model Gyllenberg-Webb dapat dinyatakan dalam bentuk persamaan :
(3.2)
(3.3)
(3.4) dimana
: banyaknya populasi sel P pada waktu t (tahun) : banyaknya populasi sel Q pada waktu t (tahun) : laju pertumbuhan populasi sel P
: laju kematian populasi sel P : laju kematian populasi sel Q
: fungsi transisi dari populasi sel P menjadi sel Q : fungsi transisi dari populasi sel Q menjadi sel P.
Representasi persamaan (3.2) menyatakan bahwa laju perubahan populasi sel P dipengaruhi oleh laju pertumbuhan populasi sel P dan laju transisi dari sel Q menjadi sel P yang mengakibatkan laju perubahan populasi sel P akan meningkat, diberikan oleh penjumlahan . Namun, laju
P
Q
perubahan populasi sel P juga dipengaruhi oleh laju kematian populasi sel P dan laju transisi dari sel P menjadi sel Q yang mengakibatkan laju perubahan populasi sel P akan menurun, diberikan oleh penjumlahan
.
Representasi persamaan (3.3) menyatakan bahwa laju perubahan populasi sel Q dipengaruhi oleh adanya laju transisi dari sel P menjadi sel Q , yang mengakibatkan laju perubahan populasi sel Q akan meningkat, diberikan oleh . Namun, laju perubahan populasi sel Q juga dipengaruhi oleh laju kematian populasi sel Q dan laju transisi dari sel Q menjadi sel P , yang mengakibatkan laju perubahan populasi sel akan menurun, diberikan oleh penjumlahan . Representasi persamaan (3.4) menyatakan bahwa penjumlahan dari populasi sel P dan populasi sel Q sama dengan populasi sel tumor.
Gyllenberg dan Webb (1991) menyatakan bahwa secara data empiris, sangat besar kemungkinan terjadi transisi dari sel P menjadi sel Q dan sangat kecil kemungkinan terjadi transisi dari sel Q menjadi sel P , fakta-fakta ini di ambil sebagai asumsi dasar dari model Gyllenberg-Webb sehingga Gyllenberg dan Webb (1991) mendefinisikan bahwa merupakan fungsi tak turun, sebagai berikut :
ln (3.5) dan merupakan fungsi tak naik, dalam tulisan ini didefinisikan sebagai berikut:
, (3.6)
Selanjutnya model Gyllenberg-Webb dapat dituliskan sebagai
ln (3.7)
3.2.1 Analisis Model Gyllenberg-Webb
Titik tetap dari sistem persamaan diferensial (3.7)-(3.8) diperoleh dengan menentukan 0 dan 0, sehingga :
ln 0 (4.1)
ln 0 (4.2)
. (4.3) Penyelesaian dari persamaan (4.1)-(4.3) secara bersamaan akan diperoleh dua titik tetap yaitu , dan , sebagai berikut,
, ,
,
2 4
2
,
2 4
2
(lihat lampiran 1).
Analisis kestabilan titik tetap model Gyllenberg-Webb dilakukan dengan memisalkan sistem persamaan (3.7)-(3.8) ditulis sebagai berikut:
, ln (4.4)
, ln (4.5)
Nilai
,
,
dan terdapat pada lampiran 2a. Untuk pembahasan digunakan nilai-nilai parameter di dalam Tabel 2 berikut :Tabel 2 Nilai-nilai parameter model Gyllenberg-Webb
No Simbol Definisi Parameter Nilai
1. Laju pertumbuhan sel P 0.7
2. Laju kematian sel P 0.2
3. Laju kematian sel Q 0.2
Nilai-nilai parameter di atas merupakan nilai-nilai real yang ditetapkan untuk digunakan pada model Gyllenberg-Webb dan diasumsikan Nilai awal untuk masing-masing populasi adalah 0 dan 0 4.
Untuk memperoleh kestabilan sistem di titik , terlebih dahulu melakukan pelinearan pada titik tetap , sehingga diperoleh matriks Jacobi , dan nilai eigen diperoleh dengan menyelesaikan ,
. Dengan mensubstitusikan nilai-nilai parameter diperoleh 0 dan 0 Sehingga dari nilai-nilai eigen yang diperoleh kestabilan titik tetapnya bersifat simpul stabil (lihat lampiran 2b).
Untuk memperoleh kestabilan sistem di titik , terlebih dahulu melakukan pelinearan pada titik tetap , sehingga diperoleh matriks Jacobi , dan nilai eigen diperoleh dengan menyelesaikan ,
3.2.2 Simulasi Model
Simulasi dinamika sel P dan sel Q terhadap tiga parameter yaitu , dan . Simulasi pertama, simulasi dilakukan terhadap nilai parameter (standar). Simulasi kedua, simulasi dilakukan dengan menurunkan nilai parameter , sementara nilai parameter lainnya tetap. Simulasi ketiga, simulasi dilakukan dengan menurunkan nilai parameter , sementara nilai parameter lainnya tetap. Simulasi keempat, simulasi dilakukan dengan menurunkan nilai parameter , sementara nilai parameter lainnya tetap. Simulasi kelima, simulasi dilakukan dengan menaikkan nilai parameter , sementara nilai parameter lainnya tetap. Simulasi keenam, simulasi dilakukan dengan menaikkan nilai parameter , sementara nilai parameter lainnya tetap. Simulasi ketujuh, simulasi dilakukan dengan menaikkan nilai parameter , sementara nilai parameter lainnya tetap. Seperti tercantum dalam Tabel 3 berikut ini.
Tabel 3 Nilai-nilai parameter untuk simulasi model
Simulasi
0.2 tetap 0.003 tetap tetap 0.4 tetap
Simulasi ke 1
(a) (b)
Gambar 3 Simulasi model Gyllenberg-Webb terhadap nilai parameter standar, (a) dinamika P dan (b) dinamika Q
Dinamika populasi sel P pada Gambar 3(a) semakin lama semakin menurun menuju nilai kestabilannya, sementara pada Gambar 3(b) dinamika populasi sel Q pada waktu tertentu meningkat dan kemudian menurun menuju nilai kestabilannya. Banyaknya populasi sel P pada Gambar 3(a) kurang dari 7 sel dan banyaknya sel Q pada Gambar 3(b) kurang dari 10 sel.
Simulasi ke 2
(a) (b)
Perhatikan persamaan 3.7 dan 3.8 sebelumnya,
ln
ln
Berdasarkan Gambar 4(a), dengan menurunkan nilai dari persamaan diatas menunjukkan laju perubahan sel P akan meningkat, demikian juga dengan laju perubahan sel Q mengalami peningkatan. Dengan meningkatnya sel P akan mengubah laju perubahan sel Q, hal ini dapat dilihat pada Gambar 4(b).
Simulasi ke 3
(a) (b)
Gambar 5 Simulasi model Gyllenberg-Webb terhadap penurunan nilai parameter , (a) dinamika P dan (b) dinamika Q.
Penurunan nilai dari persamaan diatas menunjukkan laju perubahan sel Q akan meningkat, dapat dilihat pada Gambar 5(a), demikian juga dengan laju perubahan sel P mengalami peningkatan. Dengan meningkatnya sel Q akan mengubah laju perubahan sel P, hal ini ditunjukkan oleh Gambar 5(b).
0 2000 4000 6000 8000 10000t
0
0 2000 4000 6000 8000 10000t
Simulasi ke 4
(a) (b)
Gambar 6 Simulasi model Gyllenberg-Webb terhadap penurunan nilai parameter , (a) dinamika sel P dan (b) dinamika sel Q.
Dengan menurunkan nilai , dapat dilihat dari persamaan diatas bahwa laju perubahan sel P pada akan menurun, hal ini dapat dilihat pada Gambar 6(a), demikian juga dengan laju perubahan sel Q mengalami penurunan. Dengan menurunnya sel P akan mengubah laju perubahan sel Q, hal ini dapat dilihat pada Gambar 6(b).
Simulasi ke 5
(a) (b)
Gambar 7 Simulasi model Gyllenberg-Webb terhadap peningkatan nilai parameter , (a) dinamika P dan (b) dinamika Q
Berdasarkan Gambar 7(a), dengan meningkatkan nilai dari persamaan diatas menunjukkan laju perubahan sel P akan menurun, demikian juga dengan
laju perubahan sel Q mengalami penurunan. Dengan menurunnya sel P akan mengubah laju perubahan sel Q, hal ini dapat dilihat pada Gambar 7(b).
Simulasi ke 6
(a) (b)
Gambar 8 Simulasi model Gyllenberg-Webb terhadap peningkatan nilai parameter , (a) dinamika P dan (b) dinamika Q.
Peningkatan nilai dari persamaan diatas menunjukkan laju perubahan sel Q akan menurun, dapat dilihat pada Gambar 8(a), demikian juga dengan laju perubahan sel P mengalami penurunan. Dengan menurunnya sel Q akan mengubah laju perubahan sel P, hal ini ditunjukkan oleh Gambar 8(b).
Simulasi ke 7
(a) (b)
Perhatikan persamaan 3.7 dan 3.8 sebelumnya, dengan meningkatkan nilai , dapat dilihat dari persamaan diatas bahwa laju perubahan sel P pada akan meningkat, hal ini dapat dilihat pada Gambar 9(a), demikian juga dengan laju perubahan sel Q mengalami peningkatan. Dengan meningkatnya sel P akan mengubah laju perubahan sel Q, hal ini dapat dilihat pada Gambar 9(b).
Jumlah sel P dan sel Q dengan model Gyllenberg-Webb tidak dapat menggambarkan jumlah sel tumor sebenarnya, pertumbuhannya sel tumor kurang dari 20 sel.
3.3 Model Alberto
Alberto dan Fasano (2011) mengasumsikan bahwa populasi sel tumor pada model Gyllenberg-Webb memenuhi model Gompertz.
Selanjutnya model Alberto dapat dituliskan sebagai berikut :
(3.12) (3.13)
ln . (3.14)
Dengan mendiferensialkan persamaan , diperoleh
.
Karena , diperoleh
.
Dengan mensubstitusikan persamaan (3.14), diperoleh ln
Sehingga
ln
ln
dengan
e ln 0 .
(a) (b)
Gambar 10 Pertumbuhan sel tumor dengan model Alberto (a) sel P dan (b) sel Q. Jumlah sel P dan sel Q dengan Model Alberto dapat menggambarkan jumlah sel tumor sebenarnya, pertumbuhan sel tumor mencapai 108 sel. Namun solusi analitik dari model Alberto tidak dipengaruhi oleh fungsi dan .
0 50 100 150 200 t
5.0 107 1.0 108 1.5 108 2.0 108 2.5 108 3.0 108 P
0 50 100 150 200 t 2 108
IV MODEL MODIFIKASI
Model Alberto yang merupakan hasil analisis Alberto dan Fasano (2011) menggunakan asumsi bahwa populasi sel tumor memenuhi model Gompertz. Meskipun model Alberto cukup baik menjelaskan pertumbuhan sel P dan sel Q, namun hasil analitik yang diperoleh tidak dipengaruhi oleh fungsi dan
. Pada model Gyllenberg-Webb, Gyllenberg dan Webb (1991) mendefinisikan fungsi yang merupakan fungsi tak turun. Namun, pada saat nilai semakin besar maka nilai juga semakin besar. Nilai semakin besar tidak diikuti oleh perubahan nilai , sehingga laju perubahan sel P akan semakin menurun. Penurunan laju perubahan sel P akan mempengaruhi pertumbuhan sel Q, dari simulasi model Gyllenberg-Webb menunjukkan jumlah sel tumor kurang dari 20 sel. Hasil simulasi model Gyllenberg-Webb tersebut tidak dapat menjelaskan kenyataan yang sebenarnya bahwa pertumbuhan sel tumor mencapai jutaan sel. Berdasarkan hal tersebut maka fungsi yang didefinisikan oleh Gyllenberg dan Webb (1991) akan dimodifikasi.
Proses transisi dari sel P menjadi sel Q dipengaruhi oleh laju pertumbuhan sel tumor dan laju penghambat pertumbuhan sel tumor . Kozusko dan
Bajzer (2003) menyatakan bahwa , atas dasar itu maka fungsi akan
dimodifikasi dengan cara menghadirkan parameter dan dari model Gompertz. Fungsi pada model modifikasi merupakan fungsi tak turun, dalam tulisan ini didefinisikan sebagai berikut :
ln
Pada saat nilai semakin besar maka kenaikan nilai dapat dikendalikan, modifikasi fungsi tersebut diharapkan mendapatkan model yang lebih baik.
ln (3.9)
ln (3.10) . (3.11) Selanjutnya menentukan titik tetap serta menganalisis kestabilan solusi model di sekitar titik tetap terhadap model modifikasi. Lalu, melakukan simulasi terhadap nilai parameter , dan untuk melihat dinamika populasi sel P dan populasi sel Q dengan cara melakukan beberapa perubahan terhadap nilai parameter, sehingga dapat dianalisa bagaimana perubahan yang terjadi pada populasi sel P dan populasi sel Q. Tahap berikutnya membandingkan populasi sel P dan populasi sel Q antara model Gyllenberg-Webb, model modifikasi dan model Alberto.
4.1 Analisis Model Modifikasi
Titik tetap dari system persamaan diferensial (3.9)-(3.10) diperoleh dengan menentukan 0 dan 0, sehingga dari diperoleh:
ln 0 (4.6)
ln 0 (4.7) (4.8) Penyelesaian dari persamaan (4.6)-(4.8) secara bersamaan akan diperoleh dua titik tetap yaitu , dan , dengan
, ,
Dimana (lihat lampiran 3 ).
Untuk pembahasan digunakan sekelompok nilai-nilai parameter di dalam tabel 1 dan nilai-nilai parameter yang telah diasumsikan oleh Alberto dan Fasano (2011) yang diberikan di dalam Tabel 3 berikut :
Analisis kestabilan titik tetap dilakukan dengan memisalkan sistem persamaan (3.9)-(3.10) sebagai berikut:
, , ln (4.9)
, , ln (4.10)
substitusikan ke persamaan (3.9)-(3.10)
dengan melakukan pelinearan pada persamaan (4.9)-(4.10) maka akan diperoleh matriks jacobi sebagai berikut:
Nilai
,
,
dan terdapat pada lampiran 4a.Untuk memperoleh kestabilan sistem di titik , terlebih dahulu melakukan pelinearan pada titik tetap , sehingga diperoleh matriks Jacobi , dan nilai eigen diperoleh dengan menyelesaikan ,
0, dengan mensubstitusikan nilai-nilai parameter diperoleh 0dan 0 sehingga dari nilai-nilai eigen yang diperoleh kestabilan titik tetapnya
bersifat simpul stabil.
Jacobi , dan nilai eigen diperoleh dengan menyelesaikan , 0, dengan mensubstitusikan nilai-nilai parameter diperoleh 0dan 0 sehingga dari nilai-nilai eigen yang diperoleh kestabilan titik tetapnya
bersifat tak stabil (lihat lampiran 4c).
4.2 Simulasi Model Modifikasi
Simulasi dinamika sel P dan sel Q terhadap tiga parameter yaitu , dan . Pertama, simulasi dilakukan terhadap penurunan nilai parameter , dan . Kedua, simulasi dilakukan terhadap peningkatan nilai parameter , dan seperti tercantum pada tabel 3.
Simulasi model Gyllenberg-Webb terhadap nilai parameter, penurunan dan peningkatan nilai parameter, sebagai berikut :
Simulasi ke 1
(a) (b)
Gambar 11 Simulasi model modifikasi terhadap nilai parameter Standar, (a) dinamika P dan (b) dinamika Q.
Dinamika sel P dan sel Q dari model modifikasi menunjukkan pola sigmoidal, kurva selalu naik menuju nilai kestabilannya, hal ini dapat dilihat pada gambar 11(a) dan 11(b).
Simulasi ke 2
(a) (b)
Gambar 12 Simulasi model modifikasi terhadap penurunan nilai parameter , (a) dinamika P dan (b) dinamika Q.
Perhatikan persamaan 3.9 dan 3.10 sebelumnya,
ln
ln
Berdasarkan Gambar 12(a), dengan menurunkan nilai dari persamaan diatas menunjukkan laju perubahan sel P akan meningkat. Demikian juga dengan laju perubahan sel Q mengalami peningkatan. Dengan meningkatnya sel P akan mengubah laju perubahan sel Q, hal ini dapat dilihat pada Gambar 12(b).
Simulasi ke 3
(a) (b)
Gambar 13 Simulasi model modifikasi terhadap penurunan nilai parameter , (a) dinamika P dan (b) dinamika Q.
Penurunan nilai dari persamaan diatas menunjukkan laju perubahan sel Q akan meningkat, dapat dilihat pada Gambar 13(a). Demikian juga dengan laju perubahan sel P mengalami peningkatan. Dengan meningkatnya sel Q akan mengubah laju perubahan sel P, hal ini ditunjukkan oleh Gambar 13(b).
Simulasi ke 4
(a) (b)
Gambar 14 Simulasi model modifikasi terhadap penurunan nilai parameter , (a) dinamika P dan (b) dinamika Q.
Dengan menurunkan nilai , dapat dilihat dari persamaan diatas bahwa laju perubahan sel P pada akan menurun, hal ini dapat dilihat pada Gambar 14(a). Demikian juga dengan laju perubahan sel Q mengalami penurunan. Dengan
menurunnya sel P akan mengubah laju perubahan sel Q, hal ini dapat dilihat pada Gambar 14(b).
Simulasi ke 5
(a) (b)
Gambar 15 Simulasi model modifikasi terhadap peningkatan nilai parameter , (a) dinamika P dan (b) dinamika Q.
Berdasarkan Gambar 15(a), dengan meningkatkan nilai dari persamaan diatas menunjukkan laju perubahan sel P akan menurun. Demikian juga dengan laju perubahan sel Q mengalami penurunan. Dengan menurunnya sel P akan mengubah laju perubahan sel Q, hal ini dapat dilihat pada Gambar 15(b).
Simulasi ke 6
(a) (b)
Gambar 16 Simulasi model modifikasi terhadap peningkatan nilai parameter , (a) dinamika P dan (b) dinamika Q.
Peningkatan nilai dari persamaan diatas menunjukkan laju perubahan sel Q akan menurun, dapat dilihat pada Gambar 16(a). Demikian juga dengan laju perubahan sel Q mengalami penurunan. Dengan menurunnya sel Q akan mengubah laju perubahan sel P, hal ini ditunjukkan oleh Gambar 16(b).
Simulasi ke 7
(a) (b)
Perhatikan persamaan 3.9 dan 3.10 sebelumnya, dengan meningkatkan nilai , dapat dilihat dari persamaan diatas bahwa laju perubahan sel P pada akan meningkat, hal ini dapat dilihat pada Gambar 17(a). Demikian juga dengan laju perubahan sel Q mengalami peningkatan. Dengan meningkatnya sel P akan mengubah laju perubahan sel Q, hal ini dapat dilihat pada Gambar 17(b).
4.3 Perbandingan Simulasi
Perbandingan simulasi populasi sel P dan populasi sel Q dari model Gyllenberg-Webb, model Alberto dan model modifikasi.
(a)
(b) (c)
Gambar 18 (a) Dinamika sel P dari model Gyllenberg-Webb, (b) Dinamika sel P dari model Alberto, (c) Dinamika sel P dari model modifikasi.
Berdasarkan Gambar 6(a), dinamika sel P dari model Gyllenberg-Webb selalu turun menuju nilai kestabilannya. Sementara pada Gambar 6(c) dinamika sel P dari model modifikasi selalu naik seperti fungsi sigmoidal, begitu juga dengan dinamika sel P dari model Alberto pada Gambar 6(b).
Penggunakan fungsi yang didefinisikan oleh Gyllenberg dan Webb (1991) sangat mempengaruhi laju perubahan sel P. Semakin besar nilai
mengakibatkan laju perubahan sel P pada persamaan (3.7) akan semakin menurun. Sementara nilai fungsi modifikasi sangat kecil sekali dibandingkan nilai fungsi yang didefinisikan oleh Gyllenberg dan Webb (1991), sehingga laju perubahan sel P dari model modifikasi selalu naik.
(a)
(b) (c)
Gambar 19 (a) Dinamika sel Q dari model Gyllenberg-Webb, (b) Dinamika sel Q
Berdasarkan Gambar 7(a), dinamika sel Q dari model Gyllenberg-Webb pada awalnya mengalami kenaikan, kemudian menurun menuju nilai kestabilannya. Sementara pada Gambar 7(c) dinamika sel Q dari model modifikasi selalu naik seperti fungsi sigmoidal, begitu juga dengan dinamika sel Q dari model Alberto pada Gambar 7(b).
V SIMPULAN
Dalam model pertumbuhan sel tumor dengan model Gyllenberg-Webb dan model modifikasi diperoleh dua titik tetap.
Peningkatan laju pertumbuhan populasi sel proliferasi mengakibatkan peningkatan jumlah sel proliferasi. Dengan meningkatnya jumlah sel proliferasi maka laju perubahan sel non-proliferasi akan menaik sehingga akan meningkatkan jumlah sel non-proliferasi.
Dalam model Gyllenberg-Webb, Semakin besar laju transisi dari sel proliferasi ke sel non-proliferasi maka laju perubahan sel proliferasi akan menurun sehingga lama kelamaan sel proliferasi akan habis. Hal ini tidak sesuai dengan keadaan real. Laju transisi dari sel proliferasi ke sel non-proliferasi pada model modifikasi jauh lebih kecil dibandingkan laju transisi dari sel proliferasi ke sel non-proliferasi pada model Gyllenberg-Webb. Hal ini mengakibatkan banyaknya sel proliferasi dari model modifikasi akan berbentuk fungsi sigmoidal. Hal ini sesuai dengan kondisi real.
DAFTAR PUSTAKA
Adnani FE, Talibi H. 2008. Attractiveness of a Positive Steady State in a Population Tumor Growth Model with Quiescence. Applied Mathematical sciences Volume 2: 293-304.
Alberto D, Fasano A. 2011. A Generalization of Gompertz Law Compatible with the Gyllenberg–Webb Theory for Tumour Growth. Mathematical Biosciences 230: 45-54.
Anton H. 1995. Aljabar Linear Elementer. Ed ke-5. Terjemahan Pantur Silaban dan I Nyoman Susila. Erlangga, Jakarta.
Farlow SJ. 1994. An Introduction to Differential Equation and Their Application. Mc Graw-Hill, New York.
Gyllenberg M, Webb GF. 1991. Quiescence as an explanation of Gompertzian tumor growth. Growth Development and Aging 53:25-33.
Keshet LE. 1987. Mathematical model in biology. Random House, New York Kozusko F, Bajzer Z. 2003. Combining Gompertzian Growth and Cell Population
Dynamics. Mathematical Biosciences 185: 153-167.
Lorenzo S. 2006. Model ling the balance between quiescence and cell death in normal and tumour cell populations. Mathematical Biosciences 202 : 349-370.
Peter WS. 1972. Kinetics of tumor Growth and Regression in IgG Multiple Myeloma. The Journal of Clinical Investigation. Volume 51: 1697-1708. Ramano D, Roberto F. 1989. An Exponential-Gompertzian Description of LoVo
Cell Tumor Growth from in Vivo and in Vitro Data. Cancer Res 49: 6543-6546.
Strogatz SH. 1994. Nonlinear Dynamics and Chaos With Application to Physics, Biology, Chemistry and Engeneering. Addison-Wesley Publising Company, Reading, Massachusets.
Lampiran 1 Penentuan titik tetap Model Gyllenberg-Webb
Titik tetap dari sistem persamaan diferensial (3.7)-(3.8) diperoleh dengan
menentukan 0 dan 0, sehingga diperoleh:
ln 0 (1)
ln 0 (2)
(3)
Substitusikan dari persamaan (3) ke persamaan (1), diperoleh
ln ln 0
dengan ln
Substitusikan ke persamaan (2), diperoleh
ln ln 0
0
Substitusikan , diperoleh
0
0 0
0 ,
0 ln ,
2 4
2
0
0
Substitusikan 0 untuk mendapatkan N dan Q.
ln N ln N
, karena 0 dan 0 maka 0.
0 dan 0 tidak dapat digunakan karena 0 tak terdefinisi.
Substitusikan untuk mendapatkan dan
.
ln N ln N
ln N ln N
karena maka
ln N 2 4
, karena dan
Maka
Sehingga diperoleh titik tetap , , sebagai berikut
,
Substitusikan nilai-nilai parameter dari tabel 1 diperoleh
, 0. , .
Substitusikan untuk mendapatkan dan
.
ln N ln N
ln N ln N
karena maka
Sehingga diperoleh,
, karena dan
maka
sehingga diperoleh titik tetap , sebagai berikut
, ,
substitusikan nilai-nilai parameter dari tabel 1 diperoleh
, 0.02 , 0.0
Program dengan menggunakan Mathematica 7 untuk menentukan titik tetap
sebagai berikut:
Solve μp Log , Log ,
0, Log , Log , μq
0 , ,
Solve μp Log Log
0, Log μq Log
Lampiran 2a Analisis kestabilan Model Gyllenberg-Webb
Substitusikan ke persamaan (3.7)-(3.8), Misalkan sistem
persamaan (3.7)-(3.8) ditulis sebagai berikut:
, ln
, ln
dengan melakukan pelinearan didapat matriks Jacobi sebagai berikut :
dimana
β ln ln
ln ln
ln
ln ln
Lampiran 2bAnalisis kestabilan Model Gyllenberg-Webb di ,
Kestabilan sistem di titik tetap ,
, ,
dapat diperoleh dengan melakukan pelinearan pada persamaan sistem sehingga
diperoleh matriks Jacobi sebagai berikut
,
Dimana
kemudian di cari nilai eigennya dengan menggunakan persamaan karakteristik
sehingga nilai eigen adalah
, √
Substitusikan nilai-nilai parameter dari tabel 1 sehingga pelinearan titik
tetap , lebih mudah, maka akan diperoleh matriks Jacobi sebagai berikut :
, .. ..
kemudian di cari nilai eigennya dengan menggunakan persamaan karakteristik
, sehingga diperoleh,
. .
. .
. .
jadi nilai eigen adalah
. .
sehingga kestabilan titik tetapnya bersifat simpul stabil.
Program dengan menggunakan Mathematica 7 untuk matriks Jacobi dan nilai
eigen di sekitar titik tetap , sebagai berikut :
J[P_,Q_,β_,μp_,μq_]=D[{(β-μ
p-(1+Log[©,(P+Q)]))*P+(1/(1+Log[©,(P+Q)]))*Q,(1+Log[©,(P
+Q)])*P-((1/(1+Log[©,(P+Q)]))+μq)*Q},{{P,Q}}]//Simplify;
MatrixForm[%] P=0.67;Q=1.67;
β=0.7;μp=0.2;μq=0.2;
J[P,Q,β,μp,μq];
J[P,Q,β,μp,μq]-λ IdentityMatrix[2];
Det[J[P,Q,β,μp,μq]-λ IdentityMatrix[2]]
Lampiran 2c Analisis kestabilan Model Gyllenberg-Webb di ,
Kestabilan sistem di titik tetap ,
, ,
dapat diperoleh dengan melakukan pelinearan pada persamaan sistem sehingga
diperoleh matriks Jacobi sebagai berikut
,
dimana
kemudian di cari nilai eigennya dengan menggunakan persamaan karakteristik
sehingga nilai eigen adalah
, √
Substitusikan nilai-nilai parameter dari tabel 1, sehingga pelinearan titik
tetap , lebih mudah, maka akan diperoleh matriks Jacobi sebagai berikut :
, .. ..
kemudian di cari nilai eigennya dengan menggunakan persamaan karakteristik
, , sehingga diperoleh
. .
. .
. .
jadi nilai eigen adalah
.
.
sehingga kestabilan titik tetapnya bersifat simpul tak stabil
Program dengan menggunakan Mathematica 7 untuk matriks Jacobi dan nilai
eigen di sekitar titik tetap , sebagai berikut :
J[P_,Q_,β_,μp_,μq_]=D[{(β-μ
p-(1+Log[©,(P+Q)]))*P+(1/(1+Log[©,(P+Q)]))*Q,(1+Log[©,(P
+Q)])*P-((1/(1+Log[©,(P+Q)]))+μq)*Q},{{P,Q}}]//Simplify;
MatrixForm[%]
Lampiran 2f Lanjutan
β=0.7;μp=0.2;μq=0.2;
J[P,Q,β,μp,μq];
J[P,Q,β,μp,μq]-λ IdentityMatrix[2];
Det[J[P,Q,β,μp,μq]-λ IdentityMatrix[2]]
Lampiran 3 Penentuan Titik Tetap Model Modifikasi
Titik tetap dari sistem persamaan diferensial (3.9)-(3.10) diperoleh dengan
menentukan 0 dan 0, sehingga diperoleh:
ln 0 (1)
ln 0 (2)
(3)
Substitusikan dari persamaan (3) ke persamaan (1), diperoleh
ln ln 0
c ln ln 0
dengan ,
ln N ln ln
dengan ln
Substitusikan ke persamaan (2), diperoleh
ln ln 0
substitusikan , diperoleh
0
0 0
0 ,
4 2
0 ln ,
2 4
2
0
0
Substitusikan 0 untuk mendapatkan N dan Q.
ln N ln N ,
karena
, karena 0 dan 0 maka 0.
0 dan 0 tidak dapat digunakan, karena ln 0 tak terdefinisi.
Substitusikan untuk mendapatkan
dan .
ln N ln N
karena maka
ln N 2 4
sehingga diperoleh,
, karena dan
maka
sehingga diperoleh titik tetap , sebagai berikut :
, ,
dimana
substitusikan nilai-nilai parameter dari tabel 1 dan tabel 3 diperoleh
Substitusikan untuk mendapatkan
dan .
ln N ln N
ln N ln N
karena maka
ln N 2 4
sehingga diperoleh,
, karena dan
maka
sehingga diperoleh titik tetap , sebagai berikut :
dimana
substitusikan nilai-nilai parameter diperoleh
, 0.002 ,0.00
Program dengan menggunakan Mathematica 7 untuk menentukan titik tetap
sebagai berikut:
Solve µp kmkp Log , Log ,
0,kmkp Log , Log , µq
0 , ,
diperoleh,
Solve Log µp km Logkp
Lampiran 4a Analisis kestabilan Model Modifikasi
Analisis kestabilan untuk titik tetap dapat dilakukan melalui langkah-
langkah sebagai berikut:
substitusikan ke persamaan (3.9)-(3.10), misalkan sistem persamaan
(3.9)-(3.10) ditulis sebagai berikut:
, , ln
, , ln
Matriks Jacobi adalah
dimana
μ P ln P Q Qln P Q
P P Q ln P Q Q
ln P Q
P
ln P Q Qln P Q
P P Q ln P Q Q
ln P Q μ
Lampiran 4bAnalisis kestabilan Model Modifikasi di ,
Kestabilan sistem di titik tetap ,
, ,
dimana
dapat diperoleh dengan melakukan pelinearan pada persamaan sistem sehingga
diperoleh matriks Jacobi sebagai berikut
,
dimana
kemudian di cari nilai eigennya dengan menggunakan persamaan karakteristik
sehingga nilai eigen adalah
, √
Substitusikan nilai-nilai parameter dari tabel 1 dan tabel 3, sehingga
pelinearan titik tetap , akan lebih mudah, maka akan diperoleh matriks
Jacobi sebagai berikut :
, .. ..
kemudian di cari nilai eigennya dengan menggunakan persamaan karakteristik
, , sehingga diperoleh
. .
. .
. .
jadi nilai eigen adalah
.
.
sehingga kestabilan titik tetapnya bersifat simpul stabil
Program dengan menggunakan Mathematica 7 untuk matriks Jacobi dan nilai
J[P_,Q_,β_,μp_,μq_]=D[{(β-μ
p-(1+Log[©,(P+Q)]))*P+(1/(1+Log[©,(P+Q)]))*Q,(1+Log[©,(P
+Q)])*P-((1/(1+Log[©,(P+Q)]))+μq)*Q},{{P,Q}}]//Simplify;
MatrixForm[%]
P=124078;Q=310196;
β=0.7;μp=0.2;μq=0.2;Km=0.134;Kp=2.76;
J[P,Q,β,μp,μq];
MatrixForm[%]
J[P,Q,β,μp,μq]-λ IdentityMatrix[2];
Det[J[P,Q,β,μp,μq]-λ IdentityMatrix[2]]
Eigenvalues[J[P,Q,β,μp,μq]-λ IdentityMatrix[2]];
Lampiran 4c Analisis kestabilan Model Modifikasi di ,
Kestabilan sistem di titik tetap ,
, ,
dimana
dapat diperoleh dengan melakukan pelinearan pada persamaan sistem sehingga
diperoleh matriks Jacobi sebagai berikut
2, 2
dimana
k k
kemudian di cari nilai eigennya dengan menggunakan persamaan karakteristik
sehingga nilai eigen adalah
, √
Substitusikan nilai-nilai parameter dari tabel 1 dan tabel 3 sehingga
pelinearan titik tetap , akan lebih mudah, maka akan diperoleh matriks
Jacobi sebagai berikut :
, .. ..
kemudian di cari nilai eigennya dengan menggunakan persamaan karakteristik
, , sehingga diperoleh
. .
. .
. .
jadi nilai eigen adalah
.
.
sehingga kestabilan titik tetapnya bersifat simpul tak stabil.
Program dengan menggunakan Mathematica 7 untuk matriks Jacobi dan nilai
eigen sebagai berikut :
J[P_,Q_,β_,μp_,μq_]=D[{(β-μ
+Q)])*P-((1/(1+Log[©,(P+Q)]))+μq)*Q},{{P,Q}}]//Simplify;
MatrixForm[%]
P=0.0027;Q=0.0066;
β=0.7;μp=0.2;μq=0.2;Km=0.134;Kp=2.76;
J[P,Q,β,μp,μq];
J[P,Q,β,μp,μq]-λ IdentityMatrix[2];
Det[J[P,Q,β,μp,μq]-λ IdentityMatrix[2]]
Eigenvalues[J[P,Q,β,μp,μq]-λ IdentityMatrix[2]];
Gyllenberg-Webb Model and Its Modification of Tumour Growth. Supervised by PAIAN SIANTURI and ALI KUSNANTO.
Tumours are cells that grow abnormally. The growth of tumour cells was explained by the Gompertz model. But, the Gompertz model can not explain the growth of proliferation and non proliferation of tumor cells. Interaction between proliferation and non proliferation cells was modeled by Gyllenberg-Webb (1991). The Gyllenberg and Webb model defined the transition rate of the proliferation cell converted into the non-proliferation cell i.e., the rate increase with N. Some research found that tumour cell growth in the Gyllenberg-Webb model are well-suited with the Gompertz model so that the analytic solutions could be obtained independent of the transition rate. In addition, in this research the transition rate was defined by a function that describes rate of transition from non-proliferation converted into the proliferation. the function represents a decline function. Also, the transition rate was modified, which its original form was defined by Gyllenberg and of Webb (1991). There are Three forms of Gyllenberg-Webb models proposed in this article. These are the original Gyllenberg-Webb model, Gyllenberg-Webb Gompertz model and the modified Gyllenberg-Webb model. The analysis and the simulated model indicate that the dynamics cell of proliferation and non-proliferation cell from Gyllenberg-Webb Gompertz model and Gyllenberg-Gyllenberg-Webb model modification show the pattern of sigmoidal and relevant to explain the dynamics proliferation and non-proliferation cells. While the original model of Gyllenberg-Webb does not show the pattern of sigmoidal and appeared to be irrelevant to the dynamic pattern of proliferation and non-proliferation cell.
RINGKASAN
KHAIRIDA ISKANDAR. Analisis Matematika Model Gompertz, Model Gyllenberg-Webb dan Modifikasinya pada Pertumbuhan Tumor. Dibimbing oleh PAIAN SIANTURI dan ALI KUSNANTO.
Tumor adalah penyakit yang disebabkan oleh sel-sel jaringan tubuh yang pertumbuhannya tidak normal. Populasi sel tumor dapat dianggap sebagai konstruksi dari dua sub-populasi terdiri dari sel proliferasi (P) dan sel non-proliferasi (Q). Sel P berkembang dengan cepat, tidak terkendali dan akan terus membelah diri meskipun tubuh tidak memerlukannya, sehingga akan terjadi penumpukan sel P yang baru. Sedangkan sel Q tidak melakukan pembelahan diri, namun sel Q dapat berubah menjadi sel P, begitupun sebaliknya.
Model pertumbuhan tumor sangat dibutuhkan untuk memahami fenomena pertumbuhan tumor. Kozusko dan Bajzer (2003) mengemukakan bahwa model Gompertz merupakan model pertumbuhan tumor yang sering digunakan oleh beberapa peneliti, karena dapat mendiskripsikan pertumbuhan populasi sel tumor. Namun, model Gompertz hanya melihat pertumbuhan populasi sel tumor tanpa membedakan antara pertumbuhan populasi sel P dan populasi sel Q pada sel tumor.
Gyllenberg dan Webb (1991) menyusun suatu model dinamika interaksi populasi sel P dan populasi sel Q pada sel tumor. Berdasarkan beberapa penelitian, model Gyllenberg-Webb pada umumnya mengasumsikan bahwa total populasi sel tumor (N) memenuhi model Gompertz, yang selanjutnya disebut model Alberto. Gyllenberg dan Webb mendefinisikan fungsi untuk merepresentasikan laju transisi dari sel P menjadi sel Q, yang selanjutnya disebut model Gyllenberg-Webb. Namun fungsi dalam Gyllenberg dan Webb ini memiliki kelemahan yaitu pada saat nilai semakin besar maka nilai juga semakin besar, yang mengakibatkan laju perubahan sel P semakin turun. Oleh karena itu fungsi akan dimodifikasi dan disebut model modifikasi.
Analisis yang dilakukan terhadap model Gyllenberg-Webb dan modifikasinya diperoleh dua titik tetap. Dinamika pertumbuhan tumor dengan model Gyllenberg-Webb dan model modifikasi dipengaruhi oleh laju pertumbuhan populasi sel P, laju kematian populasi sel P, laju kematian populasi sel Q, laju transisi dari sel P ke sel Q dan laju laju transisi dari sel Q ke sel P. Pengaruh ditingkatkannya nilai laju pertumbuhan populasi sel P menunjukkan laju perubahan sel P akan meningkat, mengakibatkan laju perubahan sel Q juga meningkat. Peningkatan nilai laju kematian populasi sel P menunjukkan laju perubahan sel P akan turun, mengakibatkan laju perubahan sel Q juga akan turun. Pengaruh peningkatan nilai laju kematian populasi sel Q menunjukkan laju perubahan sel Q akan turun, mengakibatkan laju perubahan sel P juga turun.
Gyllenberg-
Webb akan turun, penurunan laju perubahan sel P akan mengubah laju perubahan sel Q. Sementara nilai fungsi untuk laju transisi dari sel P ke sel Q yang telah dimodifikasi sangat kecil sekali dibandingkan nilai fungsi untuk laju transisi dari sel P ke sel Q yang didefinisikan oleh Gyllenberg dan Webb (1991), sehingga laju perubahan sel P dari model modifikasi selalu naik, peningkatan laju perubahan sel P akan mengubah laju perubahan sel Q.
Dinamika pertumbuhan populasi sel P dan sel Q dengan model modifikasi memiliki pola yang sama dengan model Alberto yaitu selalu meningkat seperti fungsi sigmoidal, sedangkan pada model Gyllenberg-Webb tidak memiliki pola pertumbuhan seperti fungsi sigmoidal. Pola pertumbuhan populasi sel P dan sel Q antara model Gyllenberg-Webb dan model Alberto sangat jauh berbeda. Pertumbuhan model Alberto dan model modifikasi dapat merepresentasikan pertumbuhan sel tumor yang jumlah populasinya mencapai jutaan sel.
I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang
Tumor adalah penyakit yang disebabkan oleh sel-sel jaringan tubuh yang pertumbuhannya tidak normal. Populasi sel tumor (N) dapat dianggap sebagai konstruksi dari dua sub-populasi terdiri dari sel proliferasi (P) dan sel non-proliferasi (Q). Sel P berkembang dengan cepat, tidak terkendali dan akan terus membelah diri meskipun tubuh tidak memerlukannya, sehingga akan terjadi penumpukan sel P yang baru. Sedangkan sel Q tidak melakukan pembelahan diri, namun sel Q dapat berubah menjadi sel P, begitupun sebaliknya.
Model pertumbuhan tumor sangat dibutuhkan untuk memahami fenomena pertumbuhan tumor. Kozusko dan Bajzer (2003) mengemukakan bahwa model Gompertz merupakan model pertumbuhan tumor yang sering digunakan oleh beberapa peneliti, karena dapat mendiskripsikan pertumbuhan populasi sel tumor. Namun, model Gompertz hanya melihat pertumbuhan populasi sel tumor tanpa membedakan antara pertumbuhan populasi sel P dan populasi sel Q pada sel tumor.
Gyllenberg dan Webb (1991) menyusun suatu model dinamika interaksi populasi sel P dan populasi sel Q pada sel tumor. Secara data empiris, Gyllenberg mengemukakan bahwa laju transisi dari sel P menjadi sel Q yang direpresentasikan dalam fungsi memiliki nilai yang sangat besar daripada laju transisi dari sel Q menjadi sel P yang direpresentasikan dalam fungsi . Gyllenberg mengasumsikan bahwa fungsi merupakan fungsi tak turun dan fungsi merupakan fungsi tak naik.
Fasano (2011) melakukan analisis terhadap model Gyllenberg-Webb dengan mengasumsikan populasi sel tumor memenuhi model Hyper-Gompertz dan diperoleh solusi analitik dari populasi sel P dan sel Q yang tidak tergantung kepada fungsi dan . Model ini selanjutnya disebut model Alberto.
Analisis model Gyllenberg-Webb pada umumnya mengasumsikan bahwa total populasi sel tumor pada model Gyllenberg-Webb memenuhi model Gompertz dan solusi analitik yang diperoleh tidak tergantung pada bentuk fungsi
dan . Dalam tulisan ini akan dibahas model Gyllenberg-Webb, dimana total populasi sel tumor pada model Gyllenberg-Webb tidak memenuhi model Gompertz, mendefinisikan fungsi merupakan fungsi tak naik dan menggunakan fungsi yang didefinisikan oleh Gyllenberg dan Webb (1991). Model ini selanjutnya disebut model Gyllenberg-Webb. Namun fungsi
tersebut akan dimodifikasi karena pada saat nilai semakin besar maka nilai juga semakin besar, mengakibatkan laju perubahan sel P semakin menurun. Berdasarkan hal tersebut maka fungsi akan di modifikasi sehingga mendapatkan model yang lebih baik dan tetap memenuhi asumsi model Gyllenberg-Webb. Model ini selanjutnya disebut model modifikasi
Selanjutnya melakukan analisis kestabilan dan simulasi pada model Gyllenberg-Webb dan model modifikasi. Simulasi dilakukan terhadap nilai parameter , dan dengan menggunakan software Mathematica 7.0, kemudian membandingkan dinamika populasi sel P dan populasi sel Q dari model pertumbuhan tumor. Pada tulisan ini model Gompertz dan model Gyllenberg-Webb diasumsikan tanpa pengobatan.
1.2 Tujuan Penelitian
Tujuan dari penelitian ini adalah :
1. Mengkaji model Gompertz, model Gyllenberg-Webb dan model Alberto. 2. Melakukan modifikasi fungsi pada model Gyllenberg-Webb, yang
disebut model modifikasi.
II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Sistem Persamaan Diferensial Mandiri
Misalkan diberikan persamaan diferensial (SPD) sebagai berikut: ,
(2.1) ,
dengan dan adalah fungsi kontinu dari dan dengan turunan parsial pertama kontinu, dengan laju perubahan dan dinyatakan dengan fungsi eksplisit dari dan sendirian dan tidak mengandung di dalamnya. SPD (2.1) disebut sebagai SPD autonomous (mandiri).
(Farlow, 1994) 2.2 Titik Tetap
Misalkan diberikan sistem persamaan diferensial sebagai berikut:
, (2.2)
titik disebut titik tetap jika memenuhi 0. Titik tetap disebut juga titik kritis atau titik keseimbangan.
(Tu, 1994)
2.3 Nilai Eigen dan Vektor Eigen
Misalkan matriks berukuran , maka suatu vektor taknol di disebut vektor eigen dari jika untuk suatu skalar berlaku:
. (2.3)
0 (2.4)
dengan adalah matriks identitas. Persamaan (2.4) mempunyai solusi taknol jika
dan hanya jika:
| | 0 (2.5)
persamaan (2.5) disebut persamaan karakteristik dari matriks .
(Anton, 1995)
2.4 Analisis Kestabilan Titik Tetap
Misalkan diberikan matriks berukuran 2 2 sebagai berikut:
dengan persamaan karakteristik
0
dan adalah matriks identitas, maka persamaan karakteristiknya menjadi
0
sedemikian sehingga diperoleh persamaan:
Δ 0
dengan
Δ .
Dengan demikian diperoleh nilai eigen dari matriks sebagai berikut:
, √2 4Δ.
ada tiga kasus untuk nilai Δ:
Jika kedua nilai eigen real berbeda tanda maka titik tetap bersifat “sadel”.
• Kasus Δ 0.
4Δ 0.
- Jika 0 dan kedua nilai eigen real bernilai positif maka titik tetap
bersifat “simpul tak stabil”.
- Jika 0 dan kedua nilai eigen real bernilai negative maka titik tetap
bersifat “simpul stabil”.
4Δ 0.
- Jika 0 dan kedua nilai eigen imajiner , maka titik tetap
bersifat “spiral tak stabil”.
- Jika 0 dan kedua nilai eigen imajiner , maka titik tetap
bersifat “spiral stabil”.
- Jika 0 dan kedua nilai eigen imajiner murni , maka titik
tetap bersifat “center”.
4Δ 0.
- Parabola 4Δ 0 adalah garis batas antara simpul dan spiral. Star
nodes dan degenerate terletak pada parabola ini. Jika kedua nilai eigen bernilai sama maka titik tetap bersifat “simpul sejati”.
• Kasus Δ 0.
Jika salah satu nilai eigen bernilai nol maka titik asal bersifat “titik tetap tak terisolasi”.
III PEMODELAN PERTUMBUHAN TUMOR 3.1 Model Gompertz
Model Gompertz telah banyak digunakan untuk menggambarkan kurva pertumbuhan populasi sel tumor. Model Gompertz hanya mempertimbangkan dinamika satu populasi yaitu yang merupakan populasi sel tumor pada waktu t. Kozusko dan Bajzer (2003) mengemukakan bahwa model Gompertz merupakan model pertumbuhan tumor yang sering digunakan oleh beberapa peneliti, karena dapat mendiskripsikan pertumbuhan populasi sel tumor. Pemodelan populasi sel tumor pada model Gompertz dapat dinyatakan dalam bentuk persamaan diferensial :
ln . (3.1)
dengan :
: total populasi sel tumor pada waktu t (tahun), : laju pertumbuhan populasi sel tumor,
: laju penghambat pertumbuhan populasi sel tumor.
Representasi persamaan (3.1) menyatakan bahwa laju perubahan populasi sel tumor dipengaruh oleh laju peningkatan pertumbuhan populasi sel tumor . dikurangi dengan laju penghambat pertumbuhan populasi sel tumor .
Dalam melakukan simulasi, dipilih nilai-nilai parameter untuk model Gompertz seperti yang terdapat pada Tabel 1 berikut:
Tabel 1 Nilai Parameter model Gompertz
No Simbol Definisi Parameter Nilai
1. Laju pertumbuhan sel tumor 2.76
2. Laju penghambat pertumbuhan sel tumor 0.134
Gambar 1 Pertumbuhan sel tumor dengan model Gompertz.
Gambar 1 menunjukkan bahwa banyaknya sel tumor mendekati 0 sel. Menurut Peter (1972), salah satu data banyaknya sel tumor yang diperolehnya adalah 0. 0 sel. Jumlah sel tumor dengan model Gompertz dapat menggambarkan jumlah sel tumor sebenarnya. Namun, model Gompertz hanya melihat pertumbuhan populasi sel tumor tanpa membedakan antara pertumbuhan populasi sel P dan populasi sel Q pada populasi sel tumor.
3.2 Model Gyllenberg-Webb
Model Gyllenberg-Webb mempertimbangkan dinamika interaksi dua populasi yaitu :
1. menyatakan populasi sel proliferasi (P) dari populasi sel tumor pada waktu t (tahun).
2. menyatakan populasi sel non-proliferasi (Q) dari populasi sel tumor pada waktu t (tahun).
0 50 100 150 200 t
Gambar 2 Skema dua kompartemen sel tumor yaitu sel P dan sel Q pada model Gyllenberg-Webb.
Interaksi populasi sel P dan populasi sel Q pada model Gyllenberg-Webb dapat dinyatakan dalam bentuk persamaan :
(3.2)
(3.3)
(3.4) dimana
: banyaknya populasi sel P pada waktu t (tahun) : banyaknya populasi sel Q pada waktu t (tahun) : laju pertumbuhan populasi sel P
: laju kematian populasi sel P : laju kematian populasi sel Q
: fungsi transisi dari populasi sel P menjadi sel Q : fungsi transisi dari populasi sel Q menjadi sel P.
Representasi persamaan (3.2) menyatakan bahwa laju perubahan populasi sel P dipengaruhi oleh laju pertumbuhan populasi sel P dan laju transisi dari sel Q menjadi sel P yang mengakibatkan laju perubahan populasi sel P akan meningkat, diberikan oleh penjumlahan . Namun, laju
P
