PATOM EKAN I SM E STROKE I N FARK ATEROTROM BOTI K
D r I SKAN D AR JAPARD I
Fa k u lt a s Ke dok t e r a n Ba gia n Be da h
Un ive r sit a s Su m a t e r a Ut a r a
I . PEN D AH ULUAN
St roke I nfark m erupakan penyebab st roke yang t ersering. Dari seluruh kasus st roke, sekit ar 80% disebabkan oleh I nfark, dan lebih dari set engahnya ( 44% dari seluruh kasus st roke) m em punyai penyakit at erom bot ik sebagai keadaan yang m endasarinya. I nfark at erom bot ik m em punyai pat om ekanism e yang cukup kom pleks dan m ult ifakt orial, karena m elibat kan fakt or genet ik, lingkungan dan berbagai m acam t ipe sel. Penget ahuan t ent ang pat om ekanism e st roke I nfark at erom bot ik pent ing unt uk dapat m elakukan pencegahan dan int ervensi t erapi pada penderit a st roke.
At erosklerosis adalah sekelom pok penyakit yang dit andai dengan adanya penebalan dan hilangnya elast isit as art eri. Penyakit ini m engenai art eri sedang dan besar. Walaupun lesi at erosklerot ik dapat dit em ukan di sem barang t em pat di sepanj ang pem buluh darah, lesi ini baru m em punyai m akna klinis j ika m engenai pem buluh- pem buluh darah pent ing, diant aranya pem buluh darah ot ak. Keadaan at erosklerosis ini akan t et ap asom t om at ik sam pai didapat kan sat u diant ara hal- hal berikut :
• Penurunan aliran darah yang t iba- t iba ygt erj adi pada bagian dist al st enosis, t rom bosis yang superim pose pada plak at erosklerosis, at au
• Em boli ke arah dist al dari plak yang m engalam i ulserasi.
I I . PATOM EKAN I SM E STROKE I N FARK ATEROTROM BPTI K
A. An a t om i da n h ist ologi pe m bu lu h da r a h ot a k
Bent uk dan posisi anat om is pem buluh darah dalam rongga kranium berpengaruh dalam t erj adinya proses at erom bot ik pada pem buluh darah t ersebut . Lesi at erosklerot ik m udah t erj adi pada t em pat percabangan dan belokan pem buluh darah, karena pada daerah- daerah t ersebut aliran darah m engalam i peningkat an t urbulensi danpenurunan shear st ress sehingga endot el yang ada m udah t erkoyak.
Secara hist ologis, dinding pem buluh darah t erdiri dari 3 lapis yang bert urut - t urut dari dalam ke luar dsb t unika int im a, m edia danadvent isia. Bagian t unika int im a yang berhubungan dengan lum en pem buluh darah adalah sel endot el. Pada pem buluh darah yang lebih besar, sel- sel endot el ini dilapisi oleh j aringan ikat longgar yang disebut j aringan subendot el. Tunika m edia t erdiri dari sel- sel ot ot polos dan j aringan ikat yang t ersusun konsent ris dikelilingi oleh serabut kolagen dan elast ik. Tunika m eda dipisahkan dari t unika int im a oleh suat u m em bran elast is yang disebut lam ina elast ica int erna, dan dari t unika advent it ia oleh lam ina elast ica ext erna. Kedua lam ina ini t ersusun dari serabut elast is dim ana celah ant ara serabut - serabut t ersebut dapat dilew at i oelh zat - zat kim ia dan sel darah. Tunika advent isia t erdiri dari j aringan ikat yang t ersusun longit udinal dan m engandung sel- sel lem ak, serabut saraf dan pem buluh darah kecil yang m em perdarahi dinding pem buluh darah ( disebut vasa vasorum ) . Sel- sel ot ot polos pem buluh darah t ersusun m elingkar konsent ris di dalam t unika m edia dan m asing- m asing sel dikelilingi oleh m em brana basalis, serat - serat kolagen dan prot eoglikan.
Art eri m em punyai dinding yang lebih t ebal dibandingkan dengan vena yang set ingkat karena m engandung t unika m edia yang lebih t ebal, nam un diam et er vena pada um um nya lebih besar. Art eri pada susunan saraf pusat m enyerupai vena dalam hal ket ebalan dindingnya, nam un m em punyai lam ina elast ica int erna yang lebih t ebal.
B. Ar t e r iosk le r osis, At e r osk le r osis, t r om bosis da n a t e r ot r om bosis
Ar t e r iok le r osis da n a t e r osk le r osis
Art erioklerosis adalah sekelom pok penyakit yang dit andai dengan adanya penebalan dan hilangnya elast isit as art eri. Se ca r a pa t ologi a n a t om i, t e r da pa t 3 j e n is a r t e r iok le r osis, ya it u :
1. Ar t e r iok le r osis, dit andai dengan pem bent ukan at erom a ( palque di int im a yang t erdiri dari lem ak dan j aringan ikat .
2. M on ck e be r g’s m e dia l ca lfic scle r osis, yang dit andai dengan kalsifikasi t unika m edia, dan
3. a r t e r iok le r osis, dit andai dengan adanya proliferasi at au penebalan dinding art eri kecil dan art eriol. Karena at erosklerosis m erupakan bent uk art erioklerosis yang paling sering dij um pai dan paling pent ing, ist ilah art erioklerosis dan at erosklerosis sering digunakan secara bergant ian unt uk m enggam barkan kelainan yang sam a.
Ada 3 pr ose s biologis ya n g fu n da m e n t a li ya n g be r pe r a n da la m pe m be n t u k a n le si a t e r osk le r osis, ya it u :
1. proliferasi sel ot o polos di t unika int im a, pengum pulan m akrofag dan lim fosit
2. pem bent ukan m at riks j aringan ikat yang t erdiri dari kolagen, serat - serat elast in dan prot eoglikan
At erosklerosis dapat m engenai sem ua pem buluh darah sedang dan besar, nam un yang paling sering adalah aort a, pem buluh koroner dan pem buluh darah ot ak, sehingga I nfark m iokard dan I nfark ot ak m erupakan dua akibat ut am a proses ini. Proses at erosklerosis dim ulai sej ak usia m uda berj alan perlahan dan j ika t idak t erdapat fakt or resiko yang m em percepat proses ini, at erosklerosis t idak akan m uncul sebagai penyakit sam pai usia pert engahan at au lebih. At erosklerosis m erupakan penyakit yang m enyerang pem buluh darah besar dan sedang. Lesi ut am anya berbent uk plaque m enonj ol pada t unika int im a yang m em punyai int i berupa lem ak ( t erut am a kolest erol dan est er kolest erol) dan dit ut upi oleh fibrous cap.
Lesi at erosklerosis aw al berupa fat t y st reak, yait u penum pukan lem ak pada daerah subint im a. Lesi ini bahkan dij um pai pada bayi usia 3 t ahun dan dikat akan pada orang yang m engkonsum si m akanan dengan pola Barat , fat t y st reak sudah akan t erbent uk sebelum usia 20 t ahun. Secara m ikroskopis, fat t y st reak t am pak sebagai daerah berw arna kekuningan pada perm ukaan dalam art eri, pada um um nya berbent uk bulat dengan θ 1 m m at au berbent uk gurat an dengan lebar 1- 2 m m dan panj ang sam pai 1 cm . Secara m okroskopis, fat t y st reak dit andai dengan pengum pulan sel- sel besar yang disebut sel busa ( foam cell) di daerah subint im a. Sel busa ini pada m ulanya adalah m akrofag yang m em akan lem ak kem udian m engalam i kem at ian int i sel. Lesi fat t y sreak t idak m em punyai art i secara klinis nam un dipercaya sebagai prekursor lesi at erosklerosis yang lebih lanj ut yang disebut fibrous plaque.
Fibrious plaque m erupakan lesi at erosklerosis yang paling pent ing, karena m erupakan sum ber m anifest asi klinis penyakit ini. Lesi ini paling sering dij um pai di aort a abdom inalis, art eri coronaria, a. popit ea, aort a descendens, a.karot is int erna dan pem buluh darah yang m enyusun circulus w illisi. Secara m akroskopis, lesi ini m enonj ol kedalam lum en, berw arna keabun/ pucat . Secara m ikroskofis t erdiri dari kum pulan m onosit , lim fosit , sel busa dan j aringan ikat . Juga dapat dij um pai bagian t engah lesi yang nekrot ik berisi debris sel dan krist al kolest erol. Pada lesi ini dapat j uga dij um pai fibrous cap berupa kum pulan sel ot ot polos dalam m at riks j aringan ikat .
M a n ife st a si k lin is ya n g da pa t t im bu l m e n gik u t i pe m be n t u k a n fibr ou s pla qu e in i a da la h :
1. kalsifiaksi, yang m enyebabkan pem buluh darah m enj adi kurang lent ur dan m udah pecah.
2. ulserasi pada perm ukaan plaque, yang dapat m enyebabkan kaskade agregasi t rom bosit yang pada akhirnya dapat m em bent uk t rom bus yang akan m enyum bat pem buluh darah dan m enyebabkan gangguan aliran darah.
3. pada pem buluh darah yang besar, bagian dari at erom a yang t erlepas dapat m enyebabkan em boli pada bagian dist al pem buluh darah,
4. rupt ur endot el at au kapiler yang m em perdarahi plaque, yang dapat m enyebabkan perdarahan didalam plaque, dan
5. penekanan plaque t erhadap t unika m edia yang dapat m eyebabkn t erj adinya at ropi dan berkurangnya j aringan elast is sehingga dapat m engakibat kan t erbent uknya aneurism a.
Tr om bosis, t r om boge n e sis da n t r om bolisis.
ada cedera pada pem buluhdarah. Cedera pem buluh darah akan diikut i dengan pelepasan kom ponen- kom ponen darah kedalam m at riks ekst raseluler yang kem udian akan m enyebabkan t rom bosit m engalam i agregasi dan akhirnya akan m engakt ifkan proses pem bekuan darah dit em pat t erj adinya cedera t ersebut dan berakhir dengan pem bent ukan fibrin yang m enst abilkan t em pat cedera.
Cedera endot el pada pem buluh darah yang norm al akan m enyebabkan t erj adinya pem bent ukan fibrin, kem udian t erj adi proses penyem buhan sehingga endot el kem bali ut uh dan kem bali bersifat non t rom bogenik. Pada plaque at erosklerosis, proses t rom bosis yang t erj adi- karena sebab yang belum diket ahui- t idak diikut i dengan proses perbaiakan endot el sehingga plaque at erosklerosis m em punyai kecendrungan yang t inggi unt uk pem bent ukan t rom bus. Fibrin yang t erbent uk di plaque t ersebut m enyebabkan ukuran t rom bus yang t erbent uk m enj adi lebih besar, sehingga lebih m em persem pit lum en pem buluh darah.
Ada beberapa kelainan dalam t ubuh yang m enyebabkan kecendrungan unt uk t erj adinya t om bosis yit u kelainan genet is, at erosklerosis, kanker dan aut o ant ibodi. Kelainana genet is yang m enyebabkan seseorang j adi lebih m udah m engalam i t rom bosis adalah ant ara lain defisiensi zat - zat inhibit or koagulasi int ravskuler sepert i ant it rom bin I I I , prot ein S dan prot ein C. sedangkan pada at erosklerosis, kecendrungan unt uk t erj adinya t rom bosis diduga karena adanya rupt ur at au visura pada plaque at erosklerosis yang dikut i dengan vasokont riksi. Fakt or- fakt o ryg diduga ikut berperan dalam kej adian ini adalah kadar kolest rol plasm a. Fakt or gesekan dalam pem buluh darah lokal, t erpapaprnya perm ukaan t rom bogenik dan efek vasokont riksi.
Trom bogenesis t erj adi pada t em pat dim ana t erj adi kerusakan endot el yang m engakibat kan j alur koagulasi int rinsik dan ekst rinsik dan diakhiri dengan pem bent ukan fibrin. Pada j alur int rinsik fakt or XI I ( fakt or Hagem an) berubah m ej adi fakt or XI I a. Selanj ut nya fakt or XI I a m engubah fakt or XI m enj adi fakt or Xia. Kej adian ini t erj adi pada perm ukaan endot el. Sedangkan proses berikut t erj adi pada perm ukaan sel t rom bosit . Fakt or Xia yang berbent uk akan m engubah fakt or I X m enj adi fakt or I xa dan pada gilirannya fakt or I Xa m engubah fakt or X m enj adi fakt or Xa.
Perubahan fakt or X m enj adi Xa dapat diakt ifkan m elalui j alur ekst rinsik. Jalur ini t erakt ifkan j ika t erj adi kerusakan j aringan. Pelepasan t rom boplast in j aringan ( fakt or I I I ) dari j aringan yang rusak bersam a- sam a dengan fakt or VI I dan ion Ca
-2
m engakt ifkan fakt or X. akt ivasi fakt or X m elalui j alur ekst rinsik m em but uhkan w akt u beberapa det ik; sedangkan yang m elalui j alur int rinsik m em but uhkan w akt u beberapa m enit .
Fakt or Xa bersam a- sam a dengan fakt or V, ion Ca- 2 fospolipid yang ada pada sel t rom bosit m engakt ifkan fakt or I I ( prot t om bin) dan m engubahnya m enj adi t rom bin. Trom bin yang berbent uk dilepaskan dari sel t rom bosit dan kem udian m engubah fakt or I ( fibrinogen) m enj adi fibrin. Fibrin yang t erbent uk kem udian m engalam i st abilisasi secara kim ia sehingga relat if t idak dapat dipengaruhi aksi prot eolisis yang dilakukan oleh plasm in.
Pe n ga h a n cu r a n t r om bu s m e m bu t u h k a n be be r a pa e n z im ya it u :
1. plasm inogen yang beredar dalam darah
2. akt ifat or plasm inogen dalam j aringan ( t issue – t ype plasm inogen act ivat or, t PA) ,
3. m engaham bat palsm in dan t PA
t PA dihasikan oleh t raum a lokal, dan fakt or- fakt or neurohum oral yang pada akhirnya m enyebabkan penghancuran fibirn m enj adi fibrin degenarat ion produc ( FDP) . FDP ini akan m engham bat perubahan fibrinogen m enj adi fibrin. Plasm in j uga m enghidrolisis prot rom bin, fakt or V, VI I I dan XI I . Akt ivit as plasm in diham bat secara alam i oleh ant i plasm in yang t erdapat dalam darah.
C. At e r oge n e sis
Se l se l ya n g be r pe r a n da la m a t e r oge n e sis
En dot e l
Endot el m erupakan j aringan t erluas dalam t ubuh karena m enut upi seluruh j aringan pem buluh darah. Di art eri, endot el m em bent uk selapis sel yang kont inu dan t ak t erput us dan m erupakan barrier ut am a ant ara elem en darah dengan dinding pem buluh darah. Hubungan ant ar selny a m elalui t ight j unct ion & gap j unct ion. Transport asi zat m elalui m ekanism e endosit osis. Pada endot el kapiler dij um pai adanya t erow ongan t ransendot elial nam un fungsinya dalam t ransport m akrom olekul belum j elas. Diduga celah ant ar sel m erupakan t em pat pot ensi unt uk t ransport asi zat , t erut am a saat sel endot el m engalam i cedera.
Sifa t - sifa t e n dot e l a n t a r a la in :
• Sangat selekt if perm iebel
• Bersifat nont rom bogenik
• Met aboliem enya sangat akt if
• Dapat m em bent uk beberapa m acam zat vasoakt if yang bersifat vasokolat or sepert i prost asiklin dan EDRF,m aupun yang bersifat vasokonst rikt or sepert i endot elin, fakt or VW danlain lain, fakt or VI I I .
Sel endot el bert um pu pada m em bran basalis yang t ersusun t erut am a oleh kolagen t ipe 4 dan m olekul prot eoglikan. Zat - zat ini diproduksi sendiri oleh sel endot el dan m ungkin berfungsi sebagai filt er. Pada perm ukaan endot el t erdapat resept or-resept or unt uk berbagai m acam m olekul, diant aranya unt uk LDL, GF, dan m ungkin unt uk beberapa j enis zat lain.
Kem am puan khusus sel endot el yang berhubungan dengan at erogenesis adalah kem am puan m em odifikasi lipoprot ein. LDL yang dit angkap oleh resept or LDL endot el m engalam i oksidasi, m asuk ke dalam sel endot el dan dikirim ke subint im a. LDL yang t elah t eroksidasi t ersebut akan dit angkap oleh resept or khusus di perm ukaan m akrofag yang disebut scavenger redept or. LDL t ersebut kem udian dit elan oleh m akrofag dan m em bent uk sel busa.
Efe k n on t r om boge n ik pa da se l e n dot e l t e r j a di k a r e n a :
• Perm ukaan licin dilapisi oleh heparan sulfat
• Kem am puannya m enghasilkan derivat - derivat prost aglandin, t erut am a PGI2
( prost asiklin) yang m erupakan vasodilat or kuat yang efekt if m engham bat agregsi t rom bosit
• Juga m enghasilkan vasodilat or lain yang dikenal sabagai vasodilat or t erj uat yang pernah dit em ukan, yait u EDRF ( Endot helial Derived Relaxing Fact or)
• Menghasilkan zat fibrinolot ik, t erm asuk plasm inogen
Se da n gk a n e fe k t r om boge n ik n ya t e r j a di k a r e n a :
• Fakt or von Wilebrand yang dihasilkan oleh sel endot el yang cedera/ rusak
• Zat - zat vasoakt if yang m enyebabkan vasokonst riksi sepert i endot elin, angiot ensin convert ing enzym e dan pDGF
Dalam t ubuh, kedua efek ini berint eraksi dansecara dinam is m enj aga hom eost osis pem buluh darah, sehingga secara norm al pem buluh darah t erj aga keut uhannya.
Se l ot ot polos
Merupakan sel yang berproliferasi pada lesi int erm edial dan lanj ut pada at erosklerosis. Sel ini disebut sel m esenkin yang m ult i fungsi. Dulu diduga hanya berfungsi unt uk berkont raksi saj a, um um belakangan diket ahui bahw a sel ini m em punyai fungsi lain yait u:
• Mem pert ahankan t onus art eri dengan berkont raksi. Kont raksi ini dipengaruhi oleh epinefrin dan angiot ensin ( vasokonst rikt or) sert a prost asiklin dan EDRF ( vasodilat or)
• Mensint esa dan m ensekresi beberapa j enis kolagen dan prot eoglikan
• Mengandung resept or berafinit as t inggi t erhadap ligan- ligan t ert ent u, ant ara lain LDL, insulin, st im ulat or pert um buhan sepert i PDGF daninhibit or pert um buhan sepert i t ransform ing grow t h fact or bet a ( TFG-β)
Bila dibiakkan dalam kult ur j aringan, dapat dij um pai dua fenot ip sel ot ot polos, yait u fenot ipe kont rakt if dan sint et ik. Fenot ipe kont rakt il m engandung m iofibril yang t erdiri dari akt in dan m iosin dalam j um lah banyak. Tipe ini t ak bereaksi t erhadap zat - zat m it ogen sepert i PDGF. Sedangkan fenot ipe sint et ik t erj adi j ika sel ot ot polos dist im ulasi t erus. Sel- sel t ersebut akan kehilangan m iofibrilnya dan m em bent uk ret ikulum endoplasm a kasar danbadan golgi dalam j um lahbanyak. Sel ot ot polos fenot ipe sint et ik berkem am puan unt uk m em bent uk prot ein-prot ein, t erm asuk m akrom olekul pem bent uk m at riks j aringan ikat . Ke- 2 fenot ipe init erdapat di kult ur j aringan dan j uga di dinding art eri invivo
Unt uk t erj adinya perubahan fenot ip dari t ipe kont rakt il ke sint et ik, sel ot ot polos harus berm igrasi ke t unika int im a. Sel ot ot polos yang sudah berm igrasi danberubah fenot ipe bukan hanya bereaksi t erhadap zat m it ogen ( PDGF dan lain-lain) , t et api j uga dapat m enst im ulasi dirinya sendiri dan sel- sel lain disekelilingya
Tr om bosit
Merupakan sel yang berperan pent ing dalam kaskade pem bekuan darah. Sel ini berdiam et er 1- 5 m ikron, j um lah 150- 400 ribu/ m l,usianya 10 hari. Dalam keadaan norm al, selam a beredar t rom bosit t idak saling m enem pel sat u sam a lain dan j uga t idak akan m enem pel pada perm ukaan sel endot el. Nam un j ika t erdapat kerusakan sel endot el, t rom bosit akan segera beragregasi. Agregasi ini m enyebabkan t rom bosit m engeluarkan kandungannya, ant ara lain PDGF, sit okin, enzim prot eolit ik, ADP, serot in, hist am in, ant i heparin, β- t rom bom odulin danepinefrin. Agregasi t rom bosit akanm engakt ifkan fosfolipase A2, yang akan bekerj a pada perm ukaan t rom bosit
diubah m enj adi prost aglandin peroksida siklik ( PGG2 dan PGH2) . PGG2 oleh
t rom boksian sint et ase diubah m enj adi t rom boksan ( TxA2) , sedangkan PGH2 m enj adi
PGE2. selain it u dari asam arakidonat dibent uk j uga leukot rien yang dapat
m engikat kan respon inflam asi.
Se l M a k r ofa g
Saat t erj adi cedera endot el, m onosit yang beredar dalam pem buluh dara t ert arik oleh zat kem ot rakt an yang dihasilkan oleh endot el sehingga m onosit t erangsang ke lapisan yang selanj ut nay bert indak sebagai scavenger cell ( sel pengangkut sam pah) unt uk m em buang zat yang t idak berguna dengan cara fagosit osis dan hidrolisis sint aseluler. Selain it u m akrofag dapat m ensint esis dan m ensekresi berm acam zat di ant aranya int erleukin, leukot rien dan anion superoksida yang dapat berefek t oksik t erhadap sel lain. Sel ini j uga dapat m ensint esis sedikit nya 6 m acam fakt or pert um buhan, yait u PDGF, int erleukin, fibroblast grow t h fact or ( FGF) , epiderm al grow t h fact or ( EGF) , TGF β dan M- CSF
Akibat dari kem am puan sel ini, m akrofag dianggap sebagai sel yang m em egang kunci unt uk pem bent ukan j aringan ikat yang t erbent uk pada proses inflam asi kronis dan j uga m enj adi sum ber sel busa yang banyak dij um pai pada lesi at erosklerosis
Lim fosit T
Lim fosit T j enis CD8+ dan CD4+ dit em ukan pada sem ua st adium lesi at erosklerosis. Karena sel- sel t ersebut m erupakan sel yang biasa dij um pai pada respon im un seluler, diduga pem bent ukan lesi at erosklerosis m erupakan proses inflam asi, at au m alah diduga m erupakan respon at oim un. Ant igen yang berperan dalam at erogenesis sam pai saat ini belum dapat diident ifikasi. Ross ( 1999) m engem ukakan bahw a kem ungkinan besar ant igen t ersebut adalah LDL t eroksidasi ( ox- LDL)
H ipot e sis At e r oge n e sis
Terdapat 3 hipot esis at erogenesis, yait u hipot esis respon t erhadap cedera ( respon t o inj ury hy pot ehsis) , hipot esis lipoprot ein ( lipogenik) dan hipot esis m onoklonal. Yang banyak dianut saat ini adalah hipot esis yang pert am a. Menurut hipot esis ini, proses at erosklerosis beraw al dari kerusakan / cedera ( inj ury) sel endot el. Cedera sel endot el ini dapat disebabkan oleh sebab m ekanik ( t ekanan darah dalam pem buluh dara) , m et abolik ( hiperhom osist einem i) , im unologis ( at erogenesis set elah pencangkokan ginj al) at au akibat adanya zat - zat baig yang dat ang dari luar sepert i LDL, at au zat - zat yang disekresikan oleh endot el sendiri, m akrofag dan/ at au t rom bosit . Manifest asi cedera sel endot el dapat berm acam - m acam ,ant ara lain disfungsi sel yang m enyebabkan gangguan perm eabilit as endot el sert a pelepasan zat vasoakt if danfakt or pert um buhan at au berkurangnya sifat nont rom bogenik perm ukaan endot el.
cikal bakal fat t y st reak. Berkum pulnya m akrofag di daerah subint im a m enyebabkan kerusakan endot el bert am bah. Sel- sel ini m enghasilkan dan m ensekresikan zat - zat yang bersifat t oksik dan j uga m et abolit yang bersifat oksidat if sepert i LDL t eroksidasi dan anion superoksida. Sem uanya ini dapat m enyebabkan kerusakan / gangguan fungsi endot el berrt am bah
Makrofag dapat m ensint esis dan m ensekresi paling t idak 4 j enis fakt or pert um buhan, yait u PDGF, PGF, EGF- like fact or dan TGF β. Keem pat fakt or pert um buhan m erupakan zat m it ogen yang kuat dan dapat m erangsang m igrasi dan proliferasi fibroblas sert a sel ot ot polos yang pada akhirnya dapat m enyebabkan pem bent ukan j aringan ikat baru. Dari ke em pat fakt or t ersebut , PDGF m em egang peranan yang paling pent ing karena efek kem ot akt ik dan m it ogeniknya t erhadap sel ot ot polos. Selain it u sit okin ygdihasilkan j uga m erangsang rangkaian reaksi yang m enyebabkan t rom bosit dan m onosit m enem pel pada t em pat cedera.
Jika sel endot el rusak, dan j aringan ikat subendot el t erpapar, t rom bosit yang beredar dalam pem buluh dara akan t erangsang unt uk beragregasi m em bent uk sat u t rom bus m ural. Selanj ut nya hal ini akan m erangsang t rom bosit yang beragregasi t ersebut unt uk m engeluarkan fakt or- fakt or pert um buhan sepert i yang diproduksi dan disekresikan oleh m akrofag.
Sabagai t am bahan, sel- sel ot ot polos yang berm igrasi dan berubah fenot ipe dari kont rakt il m enj adi sekrot ik akan j uga m engeluarkan sej enis PDGF j ika dibiakkan di kult ur j aringan. Jika hal ini t erj adi j uga secara in vivo, sel- sel ot ot polos yang ada j uga berperan sert a dalam pengem bangan lesi at erosklerosis
Sesuai t eori ini, j ika proses cedera yang dialam i sel endot el berhent i, m aka sel endot el dapat m em perbaiki dirinya sendiri, dan lesi yang sudah t erbent uk dapat m engalam i regresi. Sebaliknya j ika cedera it u t erj adi berulang- ulang at au t erus-m enerus selaerus-m a beberapa t ahun. Lesi aw al yang t erbent uk akan t erus berkeerus-m bang dan dapat m enim bulkan gangguan klinis. Hal inilah yang m enj adi dasar m engapa kont rol fakt or resiko m enj adi sangat pent ing unt uk pencegahan kej adian at erosklerosis.
D . Fa k t or r e sik o a t e r osk le r osis
Dari st udi yang dilakukan t erhadap sekelom pok m asyarakat di Fram ingham , Massachset s yang dilakukan selam a lebih dari 24 t ahun, didapat kan beberapa fakt or resiko m ayor unt uk t erj adinya at erosklerosis, yang t erbagi at as fakt or yang dapat dim odifikasi sepert i usia, j enis kelam in dan riw ayat penyakit j ant ung dalam keluarga. Selain it u dikenal j uga fakt or resiko m inor sepert i obesit as, gaya hidup berm alas-m alas ( sedent ary life st yle) dan st res. Dari st udi yang saalas-m a j uga didapat kan bahw a 5 fakt or m ayor unt uk penyakit j ant ung koroner ( PJK) j uga m erupakan fakt or resiko unt uk t erj adinya st roke, yait u hipert ensi, adanya gej ala klinis PJK, gagal j ant ung, adanya bukt i PJK secara EKG at au radiologis dan at rial fibrilasi. Sedangkan kenaikkan kadar LDL dan rendahnya kadar LDL, w alaupun secara st at ist ik sangat berm akna unt ukkej adian PJK t ernyat a kurang berm akna unt uk kej adian st roke at erom bot ik. Dalam pem bahasan m engenai fakt or resiko st roke yang digolongkan ke dalam fakt or resiko past i adalah m erokok, konsum si alkohol, hipert ensi, DM dan kenaikan kadar fibrinogen darah.
Berikut akan dit erangkan bagaim ana fakt or resiko yang m enyebabkan at erosklerosis:
H ipe r t e n si
m erusak endot el dan em naikkan perm eabilit as dinding pem buluh dara t erhadap lipoprot ein. Selain it u j uga diduga beberapa j enis zat yang dikeluarkan oleh t ubuh sepert i renin, angiot ensin dan lain- lain dapat m enginduksi perubahan seluler yang m enyebabkan at erogenesis
Dari banyak penelit ian, didapat kan bahw a t ekanan darah t inggi t idak berdiri sendiri, nam un m eliput i beberapa penyakit lain, sehingga dikenal dengan ist ilah sindrom a hipert ensi yang secara sendiri- sendiri m aupun bersam a- sam a dapat m enj adi fakt or resiko t erj adinya at erosklerosis. Yang t erm asuk dalam sindrom a hipert ensi adalah gangguan profil lipid, resist ensi insulin, obesit as sent ral, gangguan fungsi ginj al. LVH dan penurunan kelancaran aliran darah art erial.
H ipe r lipide m i
Terdapat banyak bukt i yang m enyokong pendapat bahw a hiperlipidem i berhubungan dengan at erogenesis. Orang yang m enderit a kelainan genet is yang m enyebabkan t ingginya kadar kolest erol dalam darah biasanya akan m engalam i at erosklerosis prem at ur bahkan t anpa adanya fakt or resiko lain pada orang t ersebut . Selain it u kolest erol t erbukt i m erupakan kom ponen ut am a dalam plak at erosklerosis. Jenis kolest erol yang paling berhubungan dengan at erogenesis adalah LDL, sedangkan HDL dikat akan bersifat prot ekt if t erhadap penyakit j ant ung at erosklerosis karena HDL berfungsi m em fasilit asi pem buangan kolest erol
Dari st udi Fram ingham , didapat kan bahw a subyek dengan kadar kolest erol t ot al > 265 m g% m em punyai resiko m endapat PJK 5 x lebih besar daripada orang-orang dengan kadar kolest eral t ot al < 220 m g% . Nam un dem ikian, hiperlipidem i t idak berhubungan dengan peningkat an resiko st roke I nfark.
M e r ok ok
Mengapa rokok dapat m enyebabkan at erosklerosis m asih belum diket ahui dengan past i. Dari beberapa penelit ian diket ahui bahw a secara st at ist ik m erokok lebih berhubungan dengan kej adian perdarahan subarakhnoid dari pada dengan st roke I nfark at erom bot ik. Beberapa fakt or yang diduga berhubungan dengan at erogenesis karena m erokok adalah:
1. st im ulasi sist em saraf sim pat is oleh nikot in
2. penggeseran O2 yang t erikat dalam hem oglobin oleh CO2 3. reaksi im unologis langsung pada dinding pem buluh dara 4. m eningkat nya adhesi t rom bosit , dan
5. m eningkat nya perm eabilit as endot el t erhadap lem ak karena zat yang t erkandung di dalam rokok.
Selain it u, pada percobaan pada binat ang dit em ukan bahw a hipoksia m erangsang proliferasi sel ot ot polos, hal yang sam a diduga t erj adi pula pada orang yang m erokok. Penelit i lain m enghubungkan m erokok dengan kenaikan t ekanan darah secara akut , kenaikan reakt ivit as t rom bosit dan pengham bat an pem bent ukan prost asiklin sert a kenaikan kadar fibrinogen dalam plasm a.
t erkena st roke 2 x lipat dari perokok ringan ( < 10 bat abg sehari) . Beberapa penelit i m enyebut kan hubungan ant ara j um lah rokok yang dihisap dengan resiko at erosklerosis, ant ara lain wanit a yang m erokok lebih dari 25 bat ang rokok resiko relat if t erkena sem ua j enis st roke adalah 3,7 sedangkan unt uk t erkena perdarahan subarakhnoid resiko relat ifnya lebih besar yait u 9,8 dan t idak t ergant ung pada fakt or resiko lain sepert i penggunaan kont rasepsi oral, hipert ensi danalkohol. Dari Honolulu Heart st udy dan t he Nurses Healt h St udy didapat kan resiko relat if m erokok pada lelaki 2,5 x dari orang norm al dan pada w anit a 3,1 x lipat . Dikat akan j uga bahw a penghent ian kebiasaan m erokok m enurunkan resiko st roke secara signifikan dari t ahun ke t ahun, bahkan set elah 5 t ahun berhent i m erokok, t ingkat resiko t erkena st rokenya m enj adi ham pir sam a dengan yang bukan perokok.
D ia be t e s m e llit u s
DM t elah t erbukt i sebagai fakt or resiko yang kuat unt uk sem ua m anifest asi klinik penyakit vaskuler at erosklerosis. Mekanism e peningkat an at erogenesis pada penderit a DM m eliput i gangguan pada profil lipid, gangguan m et abolism e asam arakidonat , peningkat an agregasi t rom bosit , peningkat an kadar fibrinogen, gangguan fibrinolisis, disfungsi endot el, glikosilasi prot ein dan adanya resist ensi insulin hiperinsulinem i
Fibr in oge n
Peningkat an kadar fibrinogen plasm a berhubungan dengan peningkat an resiko st roke, nam un m asih belum j elas apakah peningkat an kadar fibrinogen ini m erupakan fakt or resiko at aukah m erupakan refleksi adanya at erosklerosis at au indikat or adanya suat u reaksi inflam asi, m engingat fibrinogen j uga m erupakan reakt an yang akan dikeluarkan dalam fase akut suat u reaksi inflam asi.
D a r i pe n e lit ia n t e r a k h ir dida pa t k a n be be r a pa fa k t or r e sik o t a m ba h a n se pe r t i:
• Lipopr ot e in ( a ) / Lp( a )
Lp( a) adalah suat u lipoprot ein plasm a yang kaya kolest erol ( sepert i LDL) dan dit andai dengan adanya apo( a) yang dikont rol secara genet is. Lp( a) t elah t erbukt i m erupakan fakt or resiko independen unt uk PJK dan st roke perm at ur. Lp( a) m em punyai st rukt ur yang hom olog dengan plasm inogen dengan proses t rom bosis. Lp( a) m em punyai st rukt ur yang hom olog dengan plasm inogen sehingga lp( a) dapat m engham bat fibrinolisis karena adanya kom pet isi dengan plasm inogen di resept or plasm inogen di perm ukaan sel endot el. Lp( a) j uga t ernyat a dapat m engat ur ekspresi PAI - 1 pada sel endot el sehingga m enyebabkan t erham bat nya pem bent ukan plasm in karena akt ivasi t PA t erham bat . Penelit ian lain j uga m enem ukan Lp( a) m engham bat produksi dan sekresi t PA dari sel endot el sehingga akt ivasi plasm inogen t erham bat yang m engakibat kan t erganggunya fibrinogen.
Lp( a) j uga dianggap m erangsang pert um buhan plaque at erosklerosis dengan m engham bat akt ivasi TGF β sehingga m erangsang proliferasi sel ot ot polos. Selain it u dinyat akan pula bahw a pem bent ukan kom pleks yang t ak larut ant ara Lp( a) dengan kalsium pada lesi at erosklerosis dapat m enam bah pert um buhan plaque. Juga dilaporkan Lp( a) m erangsang ekspresi m olekul adhesi pada sel endot el.
Hipot esis t erakhir m enyebut kan bahw a kadar Lp( a) yang t inggi t idak bersifat at erogenik j ika kadar LDL t idak m eningkat , sehingga Lp( a) bukan m erupakan penyebab prim er ant erogenesis.
fam ilial dan disfungsi ginj al dengan m ikroalbum inem i, dan penderit a dengan obesit as sent ral.
• LD L ya n g t e r ok sida si
Menurut hipot esis respon t erhadap cedera LDL yang bersifat at erogenik adalah LDL yang t eroksidasi ( ox- LDL) . Fungsi ut am a LDL adalah m engangkut asam lem ak t ak j enuh, vit am in yang larut dalam lem ak dan kolest rol ke sel yang m em but uhkannya. Selam a perj alanannya, LDL m engalam i oksidasa dengan hasil m et abolik yang berm acam - m acam . Jika LDL adadalam j um lah yang banyak dalam pem buluh darah, ox- LDL ini akan dij um pai dalam j um lah banyak pula dalam darah. Ox- LDL berbahaya bagi endot el dan sel ot ot polos. Terhadap endot el, ox- LDL m erangsang pengeluaran m olekul adhesi dan zat kem okt rat an sehingga m enyebabkan disfungsi endot el. Ox- LDL sendiri bersifat kem ot akt ik t erhadap m onosit dan dapat m enyebabkan pem bent ukan M- CSF ( m acrophage colony st im ulat ing fact ro) . Ox- LDL dit em ukan secara im unohist okim ia dalam m akrofag yang ada pada lesi at erosklerosis.
Tubuh m anusia m em iliki m ekanism e perlindungan t erhadap oksidasi ini ant ara lain m elalui enzim - enzim SOD ( superoksida dism ut ase) GPx ( glut at ion peroksidase) selain j uga adanya zat - zat ant ioksidan dari m akanan baik berupa vit am in E, flavonoid ( dikandung oleh sayuran, buah- buahan, t eh hij au) , α- t okoferol, β- karot en dan lain- lain
• I n fla m a si da n in fe k si
I nflam asi dan infeksi berkait an dengan at erogenesis, khususnya m elalui akt ivasi dan proliferasi m akrofag, sel endot el, dan sel ot ot polos pem buluh darah. I nflam asi dan infeksi dit andai dengan dikeluarkannya berbagai m acam prot ein plasm a ke dalam darah, ant ara lain CRP ( C- reaact ive prot ein) yang m elipat gandakan sinyal sit okin. Kadar CRP berkolerasi langsung dengan t ingkat keparahan at erosklerosis koroner, serebral, dan art eri prifer. Dari 2 penelit an yang indipenden, disim pulkan bahw a kadar CRP dapat m em prediksikan resiko I nfark m iokard dan st roke dikem udian hari.
Selain CRP, zat lain yang m eningkat pada inflam asi adalah m olekul adhesi sepert i slCAM- 1, sVCAM- 1 dan s- selekt um . Zat - zat ini m erangsang penem pelan m onosit pada dinding endot el, dim ana hal ini m erupakan t ahap aw al dari proses at erogenesis. Beberapa penelit ian m enyim pulkan bahw a m olekul adhesi ini dapat m enaj di fakt or resiko yang berdiri sendiri unt uk penyakit kardiovaskuler dan st roke, dan yang secara st at ist ik paling berm akna m enunj ukkan hubungan dengan deraj at at erosklerosis adalah kadar sVCAM- 1.
I nfeksi kronis dari beberapa virus danbakt eri diduga berhubungan dengan proses at erosklerosis. Hal ini dit unj ang dengan dit em ukannya virus dan bakt eri sepert i Cyt om egalovirus, Chlam ydia pneum oniae, dan helicobact er pylori pada plak at erosklerosis.
• H ipe r h om osist e in e m i
Merupakan fakt or resiko indipenden unt uk t erj adint a I nfark m iokard, st roke dan penyakit vaskuler prifer. Dasar peningkat an resiko at erogenesis pada hyperhom ost einem ia m asih belum j elas. Ada be be r a pa m e k a n ism e ya n g didu ga be r h u bu n ga n , ya it u :
1. hom osist ein m em punyai efek sit ot oksik langsung t erhadap endot el karena zat ini dapat m engkat alisir produksi hidrogen peroksida,
2. hom osist ein m eningkat kan oksidasi LDL,
3. hom osist ein m eningkat kan proliperasi sel ot ot polos dan produksi kolagen,
prot ein C, penurunan ikat an t PA. Hom osist ein j uga diket ahui dapat m enrunkan sint esis NO.
Pla sm in oge n Act iva t or I n h ibit or - 1 ( PAI - 1 )
Resiko t rom bosis m eningkat j ika fakt or- fakt or koagulasi dan inhibit or fibrinolisis m eningkat . Gangguan fibrinolisis dapat m eningkat kan proses at erogenesis dengan deposisi fibrin dan t rom bosis pada lesi at erosklerosis.
PAI - 1 m erupakan salah sat u inhibit or fibrinolisis yang pent ing. Zat ini bekerj a sebagai inhibit or prim er t erhadap t PA dan akt ivat or plasm inogen t ype urokinase. Peningkat an akt ivit as PAI - 1 m erupakan predikt or indipenden unt uk t erj adinya I nfark m iokard ulang dalam w akt u 3 t ahun kedepan. Banyak penelit ian cross sect ional m enem ukan hubungan ant ara kadar PAI - 1 dengan kadar fibrinogen, dan berkait an j uga dengan sej um lah variabel sindrom a resist ensi insulin. Dit em ukan j uga bahw a kenaikan kadar PAI - 1 ini m em punyai dasar genet is.
I I I . ATEROSKLEROSI S PAD A PEM BULUH D ARAH OTAK
Proses at erosklerosis pada pem buluh darah ot ak sering kali m engakibat kan penyum bat an yang berakibat t erj adinya st roke I nfark. Terdapat dua kem ungkinan m ekanism e t erj adinya st roke I skem ik. Yang paling sering adalah lepasnya sebagian dari t rom bus yang t erbent uk di pem buluh darah yang m engalam i at erosklerosis. Tom bus ini m enyum bat art eri yang t erdapat disebelah dist al lesi. Penyebab lain yang m ungkin adalah hipoperfusi j aringan disebelah dist al pem buluh darah yang t erkena proses at erosklerosis yang dicet uskan oleh hipot ensi dan j eleknya sirkulasi kolat erl ke daerah dist al lesi at erosklerosis t ersebut . Karena sum bat an yang t erj adi biasanya berhubungan dengan proses t rom bosis dan em bolism e, st roke I nfark karena proses at erosklerosis biasa disebut st roke I nfark at erom bot ik dan em bolism e karena lepasnya bagian plque at erosklerosis dikenal dengan ist ilah t rom bo em boli.
Tem pat yang paling sering m engalam i proses at erosklerosis adalah ost ia A. vert ebralis, segm en proksim al dan dist al A. basilaris sert a pangkal pars syphon dan supraclinoid A.karot is int erna. Plak at erosklerosis yang m engalam i ulserasi akan m enyebabkan pem bent ukan t rom bosis int a m ural sehingga dapat m enyebabkan st enosis. Aliran darah ke ot ak akan m enurun j ika st enosis m encapai 80% dari diam et er lum en.
Sebagaim ana diket ahui plak at erom akt ossa m erupakan lesi yang m enonj ol yang dit ut upi oleh fibrous cap. Sering j uga dij um pai perdarahan kecil dan / at au pem bent ukan t rom bus diperm ukaannya yang m eungkin akan m akin m em persem pit lum en pem buluh darah yang t erkena proses t ersebut . Nam un at erogenesis t idak selalu m enyebabkan penurunan aliran darh, karena pada kenyat aannya sam pai t ahap t ert ent u lum en pem buluh darah berdilat asi pada daerah yang m engalam i obst ruksi sebagai m ekanism e kom pensasi dari pem buluh darah it u sendir t erhadap berkurangnya aliran darah. Fenom ena ini disebut prem odeling ( linat gam bar- 2)
akt ivit as j aringan ot ak berhent i, dalam 5 m enit kerusakan j aringan ot ak dim ulai, dan lebih dari 9 m enit m anusia akan m eninggal.
Sint esa prot ein t erham bat pada nilai am bang ± 0,55 m l/ gr/ m in, disusul glikolisis anaerob < 0,35 m l/ gr/ m eningit is, rusaknya m et abolism e energi ± 0,20 m l/ gr/ m eningit is, disert ai kenaikan osm olalit as sel yang m enyebabkan m asuknya air dari ekst ra ke int ra seluler ( sehingga t erbent uk edem a sit ot oksik yang kelak diikut i oleh edem a pasogenik) dan gangguan fungsi berupa penekanan akt ivit as EEG. Depolarisasi anoksik dari m em bran sel < 0,15 m l/ gr/ m rn. Dengan gangguan fungsi cet usan pot ensial yang m enghilang. Sedangkan kaskade iskem ik yang m enyebabkan t erj adinya kerusakan sel nueron t ergam bar pada bagan beikut :
I V. PEN UTUP
Telah dibicarakan proses at erosklerosis, fakt or- fakt or resiko yang m em percepat perj alanan penyakit at erosklerosis danakibat proses at erogenesis pada j aringan ot ak. Pem aham an t ent ang hal ini pent ing karena m enyangkut pada st rat egi penanganan st roke secara rasional.
D AFTAR PUSTAKA
Bie r m a n EL. At herom a and ot her form s of at heroclerosis, in I sselbacher KJ. Harrison’s principle of int ernal m edicene. New York: McGraw Hill, 1994: 1106- 116.
Cot r a n RS. Robbins pat hologic basic of disease. 4t ed. Philadelphia: WB Saunders, 1989: 556- 69
H e im e r L. The Hum an brain and spinal cord, fynct ional neuroanat om y and dissect ion guide. New York: Springer, 1995: 465- 472
Lin dsa y KW . Neurology and neurosurgery illust rat ed. 3rd ed. New York: Churchill, 1997: 241
Pu r dy RE. Handbook of cardiac drugs. 2nd ed. Bost on: Lit t le Brow n, 233- 234
Ross Ru sse l. At heroclerosis an inflam m at ory disease. N.EJM, 1999: 15- 125
Sch la n t RC. Hurst ’s t he heart , art eries and veins. 8t h ed. New York: McGraw Hill, 1994: 31- 43, 989- 997
