Karangan Asli
Korelasi kadar
endocrine gland-derived vascular endothelial growth
factor
serum dengan tebal endometrium pada fertilitasi in vitro
TJ Avicenna, Ichwanul Adenin, Binarwan Halim
Departemen Obstetri dan Ginekologi, Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara/ Rumah Sakit Uumum Pusat H. Adam Malik Medan
Abstrak
Pendahuluan : Perkembangan dunia kedokteran dengan adanya teknologi fertilisasi in vitro atau bayi tabung telah memberikan harapan pada pasangan suami istri infertil untuk mendapatkan keturunan
Untuk memperoleh data karakteristik, data laboratorium kadar EGVEGF serum, data ketebalan endometrium, dan korelasi kadar EGVEGF serum dengan ketebalan endometrium pasien-pasien yang menjalani fertilisasi in vitro.
Metode : Survey retrospektif analitik
Hasil penelitian : Diteliti 29 sampel yang menjalani program infertilisasi in vitro sejak maret 2012, dengan pengambilan sampel darah dan pengukuran tebal endometrium saat aspirasi oosit (Ovum pick-up). Rentang usia 31 sampai 35 tahun dengan usia termuda 26 tahun dan usia tertua 44 tahun. Umur rata-rata yang menjalani fertilisasi in vitro adalah 34, tiga puluh empat tahun dengan standard deviasi 5.07. Pasien infertilitas primer yang menjalani fertilisasi in vitro 15 orang (51.7%) dan 14 orang (48.3%) infertilitas sekunder. Indeks massa tubuh pasien yang menjalani fertilisasi in vitro 16 pasien (55.2%) normoweight, sembilan pasien (31.0%) overweight dan underweight serta obesitas masing-masing dua pasien (6.9%). Mean EGVEGF serum dari seluruh subjek yang diperoleh 14.19 (SD 9.67) pg/mL dengan ketebalan endometrium minimal 6.5 mm dan maksimal 14.3 mm. Dari uji korelasi kadar EGVEGF serum dengan ketebalan endometrium didapatkan nilai korelasi r (rho) -0.097, dengan nilai P = 0.617.
Kesimpulan : Tidak ada korelasi antara kadar serum EGVEGF dengan ketebalan endometrium saat aspirasi oosit pada pasien yang menjalani fertilisasi in vitro.
Kata kunci : fertilisasi in vitro; endocrine gland-derived vascular endothelial growth factor (EGVEGF) serum; tebal endometrium.
Abstract
introduction :To obtain numerous data concerning charecteristics, EGVEGF serum levels, endometrium thickness, and the correlation between EGVEGF serum levels and endometrium thickness on the day of oocytes aspiration in patients undergoing in vitro fertilization. Method : Analytic retrospective survey
Results : Twenty nine samples were obtained during the research which started from March 29th. Serum samples were obtained
on the day of oocytes aspiration (ovum pick-up) conducted. The age group ranged from 31 years until 35 years old with the youngest subject aging 29 years and the oldest reaching 44 years old. The average age of patients undergoing in vitro fertilization was 34, 34 years with the standard deviation of 5.07. Patients undergoing in vitro fertilization were observed with primary infertility in 15 subjects (51.7%) whereas 14 patients undergoing the similar procedure were observed with secondary infertility. Sixteen patients undergoing invitro fertilization were found with a normoweight body mass index, 9 pateints were observed with an overweight value (31.0%), and 2 patients were observed with an underweight and obesity value (6.9%), respectively. Mean value of EGVEGF serum levels obtained from each subjects, reached 14.19 (SD 9.67) pg/mL with a minimal endometrium thickness of 6.5 mm and a maximal value of 14.3 mm. Correlation level tests of EGVEGF serum with a certain endometrium thickness level revealed no correlation value of -0.097 (rho = -0.097), with a P value of 0.617.
Conclusion : No existance of correlation between EGVEGF serum levels with endometrium thickness on the day of oocytes aspiration in patients undergoing in vitro fertilization.
Keywords : in vitro fertilization; endocrine gland-derived vascular endothelial growth factor (EGVEGF) serum levels; endometrial thickness
PENDAHULUAN
Perkembangan dunia kedokteran dengan adanya teknologi fertilisasi in vitro atau bayi tabung telah memberikan harapan pada pasangan suami istri infertil untuk mendapatkan keturunan. Fertilisasi in vitro merupakan prosedur bantuan reproduksi yang digunakan secara luas di dunia.1
Sejumlah penelitian dilakukan untuk mendapatkan angka kehamilan yang tinggi yang salah satunya berdasarkan keadaan endometrium.1,2
Endometrium merupakan salah satu faktor yang menentukan berhasilnya program fertilsasi in vitro. Lingkungan mikro (microenvirontment) endometrium merupakan faktor penting dalam pertumbuhannya yang turut dipengaruhi oleh derajat vaskularisasi.3,4
Endometrium dikatakan reseptif terhadap implantasi blastosis dalam jangka waktu tertentu yang disebut sebagai “implantation window”. Pada siklus haid manusia, keadaan ini dimulai sejak 6-10 hari pasca “Luteinizing Hormone surge” dan berakhir dalam 48 jam saja. Berhasilnya implantasi bergantung kepada sinkronisasi perkembangan embryo dan lingkungan endokrin endometrium yang kompleks.5 Rogers dan kawan
kawan menyatakan perkiraan kontribusi relatif reseptivitas terhadap konsepsi sebesar 31-64%. 6
Relatif tingginya angka tersebut menyatakan bahwa reseptifitas endometrium merupakan hal penting bagi keberhasilan implantasi embryo, khususnya pada program fertilisasi in vitro (FIV). Pemeriksaan terbaik untuk mengetahui keadaan tersebut adalah dengan biopsi endometrium. Namun, pemeriksaan ini merupakan metode invasif yang dapat menyebabkan rasa tak nyaman pada pasien. Oleh karena itu, pemeriksaan ultrasonografi menjadi prosedur rutin yang dipilih pada FIV karena mudah dilakukan dan menjanjikan hasil evaluasi yang baik.7,8
Ketebalan endometrium dan tekstur endometrium kemudian digunakan sebagai salah satu parameter bagi reseptifitas endometrium dan keberhasilan program FIV.5 Menurut beberapa
peneliti, (dengan pengukuran dengan USG transvaginal) tebal endometrium yang menghasilkan luaran kehamilan lebih tinggi pada FIV ialah bila > 7 mm yang dilakukan saat pemberian hCG (hormon chorionic gonadotropin) atau fase luteal awal.9 dan minimal 8 mm saat teransfer embryo dilakukan.10 Freiedler mengemukakan bahwa lebih baik tidak hanya menggunakan ketebalan endometrium saja sebagai parameter reseptivitas endometrium dalam keberhasilan implantasi. Jadi, untuk menilai reseptifitas endometrium dengan ultrasonografi saja belum cukup. Diperlukan suatu penanda lain untuk meningkatkan akurasi penilaian.8
Pengamatan serta penelitian penanda biokimiawi serum darah yang paling baik untuk reseptivitas endometrium telah dilakukan dari berbagai aspek selama dekade terakhir. Melibatkan studi analisa proteomik berbasis genetika, penanda morfologi endometrium, imunologi, pemeriksaan non invasif menggunakan ultrasonografi doppler pada endometrium, sampai dengan pemeriksaan menggunakan teknologi pencitraan (imaging).11-19
Dalam beberapa dekade terakhir, diketahui bahwa pembentukan
jaringan kapiler vaskular jaringan, bergantung dari aksi Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF). Namun ternyata dijumpai suatu sitokin spesifik baru, dimana cara ekspresinya mirip VEGF, yang ekspresinya paling banyak pada sel-sel endotel jaringan steroidogenik. Sitokin ini ditemukan oleh LeCouter dan kawan-kawan tahun 2001, yang kemudian dinamakan sebagai endocrine gland-derived vascular endothelial growth factor (EGVEGF) atau disebut juga prokineticin-1 atau Prok1 atau PK-1.12
EGVEGF merupakan suatu protein mitogen yang diproduksi terutama oleh dinding sel endotel jaringan seperti ovarium, testis, adrenal, plasenta, endometrium dan prostat, yang berfungsi membantu membentuk pembuluh darah berfenestra (ber-pori), yang berguna untuk meningkatkan permeabilitas terhadap masuknya substansi darah yang diperlukan untuk produksi steroid dan mengeluarkan produk sisa.12,13 Telah dilaporkan bahwa di ovarium dan uterus,
sekresi EGVEGF diregulasi oleh progesteron, sehingga ekspresinya bersifat periodik. EGVEGF dan VEGF bekerja secara sinergis dalam regulasi angiogenesis endometrium dan ovarium, sehingga keduanya berperan penting dalam pengaturan atas fungsi folikel dan corpus luteum.13,14
EGVEGF berikut reseptornya terdapat di endometrium, tepatnya pada epitel kelenjar, stroma, sel endotel dan sel-sel otot myometrium. Meningkatnya ekspresi PK-1 saat fase sekresi siklus haid menunjukkan potensi regulasi EGVEGF oleh progesteron. Hal ini dibuktikan oleh Battersby et al. yang meneliti ekspresi EGVEGF dan reseptornya pada fase proliferasi, fase sekresi dan saat haid dengan cara biopsi jaringan. Ia menjumpai hubungan signifikan antara progesteron (fase sekresi) dan EGVEGF.15
EGVEGF diketahui terlibat didalam keberlangsungan, proliferasi, diferensiasi, dan induksi fenestrasi sel endotel kapiler. Efek EGVEGF pada sel endotel tampaknya spesifik terhadap jaringan tertentu. Sebagai contoh, berlawanan dengan VEGF, EGVEGF tidak memiliki efek terhadap sel endotel yang diturunkan oleh aorta, vena umbilikus ataupun kornea.12,15 Penelitian Gao meneliti pasien yang menjalani
fertilisasi in vitro melaporkan bahwa adanya korelasi positif antara kadar serum EGVEGF dengan kualitas embryo dan luaran kehamilan pasien yang menjalani FVI. Sedangkan kadar EGVEGF cairan folikel berkorelasi negatif terhadap respon ovarium dan maturasi oosit.16
Beberapa peneliti melaporkan ekspresi EGVEGF yang tinggi pada kelenjar endometrium fase sekresi, baik pada siklus haid normal ataupun dengan hiperstimulasi ovarium pada pasien yang menjalani FVI.14
Oleh karena menebalnya endometrium tidak terlepas dari proses angiogenesis, dan, sebelum meneliti apakah EGVEGF dapat dijadikan sebagai penanda biokimia terhadap reseptifitas endometrium, maka diperlukan penelitian awal ini untuk menganalisa apakah ada korelasi antara kadar EGVEGF serum dengan tebal endometrium pada pasien yang menjalani FIV.
Penelitian ini merupakan kelanjutan dari penelitian kohort sebelumnya (n = 29) mengenai hubungan kadar serum dan
Korelasi kadar endocrine gland-derived vascular endothelial growth factor serum TJ Avicenna dkk dengan tebal endometrium pada fertilitasi in vitro
TJ Avicenna dkk
cairan folikel EGVEGF dengan ukuran dan jumlah folikel pada pasien fertilisasi in vitro, oleh Sahnanda J (2012). Dimana disimpulkan bahwa besar diameter dan jumlah folikel ovarium tidak berhubungan terhadap kadar EGVEGF serum dan cairan folikel.
METODE
Jenis penelitian ini adalah survey retrospektif untuk mengetahui korelasi kadar EGVEGF serum dengan tebal endometrium pada pasien-pasien yang menjalani fertilisasi in vitro di Klinik Fertilitas Halim Medan. Waktu penelitian ialah pada bulan Februari sampai Mei 2012.
Data primer diperoleh dari hasil pencatatan data rekam medik pasien yaitu data umur, jenis infertilitas, indeks massa tubuh, tebal endometrium saat ovum pick-up yang diukur dalam satuan milimeter, serta kadar EGVEGF serum yang diambil saat ovum pick-up, dalam satuan pg/mL.
Data ditabulasi, disajikan dalam bentuk tabel dan diagram serta diolah secara komputerisasi. Pada penelitian ini didapat 29 sampel. Variabel penelitian dianalisis sebagai data univariat dalam bentuk kadar rata-rata (mean) dan standar deviasi (SD). Uji korelasi dilakukan untuk mengetahui hubungan antar variabel independen dan variabel dependen dengan tingkat kepercayaan 95%.
HASIL
Tabel 1. Karakteristik subjek penelitian berdasarkan umur Umur (tahun) N % 25-30 4 13.8 31-35 11 37.9 36-40 10 34.5 >40 4 13.8 Total 29 100
Karakteristik sampel penelitian didapat dari 29 pasien yang menjadi sampel dalam penelitian ini memiliki umur rata-rata 34, 34 tahun dengan standar deviasi sebesar 5.07. Tabel 2. Karakteristik subjek penelitian berdasarkan infertilitas
Status infertilitas Jumlah pasien N % Infertilitas primer 15 51.7 Infertilitas sekunder 14 48.3 Total 29 100
Tabel 3. Karakteristik subjek berdasarkan Indeks Massa Tubuh
(IMT) Jumlah pasien
Kriteria N % Underweight 2 6.9 Normoweight 16 55.2 Overweight 9 31.0 Obese 2 6.9 Total 29 100
Tabel 4. Kadar EGVEGF serum subjek saat ovum pick-up
Umur Mean (pg/mL) SD Nilai min – maks
25-30 18.82 19.08 5.87 – 47.20 31-35 16.00 8.96 8.53 – 38.10 36-40 11.15 6.52 4.44 – 23.67 >40 11.55 4.06 6.91 – 16.79
Kadar mean EGVEGF serum dari seluruh subjek (n = 29) yang diperoleh adalah 14.19 (SD 9.67) pg/mL.
Secara statistik rata rata kadar EGVEGF serum saat ovum pick-up terjadi penurunan seiring dengan bertambahnya umur. Hal ini dapat dijelaskan bahwa, selain dari endometrium, konsentrasi EGVEGF serum sedikit banyak dipengaruhi pula oleh EGVEGF dari folikel ovarium. Pada usia yang semakin menua, maka fungsi ovarium untuk menghasilkan folikel matur berkualitas juga menurun.
Menurunnya jumlah dan kualitas folikel matur menyebabkan ekspresi EGVEGF di sel-sel teka dan granulosa berkurang sehingga ekspresi EGVEGF serum pun turut berkurang.
Tabel 5. Tebal endometrium saat ovum pick-up
Umur Mean (mm) SD Nilai min – maks
25-30 10.95 0.19 10.8 – 11.2
31-35 9.82 1.50 7.5 – 12.3
36-40 10.33 2.44 7.0 – 14.3
>40 10.65 2.89 6.5 – 13.1 Dari keseluruhan subjek (n = 29) diperoleh data ketebalan endometrium minimal ialah 6.5 mm, sedangkan maksimal 14.3 mm.
Jumlah pasien
Korelasi kadar endocrine gland-derived vascular endothelial growth factor serum dengan tebal endometrium pada fertilitasi in vitro
Tabel 6. Korelasi kadar EGVEGF serum dengan tebal endometrium saat ovum pick up
Kadar EGVEGF serum (pg/mL)
R P value
Tebal endometrium -0.097 0.617
*) Uji korelasi regresi linier pearson
Dari uji korelasi kadar EGVEGF serum dengan tebal endometrium didapatkan nilai korelasi r (rho) -0.097 yang berarti semakin tebal endometrium semakin rendah kadar EGVEGF serum, namun angka tersebut mendekati nilai nol (0) yang berarti tidak dijumpai adanya hubungan atau korelasi secara signifikan antara kedua variabel dengan nilai P = 0.617 (P >0.05).
DISKUSI
Salah satu tahapan prosedur fertilisasi in vitro ialah merangsang pertumbuhan folikel atau dikenal sebagai hiperstimulasi ovarium terkontrol. Namun, keadaan dimana kadar estradiol diatas rata rata normal setidaknya akan berpengaruh terhadap reseptivitas endometrium dan luaran kehamilan.
Sejumlah penelitian telah melaporkan adanya perubahan ekspresi faktor pertumbuhan saat hiperstimulasi ovarium diterapkan. EGVEGF yang termasuk mitogen angiogenik selektif pada kelenjar endokrin steroidogenik terbanyak dijumpai pada sel teka dan granulosa folikel ovarium, sel glandular endometrium dan sel otot uterus.
Ekspresi EGVEGF yang meningkat di folikel dan endometrium secara temporal pada fase sekresi diregulasi oleh hormon kelamin selama siklus menstruasi.
Angiogenesis memberikan peran penting terhadap pertumbuhan endometrium pada siklus menstruasi, khususnya fase sekresi disaat implantasi terjadi. Ketebalan endometrium merupakan salah satu faktor yang menentukan keberhasilan program fertilisasi in vitro.
Adanya prekursor endotel yang bersirkulasi turut memberikan kontribusi terhadap angiogenesis. Banyak faktor pertumbuhan lain yang tidak vascular endothelium spesific diperlukan untuk pembentukan pembuluh darah endometrium hingga membentuk ketebalan optimal untuk persiapan implantasi.
EGVEGF merupakan molekul angiogenik kelenjar spesifik. Walaupun tidak homolog terhadap VEGF, namun ianya dapat menginduksi aktivasi pathway mitogen-activated protein kinase (MAPK) p44/42 dan phosphatidylinositol-3 kinase yang seningga terjadi proliferasi, migrasi dan fenestrasi sel endotel endometrium dan ovarium.
Sejumlah peneliti menemukan bahwa adanya human chorionic gonadotropin dalam darah dapat menginduksi ekspresi EGVEGF.15
Secara teori, dijumpainya ekspresi EGVEGF dijaringan dan kadar serum menunjukkan sedang berlangsungnya proses
angiogenesis dan pertumbuhan endometrium. Bila angiogenesis endometrium dan ovarium terjadi optimal akan didapatkan ketebalan endometrium yang normal.
Menurut beberapa peneliti, ketebalan endometrium yang menghasilkan luaran kehamilan yang tinggi ialah bila ketebalan endometrium yang diukur dengan USG transvaginal sebesar > 7 milimeter.7-9
Seterusnya, bagaimana ketebalan endometrium pada fertilisasi in vitro dan apakah ada korelasi dengan kadar serum EGVEGF belum pernah diteliti.
Telah dilakukan penelitian mengenai korelasi antara kadar EGVEGF serum saat ovum pick-up dengan tebal endometrium saat ovum pick-up pada pasien-pasien yang menjalani fertilisasi in vitro. Dari hasil penelitian didapatkan bahwa diemukan bahwa semakin meningkatnya ketabalan endometrium maka semakin menurun kadar EGVEGF serum. Namun secara statistik tidak dijumpai korelasi antara kadar EGVEGF serum dengan tebal endometrium pada pasien-pasien yang menjalani fertilisasi in vitro.
Keadaan ini dapat dimungkinkan mengingat laporan Battersby pada penelitian terhadap 50 wanita dengan siklus menstruasi normal, ekspresi yang tinggi EGVEGF dicapai pada hari ke 15 sampai 28.15 Adanya pemberian hCG dalam dosis
yang tidak seragam pada pasien fertilisasi in vitro sebelum ovum pickup, tentunya akan mempengaruhi ekspresi EGVEGF yang berbeda di awal fase sekresi.
Gao melaporkan adanya korelasi besarnya dosis gonadotropin yang diberikan pada pasien yang menjalani fertilisasi in vitro terhadap kadar serum EGVEGF.16
Selain itu, belum ada data tentang jumlah ekspresi reseptor ataupun persentase EGVEGF endometrium yang berikatan dengan reseptor menyulitkan peneliti untuk menentukan apakah kadar serum EGVEGF bebas yang didapat dari pemeriksaan darah merupakan hasil dari ekspresi EGVEGF jaringan yang sedikit atau kadarnya berkurang dalam darah karena memang telah berikatan dengan reseptornya dengan baik.
Menurut Evans dan kawan kawan dalam penelitiannya melaporkan ekspresi mRNA EGVEGF secara signifikan meningkat pada fase sekresi dan desidua trimester pertama kehamilan. Ia juga menyimpulkan bahwa bila ada disregulasi ekspresi mRNA EGVEGF endometrium, maka hal ini dapat merupakan salah satu penyebab infertilitas, abortus spontan dan abnormalitas plasenta.18
Merujuk kepada penelitian Gao pada 67 pasien, mela-porkan bahwa tidak dijumpai korelasi antara serum EGVEGF yang diambil 2 hari setelah ovum pickup dengan tebal endometrium yang diukur saat transfer embrio (3 hari setelah ovum pick up) pada pasien yang menjalani fertilisasi in vitro. Namun ada korelasi positif antara kadar serum EGVEGF dengan luaran kehamilan.
Kadar serum EGVEGF pada kelompok pasien yang hamil (52.24%) ialah 48.72 (SD 24.6) pg/mL dan pada kelompok tidak hamil 34.81 (SD 15.44) pg/mL.16
Dari 15 sampel peri-implantasi pada 7 hari pasca pemberian hCG, Ngan dan kawan kawan mendapatkan adanya up-regulation ekspresi mRNA EGVEGF meningkat signifikan pada
Korelasi kadar endocrine gland-derived vascular endothelial growth factor serum TJ Avicenna dkk dengan tebal endometrium pada fertilitasi in vitro
pasien FVI dengan stimulasi onarium terkontrol dibanding siklus alami.17
Houzi dan kawan kawan menyatakan bahwa luaran kehamilan lebih tinggi pada pasien pasien dengan ekpresi EGVEGF yang tinggi saat implantation window pada siklus haid normal, bila dibandingkan dengan wanita dengan ekspresi EGVEGF yang rendah. Dengan demikian, diperlukan penelitian EGVEGF selanjutnya dengan waktu pengambilan serum disaat yang berbeda (multipel) dengan jumlah sampel yang lebih besar sehingga diperoleh data relevansi perubahan kadar serum baik selama siklus fertilisasi in vitro maupun pada siklus menstruasi normal.19
Karena pada penelitian ini kadar serum EGVEGF tidak ada korelasinya dengan tebal endometrium, maka untuk penelitian kedepan, dapat dilakukan studi perbandingan melalui biopsi endometrium untuk menilai ekspresi EGVEGF secara imunohistokimia saat transfer embryo untuk memprediksi reseptifitas endometrium dan mengatasi masalah kegagalan implantasi berulang. Ini mengingat bahwa EGVEGF jaringan tidak dipengaruhi confounding factor seperti halnya serum. SARAN
Mengingat bahwa pengetahuan akan EGVEGF atau prokineticin-1 masih baru dan dari sejumlah peneliti menunjukkan peran penting pada berbagai fungsi fisiologis menyangkut jaringan endokrin, maka diperlukan penelitian awal lain untuk menemukan kegunaan EGVEGF khususnya dibagian obstetri ginekologi.
Agar penelitian ini dapat dilanjutkan untuk menilai kadar ekspresi EGVEGF endometrium pada waktu tertentu, sehingga ditemukan suatu metode atau penanda biokimia untuk mengatasi kegagalan implantasi dan dicapai kehamilan seperti yang diharapkan.
KESIMPULAN
Tidak ada korelasi antara kadar serum EGVEGF dengan tebal endometrium pada pasien yang menjalani fertilisasi in vitro.
DAFTAR PUSTAKA
1. Van Voorhis BJ. In vitro fertilization. N Engl J Med. 2007;356:379-86.
2. Sallmen M, Weinberg CR, Baird DD, Lindbohm ML, Wilcox AJ. Has human fertility declined over time?: why we may never know. Epidemiol. 2005;16:494-9. 3. Van Berklom, J, Antezak M, Schrader R. The
developmental potential of the human oocyte is related to dissolved oxygen content of follicular fluid: association with VEGF levels and perifolicular blood flow characteristics. Hum Reprod. 1997;12:1047-55.
4. Van Berklom J. The influence of intrinsic and extrinsic factors on the developmental potensial of chromosomal normality of the human oocyte. J Soc Gyn Invest. 1996;3:3- 11.
5. Ly DK., Aziz N, Safi J. Evidence-based management of infertil couples with repeated implantation failure following
IVF. Current women’s health review. 2010;6:200-18. 6. Rogers P, Milne B, Trounson A. A model to show uterine
receptivity and embryo viability following ovarian stimulation for invitro fertilization. Embryo Transf. 1986;3:93–8. 7. Kurjak A, Kupesic S. Infertility. In: Color doppler in
obstetrics, gynecology and infertility. Seoul: Art studio AzinovicMedison; 1999. p. 18-34.
8. Friedler S, Schenker J, Herman A. The role of ultrasono-graphy in the evaluation of endometrial receptivity following assissted reproductive treatments: a critical review. Hum Reprod Update. 1996;2:323-5.
9. Kupesic S, Arenas JB, Kurjak A. Sonographic imaging in infertility, transvaginal sonography. India; Jaype brothers Medical Pulisher; 2005. p. 357-82.
10. Khalifa G, Brzyski RG, Oehninger S, Acosta A, Muasher SJ. Sonographic appearance of the endometrium: the predictive value for the outcome of in-vitro fertilization in stimulated cycles. Hum. Reprod. 1992;7:677–80.
11. Bergh PA, Novot D. The impact of embryonic development and endometrial maturity on the timing implantation. Fertil Steril. 2002;58:537-42.
12. Le Couter J, Kowalski J, Foster J, Zhang Z. Identification of an angiogenic mitogen selective for endocrine gland endothelium. Nature. 2001;412:877-84.
13. Ferrara N, LeCouter J, Lin R. The role of EGVEGF family in the regulation of angiogenesis in endocrine glands. 2003;5:11.
14. Gao MZ, Zhao XM, Sun ZG. Endocrine gland-derived vascular endothelial growth factor concentrations in follicular fluid and serum may predict ovarian hyperstimulation syn-drome in women undergoing controlled ovarian hypersti-mulation, Fertil Sterile. 2011;95:673-8.
15. Battersby S, Critchley HO, Morgan K, Millar RP, Jabbour HN. Expression and regulation of the prokineticins (endocrine gland-derived vascular endothelial growth factor and Bv8) and their receptors in the human endometrium across the menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:2463–9.
16. Gao MZ, Zhao XM, Lin Y. Effects of EGVEGF, VEGF dan TGF-beta-1 on pregnancy outcome in patients undergoing IVF-ET treatment. J Assist Reprod Genet. 2012.
17. Ngan ES. Endocrine gland-derived vascular endothelial growth factor is expressed in human peri-implantation endometrium, but not in endometrial carcinoma. Endocrinology47. 2006;1:88–95.
18. Fraser HM, Bell J, Wilson H, Taylor PD. Localization and quantification of cyclic changes in the expression of endocrine gland vascular endothelial growth factor in the human corpus luteum. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90:427–34.
19.Haouzi D, Mahmoud K, Fourar M. Identification of new biomarkers of human endometrial receptivity in the natural cycle. Hum Reprod. 2009;24:198-205.
