TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Hipertensi
Hipertensi essensial atau hipertensi primer adalah hipertensi dimana
penyebabnya tidak diketahui terjadi pada ± 90-95% kasus hipertensi (Beevers,
2001). Hipertensi essensial didiagnosis jika semua penyebab hipertensi yang lain
telah dapat disingkirkan ( Blumenfeld and Laragh, 2008). Penyebab hipertensi yang dapat diketahui seperti yang tertera pada tabel di bawah ini (Blumenfeld and Laragh, 2008)
Penyakit Ginjal
Parenkim Ginjal
Glomerulonephritis akut dan kronis; pyelonefritis; nefrokalsinosis; neoplasma; glomerulosklerosis; nefritis interstisial, herediter atau radiasi.
Obstructive uropathy and hidronefrosis
Renin-secreting renal tumors (hemangioperisitoma, Wilmsataurenal cell, tumor pankreas, ovarium)
Defek kongenital pada transpor natrium (sindroma Liddle's)
Trauma ginjal
Renovaskuler
Lesi arterial ginjal, oklusi, stenosis, aneurysma, trombosis
Renal vasculitis atau glomerulitis
Coarctatio aorta dengan iskemik ginjal
Aortitis dengan iskemik ginjal
Sindroma Cushing (kelebihan kortisol)
Aldosteronism disebabkan adenoma (Sindroma Conn )
Aldosteronism Pseudoprimer (bilateral adrenocortical hyperplasia) Kongenital atau acquired enzymatic defects with excess Na+
Karsinoma Adrenal
-retaining steroids (defisiensi 11β-hydroxylase; defisiensi 11β-hydroxysteroid dehydrogenase, defisiensi 17α-hydroxylase)
Ectopic corticotropin-secreting tumor
Feokromositoma (adrenal medullaryatau extraadrenal chromaffin tumoryang mensekresi norepinefrin atau epinefrin
Penyebab endokrin yang lain Hipotiroid (hipertensi diastolik)
Hipertiroid (hipertensi sistolik)
Status Hiperkalsemia, hiperparatiroid
Akromegali
Toksemia Gravidarum
Faktor Neurogenik
Peningkatan tekanan intra kranial
Familial dysautonomia
Porfiria akut , Buffer denervation, poliomyelitis, cedera korda spinalis Psikogenik?
Iatrogenikdan penyebab-penyebab lain Terapi kontrasepsi oral atau estrogen
Terapi mineralokortikoid atau glukokortikoid, menelan licorice (seperti defisiensi acquired 11β-hydroxysteroid dehydrogenase)
Obat-obatan simpatomimetik (dekongestan)
Antidepressan
Alkohol
Intoksikasi timbal
Penghambat monoamine oxidase (interaksi dengan obat-obat lain) Intake garam yang berlebihan
Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC VII) (2004) mengklassifikasikan tekanan darah pada orang dewasa berusia 18 tahun ke atas
menjadi kelompok normal, prehipertensi, hipertensi derajat 1 dan derajat 2 seperti
yang tertera pada tabel di bawah ini.
Klassifikasi tekanan darah untuk dewasa (JNC VII) Klassifikasi Tekanan
Sedangkan European Society of Hypertension (ESH) dan WHO tahun 2007 mengklassifikasikan hipertensi seperti tabel yang tertera dibawah ini.
Klassifikasi tekanan darah menurut European Society of Hypertension (ESH/WHO) 2007 Diagnosis hipertensi essensial ditegakkan berdasarkan data anamnesis,
pemeriksaan fisik dan laboratorium maupum pemeriksaan penunjang lainnya.
keluarga, walaupun hal ini belum dapat memastikan diagnosis hipertensi
essensial. Apabila riwayat hipertensi didapatkan pada kedua orangtua, maka
dugaan hipertensi essensial lebih besar. Mengenai usia penderita hipertensi
essensial mayoritas timbul pada usia 25-45 tahun, dan hanya 20% yang timbulnya
kenaikan darah di bawah usia 20 tahun dan diatas usia 50 tahun. Bila telah
diketahui adanya riwayat hipertensi sebelumnya, perlu informasi tentang
pengobatan, efektifitas dan efek samping obat (Sidabutar, 1990).
Keterangan obat yang sedang di makan penderita yang mungkin
menimbulkan hipertensi seperti golongan kortikosteroid, golongan monoamine oxidase inhibitor, dan golongan simpatomimetik. Konsumsi makanan yang banyak mengandung garam juga harus ditanyakan. Pada wanita keterangan
mengenai hipertensi pada kehamilan, riwayat eklamsi, penggunaan pil kontrasepsi
juga ditanyakan. Data riwayat keluarga tentang penyakit ginjal polikistik, kanker
tiroid, feokromositoma, batu ginjal dan hiperparatiroidisme perlu ditanyakan
untuk melengkapi anamnesis(Sidabutar, 1990).
Diagnosis hipertensi tidak dapat ditegakkan dalam satu kali pengukuran.
Diagnosis baru dapat ditetapkan setelah dua kali atau lebih pengukuran pada
kunjungan yang berbeda kecuali terdapat kenaikan yang tinggi atau gejala-gejala
klinis.Dalam pemeriksaan fisik dilakukan pengukuran tekanan darah setelah
pasien beristirahat 5 menit. Posisi pasien adalah duduk bersandar dengan kaki di
lantai dan lengan setinggi jantung. Ukuran dan letak manset serta stetoskop harus
benar. Ukuran manset standar untuk orang dewasa adalah panjang 12-13 cm dan
lebar 35 cm. Penentuan sistolik dan diastolik dengan menggunakan Korotkofffase I dan V. Pengukuran dilakukan dua kali dengan jeda 1-5 menit. Pengukuran
tambahan dilakukan jika hasil kedua pengukuran sangat berbeda. Konfirmasi
pengukuran pada lengan kontralateral dilakukan pada kunjungan pertama dan jika
didapatkan kenaikan tekanan darah (Yogiantoro, 2006).
Sampai saat ini hipertensi masih merupakan masalah yang kompleks
karena merupakan penyakit multifaktorial yang timbul terutama karena interaksi
antara faktor-faktor risiko tertentu antara lain diet dan asupan garam, stres, ras,
vasokonstriksi serta pengaruh sistem otokrin setempat yang berperan pada sistem
renin, angiotensin dan aldosteron (Kaplan, 2002; Oparil et al, 2003).Mekanisme
pengaturan tekanan darah seperti tertea pada gambar di bawah ini
(Sherwood,2001).
Hipertensi essensial cenderung terjadi pada kelompok keluarga dan
muncul sebagai sekumpulan penyakit atau sindrom yang berbasis genetik dengan
beberapa abnormalitas biokimia yang diturunkan. Fenotif yang dihasilkan dapat
dimodulasi oleh berbagai macam faktor lingkungan yang kemudian
mempengaruhi derajat kenaikan tekanan darah dan waktu onset hipertensi (Oparil
et al, 2003).
Peranan faktor genetik disini biasanya dijembatani suatu fenotip
Dengan demikian individu yang mempunyai riwayat keluarga hipertensi, asupan
tinggi natrium akan menyebabkan retensi natrium dan air yang selanjutnya akan
meningkatkan tekanan darah (Melander et al, 2001; Oparil et al, 2003).
2.2 Hiperurisemia
Hiperurisemia (HU) didefinisikan bila kadar AUs lebih besar dari dua
standar deviasi di atas rerata hasil laboratorium pada populasi normal (Kuang,
2006). Kadar AU normal menurut Roche ± 3,4 - 7,0 mg/dl untuk laki-laki dan 2,4
- 5,7 mg/dl untuk wanita sebelum menopause.Kejadian yang pasti dari HU dan
gout di masyarakat pada saat ini belum jelas. Prevalensi HU di masyarakat
diperkirakan antara 2,3 sampai 17,6% (Kelly and Wortmann, 1997). Prevalensi
HU pada masyarakat Indonesia belum ada data yang pasti. Penelitian lapangan
yang dilakukan pada penduduk kota Denpasar Bali mendapatkan prevalensi HU
sebesar 18,2% (Wisesa dan Suastika, 2009).
Asam urat serum merupakan hasil akhir dari metabolisme purin. Proses
pembentukan AU sebagian besar berasal dari metabolisme nukleotida purin
endogen, guanylic acid(GMP), inosinic acid(IMP), dan adenylic acid(AMP). Perubahan intermediate hypoxanthine dan guanine menjadi xanthine dikatalisis oleh enzim xanthine oxidase dengan produk akhir AU. Asam urat merupakan produk yang tidak dapat dimetabolisme lebih lanjut. Hanya 5% AU yang terikat
plasma dan sisanya akan difiltrasi secara bebas oleh glomerulus. Dari semua AU
yang difiltrasi,99% akan direabsorpsi oleh tubulus proksimal. Kemudian 7-10%
fraksi AU akan disekresi oleh tubulus distal (Vedercchia et al, 2000; Berry et al,
2004). Mekanisme yang menjelasan tentang proses katabolisme purin dan sintesis
Kadar AU manusia dan beberapa primata seperti simpanse memiliki
rentang yang luas (2 mg/dl sampai 12 mg/dl) dan lebih tinggi dari mamalia lain.
Hal itu disebabkan oleh mutasi gen pengode uricase, suatu enzim hepar yang berfungsi mengubah AU menjadi allantoinyang lebih larut dan dapat diekskresi
lewat urine. Ketiadaan enzim tersebut menyebabkan hampir 100% AU yang
difiltrasi di glomerulus akan mengalami reabsorpsi dan sekresi pada tubulus
proksimal ginjal. Proses tersebut dimediasi oleh urate exchangerdan voltage sensitive urate channel(Johnson et al, 2003; Hediger et al, 2005; Hernig andJohnson, 2006).
Kadar AU pada tiap individu sangat bervariasi tergantung pada sintesis
dan ekskresinya. HU terjadi bila kadar AU melebihi daya larutnya dalam plasma
yaitu 6,7 mg/dl pada suhu 37°C. Kondisi ini dapat disebabkan karena
ketidakseimbangan antara produksi yang berlebihan, penurunan ekskresi atau
gabungan keduanya. Produksi yang berlebihan terjadi pada keadaan diet tinggi
dislipidemia. Sedangkan penurunan ekskresi AU terjadi pada penyakit ginjal,
hipertensi, penggunaan diuretik, resistensi insulin, dan kadar estrogen yang rendah
(Johnson et al, 2003; Berry et al, 2004; Hediger et al, 2005). Berdasarkan
penyebabnya, Hiperurisemia dapat diklasifikasikan menjadi (Putra, 2006):
a. Hiperurisemia primer
Merupakan HU yang tidak disebabkan oleh penyakit lain. Biasanya
berhubungandengan kelainan molekuler yang belum jelas dan adanya kelainan
enzim.
b. Hiperurisemia sekunder
Merupakan HU yang disebabkan oleh penyakit atau penyebab lain. HU jenis ini
dibagi menjadi beberapa kelompok, yaitu kelainan yang menyebabkan
peningkatan biosintesis denovo, peningkatan degradasi ATP, dan underexcretion. c. Hiperurisemia idiopatik
Merupakan jenis HU yang tidak jelas penyebab primernya dan tidak ada kelainan
genetik, fisiologi serta anatomi yang jelas.Penegakkan diagnosa HU meliputi
anamnesa, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan penunjang. Anamnesis bertujuan
untuk mengetahui ada tidaknya faktor keturunan, kelainan atau penyakit lain
sebagai peyebabHU sekunder. Pemeriksaan fisik untuk mencari kelainan atau
penyakit sekunder seperti tanda-tanda anemia, pembesaran organ limfoid, keadaan
KV dan tekanan darah, keadaan dan tanda kelainan ginjal serta kelainan pada
sendi. Pemeriksaan penunjang bertujuan untuk mengarahkan dan memastikan
peyebab HU..Pemeriksaan penunjang yang rutin dilakukan adalah pemeriksaan
darah rutin AU darah, kreatinin darah,pemeriksaan urin rutin, dan kadarAU urin
24 jam (Putra, 2006).
2.3 Hubungan antara Hipertensidengan Hiperurisemia
Mekanisme yang dapat menerangkan mengapa pada penderita hipertensi
terjadi HU masih belum sepenuhnya dapat dideskripsikan. Tiga kesimpulan yang
1. Hipertensi dapat menyebabkan hiperurisemia.
HU dijumpai pada 25-60% penderita hipertensi essensial yang tidak
diobati, 50% penderita hipertensi yang menggunakan diuretik dan > 75%
penderita hipertensi maligna (Feig et al, 2008). Meningkatnya kadar AUs
dihubungkan secara langsung dengan peningkatan resistensi vaskular ginjal dan
berkorelasi terbalik dengan perfusi ginjal. Selain itu AUsberkorelasi dengan
eksresi albumin urin yang dianggap berperan terhadap timbulnya nefrosklerosis
dan abnormalitas hemodinamik ginjal yang mengawali timbulnya gangguan
metabolisme asam urat pada pasien dengan familial nefropati yang disertai dengan HU (Ruilope and Puig, 2001).
Berdasarkan penelitian-penelitian sebelumnya yang telah menjelaskan
hubungan antara hipertensi dengan HU, terjadinya HUtelah dihubungkan dengan
penurunan sekresi AU di tubulus ginjal. UnderekskresiAU mungkin dapat dihubungkan dengan peningkatan reabsorpsi natrium yang dimediasi oleh insulin.
Meningkatnya kadarAUs akibat hipertensi disebabkan karena menurunnya perfusi
ginjal yang menyertai kondisi hipertensi. Penurunan perfusi ginjal akan
menstimulasi reabsorpsi urat. Hipertensi juga dapat menimbulkan penyakit
mikrovaskuler yang dapat menyebabkan iskemik jaringan lokal (Puig and
Ruilope, 2001).
Iskemik jaringan lokal dapat menyebabkan peningkatan sintesis AUs dan
pelepasan laktat yang memblokade sekresi AU di tubulus proksimal.Pada saat
iskemik, ATP didegradasi menjadi adenine dan xanthine yang juga meningkatkan pembentukan xanthine oxidase (XO). Peningkatan availibilitas substrat (xanthine) dan enzim (xanthine oxidase) mengakibatkan meningkatnya pembentukan asam urat sama seperti pembentukan oksidan (02-). Temuan iskemik yang
menyebabkan peningkatan kadar AUs juga telah menjelaskan mengapa HU
terjadi pada preeklamsia dan gagal jantung kongestif (Leyva et al, 1997).
Pemakaian diuretik pada pasien hipertensi dapat menyebabkan berkurangnya
sekresi AU dan meningkatkan resiko terjadinya HU(Conen et al, 2004)
Asam urat berperan dalam produksi radikal bebas yang menyebabkan
stress oksidatif yang mengakibatkan peningkatan tekanan darah. Beratnya
hipertensi mengakibatkan peningkatan resistensi vaskular ginjal serta penurunan
perfusi ginjal. Perkembangan nefrosklerosissebagai perubahan vaskuler dini pada
hipertensi dapat meningkatkan kadar AUs dengan cara menurunkan aliran darah
diantara sirkulasi korteks dan medulla (Yeon, 1986; Neil, 2005).
Hubunganantara kadar AUs dengan resiko KV telah diketahui lebih dari
50 tahun yang lalu. Beberapa studi menunjukkan peningkatan kadar AUs
memegang peranan pada terjadinya morbiditas KV di populasi umum, pada
pasien hipertensi, Diabetes Melitus (DM) tipe 2, dan pada pasien penyakit jantung
dan vaskuler (Schumacer, 1992; Lehto et al, 1998; Alderman et al, 1999;
Verdecchia et al, 2000; Ruilope and Rodicio, 2001; Johnson et al, 2003; Waring et
al, 2005; Nisnaken et al, 2006; Nakagawa et al, 2006; Kuang et al, 2006; Lippi et
al, 2008; Yongkuan et al, 2008;).
Resistensi insulin sering terjadi pada pasien hipertensi essensial, insulin
mempunyai efek kekuatan untuk menahan natrium yang disertai dengan
penurunan ekskresi AUs. Selain itu HU dapat meningkatkan aktivitas sistem saraf
simpatis yang dapat mempengaruhi peningkatan kadar AUs. Ide bahwa HU dapat
menjadi indikator resistensi insulin telah ditunjukkan pada penelitian longitudinal
selama 8 tahun yang telah meneliti bahwa HU berkaitan dengan resistensi insulin.
Karena itu HU pada pasien hipertensi dapat menjadi petanda adanya resistensi
insulin yang dihubungkan langsung dengan peningkatan risiko penyakit KV
(Ruilope and Puig, 2001).
Asam urat serummerangsang produksi sitokin dari leukosit dan kemokin
dari otot polos pembuluh darah, merangsang perlekatan granulosit pada
endothelium, adhesi platelet dan pelepasan radikal bebas peroksida dan
superoksida serta memicu stress oksidatif (Johnson et al, 2003; Oparil et al, 2003;
Culleton et al, 2006; Obermayr et al, 2008). Dari sini diduga terdapat peranan
dalam memediasi respon inflamasi sistemik yang akhirnya bermuara pada
eventKV(Johnson et al, 2003; Oparil et al, 2003).
Berbagai bukti eksperimental, studi epidemiologis serta klinis juga
mendapatkan AUs sebagai faktor resiko KV yang relevan dan independen
khususnya pada pasien hipertensi, gagal jantung atau DM (Zoccali et al, 2006;
Obermayr et al, 2008).Faktor risiko mayor KV yang berhubungan dengan
peningkatan kadar AUs dijelaskan pada tabel di bawah ini(Verdecchia et al,
2000; Johnson et al, 2003)
Kelompok Mekanisme yang berhubungan
Pria dan Wanita paska menopause Estrogen bersifat urikosurik
Bangsa Afrika Amerika Belum diketahui
Hipertensi Reabsorpsi AUs meningkat pada keadaan dimana resistensi vaskuler ginjal meningkat; penyakit mikrovaskuler mempredisposisi timbulnya iskemik jaringan yang menyebabkan peningkatan pembentukan AUs (dari pemecahan adenosin) dan berkurangnya ekskresi AUs (disebabkan kompetisi antara laktat dengan transporter urat di tubulus proksimal); beberapa kasus hipertensi HU disebabkan karena intake alkohol atau intoksikasi timbal
Gagal Jantung Kongestif ↑ aktivitas xanthine oxidase dan produksi AUs
↓ aliran darah ginjal
Diuretik Thiazide ↓ klirens ginjal
Diuretik kuat (Loop) Hemokonsentrasi
Hipovolemia karena reabsorbsi tubulus↑
Hipertrigliseridemia Resistensi insulin seletif: ↓ insulin yang menjadi perantara uptake glukosa dan asam lemak bebas tetapi tertahan oleh senstivitas ginjal terhadap insulin yang memediasi reabsorpsi AU
Penyakit Ginjal ↓ laju filtrasi ginjal akan ↑kadar AUs
kemudian dimetabolisme menjadi AUs
Obesitas dan DM tipe 2 Hiperinsulinemia ↑ insulin yang memediasi reabsorpsi AU di tubulus renalis
Konsumsi alkohol ↑ pembentukan AUs dan ↓ eksresinya
Asam urat diketahui sebagai antioksidan dan mungkin sebagai antioksidan
yang penting dalam plasma dengan kontribusi sampai 60% dari seluruh aktivitas
pembersihan radikal bebas dalam serum manusia (Waring et al, 2000; Johnson et
al, 2003). Urat yakni bentuk AU yang larut dalam darah dapat menangkap
superoksida, radikal hidroksil, oksigen tunggal dan juga mempunyai kemampuan
untuk kelasilogam-logam transisi (Waring et al, 2000). Asam urat dapat
berinteraksi dengan peroxynitrit, ” suatu produk toksik yang terbentuk dari reaksi antara anion superoksida dengan nitric oxide (NO) yang dapat merusak sel
melalui proses nitrosilasi residu protein tirosin (terbentuknya nitrotirosin)”, dan
membentuk donor NO yang stabil, sehingga menyebabkan vasodilatasi dan
meminimalkan kerusakan oksidatif yang diinduksi oleh peroxynitrit tadi (Waring
et al, 2000).
Asam urat dapat mencegah degradasi extracellular superoxide dismutase (SOD3) yang merupakan enzim penting dalam mempertahankan fungsi
endoteldan vaskuler. SOD3 merupakan enzim ekstraseluler yangmengkatalisasi
reaksi anion superoksida (O2-) menjadi hidrogen peroksida (H202). Pembuangan
(O2-) oleh SOD3 mencegah reaksi dan inaktivasi (O2
-Namun demikian AUs juga bersifat prooksidatif pada kondisi tertentu,
khususnya bila antioksidan lain berada dalam kadar yang rendah (Johnson et al.,
2003). Diketahui AU dapat merangsang oksidasi Low Density Lipoprotein (ox-LDL) in vitro yang merupakan langkah kunci dalam progresifitas atherosklerosis. Efek merusak AU pada sel endotel diperkirakan melalui aktivasi leukosit dan
terdapat korelasi yang konsisten antara peningkatan konsentrasi AU dengan
marker inflamasi di sirkulasi (Culleton et al, 2006). Jadi walau mempunyai ) oleh NO, sehingga hal ini
membantu mempertahankan konsentrasi NO dan fungsi endotel dengan baik
peranan sebagai antioksidan yang signifikan, AU baik secara langsung maupun
tidak langsung dapat menyebabkan kerusakan vaskuler (Waring et al, 2000;
Obermayr et al, 2008). Mekanisme HU disfungsi vaskuler yang memicu
timbulnya atherosklerosis dan peningkatan risiko KVtertera pada gambar berikut
ini. (Waring et al, 2005).
+
+ +atau - + +
Radikal bebas
Relaksasi otot polos
Dua studi epidemiologi yang besar telah menunjukkan bahwa AU
merupakan prediktor mayor terhadap perkembangan insidensi penyakit ginjal.
Selanjutnya HU sering dihubungkan dengan insiden penyakit ginjal tahap akhir Asam Urat
Agregasi trombosit
LDL
Perlekataan netrofil, degranulasi, inflamasi
ox-LDL
L-arginine
NO NO synthase L-citrulline
Endotel yang sehat
_
NO memerantarai disfungsi
endotel
Disfungsi Endotel
Perkembangan plak
yang lebih besar (Obermayr et al, 2008; Domrongkitchaiporn et al, 2005; Iseki et
al, 2001; Johnson et al, 2005). Efek HU yang meliputi hiperplasia sel otot
pembuluh darah, disfungsi endotel dan aktivasi sistem
renin-angiotensin-aldosteron mungkin sebagai kandidat yang menghubungkan antara hipertensi
terhadap kerusakan KV dan ginjal (Yeon et al, 1986).
Hiperurisemia dan hipertensi essensial memiliki hubungan kausatif.
Hiperurisemia sendiri dapat menyebabkan timbulnya hipertensi. Beberapa studi
eksperimental telah mendukung adanya hubungan yang kuat antara HU dengan
hipertensi dini, sebelum terjadi penyakit mikrovaskuler. Mazzali dkk (2010) telah
membuktikan adanya hubungan antara antara AU dengan tekanan darah pada
>150 remaja yang dirujuk dari klinik hipertensi anak. Penemuan ini telah
menunjukkan terjadi peningkatan kadar AUs (.>5.5 mg/dl) pada hampir 90%
remaja dengan hipertensi primer dan tidak terjadi pada hipertensi sekunder dan
subjek sehat (Mazzali, et al 2010). Mekanisme bagaimana AU dapat
menyebabkan hipertensi disajikan pada gambar berikut (Mazzali, et al 2010).
