Kernicterus
Synonim:
Bilirubin encephalopathy(16,20) Nuclear Jaundice(20)
Pendahuluan:
Bilirubin bersifat toksis pada semua jaringan, tetapi toksisitasnya pada susunan saraf pusat (SSP) paling penting secara klinis.Neurotoksisitas
bilirubin dikenal pada awal abad ini dan telah merangsang penelitian tentang pemyebab dan mekanismenya.Ahli patologi telah
mengidentifikasi Neurotoksisitas bilirubin dengan istilah
kernikterus.kernikterus berasal dari bahasa yunani yang berarti inti kuning.(1,4,6)
Definisi:
Kernikterus adalah komplikasi dari neonatus jaundice. Kata kern berarti nukleus sedangkan Ikterus adalah warna kuning pada kulit,konjungtiva, dan mokusa akibat penumpukan bilirubin,sedangkan hipeerbilirubinemia adalah ikterus dengan konsentrasi bilirubin serum yang menjurus ke arah terjadinya kernikterus atau ensefalopati bilirubin bila kadar bilirubin tidak dikendalikan.Jadi kernikterus adalah suatu kerusakan otak akibat perlengketan bilirubin indirek pada otak terutama korpus striatum, talamus, nukleus subtalamus hipokampus, nukleus merah dan nukleus didasar ventrikel IV termasuk cerebellum. Ikterus biasanya dapat dideteksi pada sklera (bagian mata putih),kulit atau kemih yang menjadi gelap bila bilirubin serum mencapai 2 sampai 3 mg/100ml.(1,3,4,5,13,12,15)
Epidemiology:
Kernikterus dapat ditemukan seluruh dunia khususnya pada penderita defisiensi G6PD. Di Amerika angka kejadian pada bayi yang jaundice
mencapai 60%.Angka kematian dari tahun 1970 terus meningkat sampai 1990. Dalam beberapa tahun para ahli pediatric telah meningkatkan kemampuan untuk menyelamatkan penderita kernikterus lebih awal karena jumlah morbidity tidak dapat
diperkirakan. kernikterus dapat disebabkan oleh bermacam-macam faktor. (10,12)
Etiologi:(1,2,4,5,6)
produksi bilirubin berlebihan
gangguan pengambilan dan pengankutanbilirubin dalam hepatosit gagalnya proses konyugasi dalam mikrosom hepar
gangguan dalam ekskresi
peningkatan reabsorpsi dari saluran cerna (siklus enterohepatik).
(10) Resiko tinggi:(1,4,10,11,13)
beberapa keadaan ikterus yang cenderung menjadi patologik : ikterus yang terjadi pada 24 jam pertama setelah lahir
peningkatan kadar bilirubin serum sebanyak 5 mg/dl atau lebih setiap 24 jam ikterus yang disertai :
berat lahir < 2.000g
masa gestasi < 36 minggu
infeksi
trauma lahir pada kepala hipoglikemia,hiperkarbia hiperosmolaritas darah
proses hemolitis (inkompatibilitas darah,defiensi G6PD,atau spesies)
ikterus klinis yang menetap setelah bayi berusia > 8 hari (pada NCB) atau 14 hari (pada NKB)
bagan resiko peningkatan kadar bilirubin serum
View larger version (36K):
Figure 1. Hour-specific bilirubin nomogram. Adapted from Bhutani et al. (7). The dashed
line indicates a TSB increase of 2 mg · L-1 · h -1.
Insiden kernicterus pada level bilirubin indirek: TSB levels of 16-30 -> 18%
TSB levels of > 31 -> 50% TSB levels of >18 -> 46%
Mekanisme patofisiologi kondisi ikterik(2,3,5,6,8,12,13,14,19)
Terdapat 4 mekanisme umum hiperbilirubinemia dan ikterus dapat terjadi : pembentukan bilirubin secara berlebihan
gangguan pengambilan bilirubin tak terkonyugasi oleh hati gangguan konyugasi bilirubin
penurunan ekskresi bilirubin terkonyugasi dalam empedu akibat faktor
intrahepatik dan ekstrahepatik yang bersifat obstruksi fungsional atau mekanik
hiperbilirubinemia tak terkonyugasi terutama disebabkan oleh 3 mekanisme yang pertama,sedangkan mekanisme yang keempat terutama
mengakibatkan hiperbilirubinemia terkonyugasi.
Pembentukan bilirubin secara berlebihan
Penyakit hemolitik atau peningkatan kecepatan destruksi sel darah merah merupakan penyebab utama dari pembentukan bilirubin yang
berlebihan.ikterus yang timbul sering disebut ikterus
hemolitik.konyugasi dan transfer pigmen empedu berlangsung normal,tetapi suplai bilirubin tak terkonyugasi melampaui
kemampuan hati. akibatnya kadar bilirubin tak terkonyugasi dalam darah meningkat.meskipun demikian,kadar bilirubin serum jarang melebihi 5mg/100ml pada penderita hemolitik berat, dan ikterus yang timbul bersifat ringan,berwarna kuning pucat.karena bilirubin tak terkonyugasi tidak larut dalam air,maka tidak dapat diekskresikan kedalam kemih,dan bilirubinuria tidak terjadi.tetapi pembentukan urobilinogen menjadi meningkat (akibat peningkatan konyugasi dan ekskresi),yang selanjutnya mengakibatkan peningkatan ekskresi dalam feses dan kemih.kemih dan feses dapat berwarna gelap. akan tetapi,kadar bilirubin tak terkonyugasi yang melebihi 20mg/100ml pada bayi dapat mengakibatkan kernikterus
Gangguan pengambilan bilirubin
Pengambialan bilirubin tak terkonyugasi yang terikat albumin oleh sel-sel hati dilakukan dengan memisahkannya dari albumin dan mengikatkannya pada protein penerima.hanya beberapa obat yang telah terbukti menunjukkan
pengaruh terhadap pengambilan bilirubin oleh sel-sel hati:asam flavaspidat (dipakai untuk mengobati cacing pita),novobiosin,dan beberapa zat warna kolesistografik.hiperbilirubinemia tak terkonyugasi dan ikterus biasaya menghilang bila obat yang menjadi penyebab dihentikan..
Gangguan konyugasi bilirubin
Hiperbilirubinemia tak terkonyugasi yang ringan (<12,9 mg/100 ml) yang mulai terjadi pada hari kedua sampai kelima disebut ikterus fisiologi pada neonatus.ikterus neonatal yang normal ini disebabkan oleh kurang matangnya enzim glukoronil transferase.aktifitas glukoronil
transferase biasanya meningkat beberapa hari setelah lahir sampai sekitar minggu kedua,dan setelah itu ikterus akan menghilang. Ketika bilirubin yang tak terkonyugasi pada bayi baru lahir melampaui
20mg/100ml,terjadi suatu keadaan yang disebut kernikterus.keadaan ini dapat timbul bila suatu proses hemolitik (seperti eritroblastosis vetalis) terjadi pada bayi baru lahir dengan defesiensi glukoronil transferase normal.kernikterus atau bilirubin ensefalopati timbul akibat penimbunan bilirubin tak terkonyugasi pada daerah basal ganglia yang banyak lemak.bila keadaan ini tak diobati maka akan terjadi kematian atau kerusakan neurologik berat.
Penurunan ekskresi bilirubin terkonyugasi
Ganguan ekskresi bilirubin,baik yang disebabkan oleh faktor-faktor fungsional maupun obstruktif,terutama mengakibatkan hiperbilirubinemia
terkonyugasi.karena bilirubin terkonyugasi larut dalam air,maka bilirubin ini dapat diekskresi kedalam kemih,sehingga menimbulkan bilirubinuria dan kemih
berwarna gelap.urobilinogen feses dan urobilinigen kemih sering berkurang sehingga feses terlihat pucat.peningkatan kadar bilirubin terkonyugasi dapat disertai bukti-bukti kegagalan ekskresi hati lainnya,seperti peningkatan kadar fosfatase alkali dalam serum,AST,kolestrol dan garam-garam
empedu.peningkatan garam-garam empedu dalam darah menimbulkan gatal-gatal pada ikterus.ikterus yang diakibatkan oleh hiper bilirubinemia terkonyugasi biasanya lebih kuning dari pada hiperbilirubinemia tak terkonyugasi.perubahan warna berkisar dari kuning-jingga muda atau tua sampai kuning-hijau bila terjadi obstruksi total aliran empedu.perubahan ini merupakan bukti adanya ikterus kolestatik,yang merupakan nama lain dari ikterus obstruktif.kolestasis dapat bersifat intrahepatik (mengenai sel hati,kanalikuli,atau kolangiola) atau
ekstrahepatik (mengenai saluran empedu di luar hati).pada kedua keadaan ini terdapat gangguan biokomia yang sama.
Manifestasi Klinis (3,5,6,9,10,11)
Pengamatan ikterus paling baik dilakukan dengan cahaya sinar
matahari.bayi baru lahir (BBL) tampak kuning apabila kadar bilirubin serumnya kira-kira 6 mg/dl atau 100 mikro mol/L (1 mg/dl = 17,1 mikro mol/L).salah satu cara pemeriksaan derajat kuning pada BBL secara klinis,sederhana,dan mudah adalah dengan penilaian menurut Kramer (1969).caranya dengan jari telunjuk ditekankan pada tempat-tempat yang tulangnya menonjol seperti tulang hidung,dada,lutut dan lain-lain.tempat yang ditekan akan tampak pucat atau kuning.penilaian kadar bilirubin pada masing-masing tempat tersebut
Derajat ikterus menurut krammer
Zona Bagian tubuh yang kuning Rata2 serum bilirubin indirek
1 Kepala dan leher < 100
2 Pusat dan leher 101 - 150
3 Pusat dan paha 151 - 200
4 Lengan + tungkai 201 - 250
5 Tangan + kaki >250
Tanda-tanda kernicterus(1,4,6,10,13,19)
kulit yang sangat kuning atau orange (dimulai dari kepala dan meluas sampai ke kaki)
dalam keadaan tidur yang dalam sehingga susah untuk membangunkan bayi bayi tidak dalam keadaan sadar
Suara tangis yang tinggi/melengking (High-pitched cry) tak mau menghisap, malas minum
lemah,limpness, or floppiness
Opistotonus:badan bayi seperti bentuk panah (the head and heels are bent backward and the body forward)
Secara klinis pada awalnya tidak jelas, dapat berupa mata berputar, letargi, kejang, tak mau menghisap, malas minum, tonus otot meningkat, leher kaku dan opistotonus. Bila berlanjut dapat terjadi spasme otot, opistotonus, kejang, atetosis yang disertai ketegangan otot
gejala-gejala neurologis berupa perubahan perilaku dan letargi.apabila keadaan ini menetap atau memburuk,maka dapat terjadi tremor,gangguan pendengaran, kejang,dan kematian.bahkan apabila dapat bertahan
hidup,jika penyakitnya parah,bayi dapat mengalami retardasi mental,tuli,dan mudah kejang.
Pemeriksaan:(5,16,19)
Terdapat 3 stages kernicterus akut: fase 1
pada beberapa hari kelahiran bayi ditenukan gejala :stupor, hypotonia, dan poor feeding. Kejang tidak khas pada encefalopathy bilirubin akut.
fase 2
onset terdapat gejala dan durasi nya bermacam – macam tetapi ada persamaan yaitu Hypertonia dan demam, Terkadang di temukan gejala kelainan neurologi
Phase 3
Ditemukan pada bayi yang sudah berumur lebih dari 1 minggu : Gejalanya:
disappearance of hypertonia
- blunted Moro, poor flexion, opisthotony - poor suck progresses
- fever, seizures
- rigidity, paralysis of upward gaze, periodic oculogyric crisis, irregular repirations kernikterus kronik:
ditemukan pada bayi yang berumur lebih dari 1 tahun.fase pertama didapat pada tahun pertama bayi dengan gejala hypotonia, hyperreflexia, dan delayed physical milestones, Kadang disertai dengan refleks tonik leher. Pada bayi yang berumur lebih dari 1 tahun didapat gejala umum yang disertai kelainan abnormal extrapyramidal, visual, dan auditory systems, kadang disertai kelainan penurunan intelektual minor.
Gejala ekstrapyramidal
Gejala Yang paling tersering ditemukan dan terberat adalah athetosis, walaupun chorea juga sering ditemukan. Kelainan Ekstremitas atas lebih sering terlihat dibanding ekstremitas bawah. Encefalopathy bilirubin kronik menyebabkan kerusakan di basal ganglia.
Masalah penglihatan
most commonly affect ocular movements resulting in upward gaze, although horizontal gaze abnormalities and gaze palsies can also occur. These are due to damage to the cranial nerve nuclei in the brain stem.
Masalah pendengaran
.Gejala yang tersering pada kernikterus adalah hilangnya pendengaran frekuensi tinggi,mulai dari yang ringan sampai terparah. Karena cochlear nuclei dalam batang otak dan nerveus auditorius, keduanya sangat sensitif terhadap bilirubin untuk menimbulkan gangguan meski dalam kadar terendah.hal ini mungkin menyebabkan terlambatnya perkembangan berbicara dan banyak bayi pada resiko tinggi terjadi hilangnya pendengaran.The presenting feature of kernicterus may be childhood deafness.
Cognitive defects
do not feature prominently in kernicterus but athetosis or chorea along with hearing defects may give the false impression of mental handicap Dental enamel
¾ kasus menunjukkan hypoplasia dan kadang menunjukkan green staining pada gigi.
Penegakkan diagnosis ikterus neonatorum berdasarkan waktu kejadiannya Waktu Diagnosis banding Anjuran pemeiksaan
Hari ke 1 Penyakit hemolitik (bilirubin indirek):
- Inkompatibilitas darah (Rh,ABO)
- Sferositosis
- Anemia hemolitik non Sferisitosis
- Defisiensi G6PD Ikterus obstruktis (bilirubin direk): hepatitis neonatal o.k TORCH
- Kadar bilirubin serum berkala, Hb, Ht, retikulosit, sediaan apus darah
- Golongan darah ibu/bayi, uji coomb
- Uji tapis defisiensi enzim - Uji serologi terhadap
TORCH
Hari ke 1
sampai ke 5 - Kuning pada bayi prematur - Kuning fisiologik - Sepsis
- Darah ekstravaskular
- Hitung jebis darah lengkap - Urin mikroskopi dan
biakan urin
- Pemeriksaan terhadap infeksi bakteri
- Polisitemia
- Sferositosis kongenital - Golongan darah ibu/bayi, uji coomb Hari ke 5
sampai ke 10
- Sepsis
- Kuning karena ASI - Defisiensi G6PD - Hipotoroidisme - Galaktosemia - Obat-obatan
- Uji fungsi tiroid
- Uji tapis defisiensi enzim - Gula dalam urin
- Pemeriksaan terhadap sepsis
Hari ke 10
atau lebih - Atresia biliaris- Hepatitis neonatal - Kista koledokus - Sepsis
- Stenosis pilorik
- Uji mikroskopik dan biakan urin
- Uji serologi terhadap TORCH
- Alfa feto protein, alfa-1 antitripsin
- Biopsi hati Evaluasi dasar untuk neonatus neonatorum:
• Tinjauan riwayat ibu dan bayi, termasuk pengobatan, makanan dan defekasi
• Golongan darah dan tes coombs (jika tes coombs positif,antibodi harus dikeluarkan dari sel2 bayi untuk identifikasi lebih lanjut) • Konsentrasi hematokrit atau hemoglobin, jumlah leukosit,hitung
jenis leukosit dan jumlah retikulost
• Pemeriksaan apusan darah perifer untuk morfologi sel darah merah dan adanya jumlah trombsit yang adekuat
• Urinalisis untuk protein,sel2 dan substansi endapan. • Kultur yang sesuai bila dicuragai infeksi
• Pemeriksaan serum T4 dan TSH,khususnya untuk
hiperbilirubinemia yang lama(dikerjakan sebagai bagian screening genetik pada kebanyakan keadaan)
• Menyimpan serum untuk pemeiksaan yang tak diantisipasi (seperti titer antibodi)
Penatalaksanaan: Transfusi tukar dini
Tujuannya adalah mengkoreksi anemia, menghentikan hemolisis, dan mencegah peningkatan bilirubin.
Pada situasi penyakit hemolitik yang dapat juga menyebabkan kerikterus, pertimbangan dilakukan transfusi tukar dini adalah:
- Kadar bilirubin tali pusat melebihi 4.5 mg/dl,kadar Hb tali pusat < 11 g/dl
- Kecepatan kenaikan kadar bilirubin melebihi 1 mg/dl/jam walaupun telah dilakukan terapi sinar
- Kadar hemoglobin antara 10 – 13 g/dl dan kenaikan kadar bilirubin melebihi 0.5 mg/dl/jam walaupun telah dilakukan terapi sinar
- Kadar bilirubin 20 mg/dl atau terlihat akan mencapai 20 mg/dl dengan kecepatan kenaikan seperti yang sedang berlangsung - Tetap terjadi anemia yang bertambah berat walaupun telah
dilakukan tindakan mengatasi kenaikan bilirubin dengan cara lain misalnya terapi sinar
Tindakan transfusi tukar lanjut apabila kadar bilirubin diduga dapat berubah menjadi toksis.Pengulangan transfusi tukar dapat terjadi apabila (1) setelah tranfusi tukar yang pertama selesai, kadar bilirubin masih juga menunjukkan kecepatan kenaikan lebih dasi 1 md/dl/jam. (2) terdapat anemia hemolitik yang berat.
Phototherapy
tindakan pengobatan pada neonatus dengan hiperbilirubinemia tak terkonyugasi adalah dengan fototerapi.
fototerapi berupa pemberian sinar biru atau sinar fluoresen (gelombang yang panjangnya 430 sampai 470nn)pada kulit bayi yang telanjang. penyinaran ini penyebabkan perubahan struktural bilirubin (foto-isomerisasi)menjadi isomer-isomer yang larut dalam air, isomer ini akan diekskresikan dengan cepat kedalam empedu tanpa harus dikonyugasi terlebih dahulu
Terdapat perbedaan tatalaksana ikterus pada neonatus cukup bulan dan neonatus kurang bulan.
Tatalaksana ikterus pada neonatus sehat cukup bulan berdasarkan kadar bilirunin indirek(mg/dl)
Usia (jam) Pertimbangkan terapi sinar
Terapi sinar Trans.tukar bila th/sinar gagal Trans.tukar dan therapi sinar intensif < 24 … … … … 25 – 48 > 11,8 > 15,3 > 20 > 25,3 49 – 72 > 15,3 > 18,2 > 25,3 > 30 > 72 > 17 > 20 > 25,3 > 30 Pada keadaan ikterus patologis, angka – angka diatas harus dimodifikasi dan pada umumnya tatalaksana bersifat lebih agresif.yang dimaksud ikterus patalogis adalah ikterus klinis yang terjadi pada bayi usia kurang dari 24 jam, dengan atau tanpa peningkatan kadar bilirubin lebih besar dari 5 mg/dl/hari, dengan atau tanpa hemolisis.
Tatalaksana ikterus pada neonatus kurang bulan, berdasarkan kadar bilirubin indirek (mg/dl) dengan terapi sinar atau transfusi tukar. Terapi sinar
Usia ( jam ) BL <1.500 g kadar
bilirubin (mg/dl) BL1500–2000g kdr.birubin (mg/dl) BL > 2000g kadar bilirubin (mg/dl) <24 R.T > 4.1 R.T > 4.1 > 5
25 – 48 > 5 > 7 > 8.2
49 – 72 > 7 > 9.1 > 11.8
> 72 > 8.2 > 10 > 14.1
Keterangan : BL:berat lahir, RT : bayi prematur resiko tinggi Transfusi tukar
Usia ( jam ) BL < 1500g kadar bilisubin (mg/dl) BL1500–2000g kdr.birubin (mg/dl) BL > 2000g kadar bilirubin (mg/dl) <24 > 10 – 15 > 15 > 15,9 – 18,2 25 – 48 > 10 – 15 > 15 > 15,9 – 18,2 49 – 72 > 10 – 15 > 15,9 > 17 – 18,8 > 72 > 15 > 17 > 18,2 - 20 Prognosis (16)
Dari penelitian ternyata tidak terdapat hubungan antara kadar bilirubin dengan gejala klink yang timbul. Dari 80 bayi kernikterus tercatat yang meninggal 3 bayi tetapi tetap saja sulit untuk menghitung insiden bayi yang meninggal akibat kernikterus karena minimnya laporan kernikterus.berdasarkan catatan, 66 sampai 77 (86%) terkena kernicterus kronik, 61% nya disertai dengan penyakit berat. 10 of 77 (13%) tidak tampak kelainan abnormal saat bayi berumur lebih dari 1 tahun.
