ii
HUBUNGAN ANTARA JUMLAH NEUTROFIL DAN
MONOSIT DENGAN TINGKAT MORTALITAS PADA
PENDERITA STROKE ISKEMIK
MAN JUDUL
Disusun sebagai salah satu syarat menyelesaikan Program Studi Strata I pada Jurusan Pendidikan Dokter Fakultas Kedokteran
Diajukan Oleh :
ODI PURWAKA JAYA J500 140 111
PROGRAM STUDI PENDIDIKAN DOKTER FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH SURAKARTA 2018
i
HALAMAN PERSETUJUAN
HUBUNGAN ANTARA JUMLAH NEUTROFIL DAN MONOSIT DENGAN TINGKAT MORTALITAS PADA PENDERITA STROKE
ISKEMIK
PUBLIKASI ILMIAH
oleh:
ODI PURWAKA JAYA J500 140 111
Telah diperiksa dan disetujui untuk diuji oleh:
Dosen Pembimbing
dr. Iwan Setiawan, Sp. S, M.Kes NIK: 110.1647
ii
HALAMAN PENGESAHAN
HUBUNGAN ANTARA JUMLAH NEUTROFIL DAN MONOSIT DENGAN TINGKAT MORTALITAS PADA PENDERITA STROKE
ISKEMIK
oleh:
ODI PURWAKA JAYA J500 140 111
Telah dipertahankan di depan Dewan Penguji Fakultas Kedokteran
Universitas Muhammadiyah Surakarta Pada hari ……….., ………..………. 2018
dan dinyatakan telah memenuhi syarat
Nama : dr. Safari Wahyu Jatmiko, M.Si.Med (...) (Ketua Dewan Penguji)
Nama : dr. Sahilah Ermawati, Sp.M (...) (Anggota I Dewan Penguji)
Nama : dr. Iwan Setiawan, Sp.S, M.Kes (...) (Anggota II Dewan Penguji)
Dekan
Prof. Dr. dr. EM Sutrisna, M. Kes NIK: 919
iii
PERNYATAAN
Apabila kelak terbukti ada ketidakbenaran dalam pernyataan saya di atas, maka akan sayapertanggungjawabkan sepenuhnya.
Surakarta, …….Januari 2018 Penulis
ODI PURWAKA JAYA J500140111
1
HUBUNGAN ANTARA JUMLAH NEUTROFIL DAN MONOSIT DENGAN TINGKAT MORTALITAS PADA PENDERITA STROKE
ISKEMIK Abstrak
Stroke merupakan sindrom dengan manifestasi klinis yang berkembang cepat dan dapat menimbulkan gangguan fungsional otak lebih dari 24 jam. Gambaran patologi iskemia pada stroke dapat menimbulkan infiltrasi leukosit yang dapat mempercepat dan memperluas infark. Peningkatan jumlah neutrofil dan monosit dapat menimbulkan prognosis yang buruk hingga kematian. Penelitian ini bertujuan untuk mengidentifikasi adanya hubungan antara jumlah neutrofil dan monosit dengan tingkat mortalitas pada pasien stroke iskemik. Jenis penelitian ini bersifat observasional analitik dengan pendekatan cross sectional. Jumlah sampel sebanyak 146 sampel terdiri dari 73 pasien hidup dan 73 pasien meninggal dunia yang diambil dengan teknik consecutive sampling. Sampel penelitian berupa data rekam medis pasien stroke iskemik lengkap dengan hasil hitung jenis leukosit dan status mortalitas pasien. Data dianalisis menggunakan uji Chi-Square dilanjutkan uji regresi logistik dengan software analisis komputer. Hasil uji chi-square hubungan antara jumlah neutrofil dengan tingkat mortalitas menunjukkan p=<0,001 dan RP=2,353 dan hubungan antara jumlah monosit dengan tingkat mortalitas menunjukkan p=0,002 dan RP=1,985. Maka secara statistik hipotesis penelitian ini diterima dan memiliki hubungan (p=<0,05). Hasil uji regresi logistik peningkatan neutrofil p=< 0,001 dan peningkatan monosit p=0,001. Nilai probabilitas 69,2%. Terdapat hubungan antara jumlah neutrofil dan monosit dengan tingkat mortalitas pada penderita stroke iskemik.
Kata Kunci : Neutrofil, Monosit, Stroke Iskemik, Mortalitas
Abstract
Stroke is a syndrome with rapidly growing clinical manifestations and may cause functional brain disorders lasting more than 24 hours. The description of ischemic pathology in stroke can lead to leukocyte infiltration that can accelerate and extend infarction. An increase in the number of neutrophils and monocytes can lead to a poor prognosis until death. This study aims to identify the relationship between the number of neutrophils and monocytes with mortality rates in patients with ischemic stroke. This research type is analytic observational with cross sectional approach. The number of samples used as many as 146 samples consisted of 73 live patients and 73 patients died with consecutive sampling technique. The sample of research is medical record of ischemic stroke patient complete with leukocyte count and patient mortality. Data were analyzed using Chi-Square test followed by logistic regression test with computer analysis software. The chi-square test of the relationship between neutrophil count and mortality rate showed p=<0.001 and RP=2.353 and the relationship between monocyte count and mortality rate showed p=0.002 and RP=1.985. So statistically this research hypothesis accepted and have relationship (p=<0,05). Result of logistic regression test increase of neutrophil p=<0,001 and increase of monocyte p=0,001. Probability value 69.2%. There is a
2
relationship between the number of neutrophils and monocytes with mortality rates in patients with ischemic stroke.
Keywords: Neutrophil, Monocyte, Ischemic Stroke, Mortality
1. PENDAHULUAN
Stroke adalah suatu sindrom yang ditandai dengan gejala dan atau tanda klinis yang berkembang dengan cepat. Gejala yang ditimbulkan berupa gangguan fungsional otak fokal maupun global yang berlangsung lebih dari 24 jam (kecuali ada intervensi bedah atau membawa kematian). Penyebabnya tidak disebabkan oleh sebab lain selain penyebab vaskuler (Gofir, 2011).
Setiap tahun 15 juta orang di dunia terkena penyakit stroke, 5 juta dari yang terkena meninggal dunia dan 5 juta lainnya mengalami kelumpuhan permanen (World Health Organization, 2010). Prevalensi stroke berdasarkan diagnosis dokter di Indonesia mengalami peningkatan dari 8,3% pada tahun 2007 menjadi 12,1 % pada tahun 2013. Di provinsi Jawa Tengah, stroke juga mengalami peningkatan yang cukup menonjol yaitu 7,9 % (dari jumlah penduduk) pada tahun 2007 menjadi 12.2 % pada tahun 2013. Prevalensi stroke iskemik di Jawa Tengah pada tahun 2012 adalah sebesar 0,07 lebih rendah dibanding 2011 (0,09%) dari 33.270.207 jiwa (Kementrian Kesehatan RI, 2014).
Gambaran patologis iskemia dapat menginduksi neuroinflamasi menimbulkan infiltrasi leukosit dari sirkulasi darah yang dapat mempercepat dan memperluas infark (Kim, et al., 2016). Pasien dengan angka lekosit yang tinggi yang diregulasi saat terjadi neuroinflamasi memiliki outcome fungsional neurologis yang berat, memperluas volume lesi, meningkatkan lama masa rawat inap dan dikaitkan dengan mortalitas jangka panjang (Smedbakken, et al., 2011; Gofir & Indera, 2014; Hamzah, 2015). Sebaliknya, menurut Irmanesh, et al. (2014) angka leukosit tidak memiliki nilai prediktif terhadap mortalitas pasien stroke iskemik di rumah sakit. Monosit menimbulkan prognosis yang buruk dikaitkan dengan respons bawaan dan aktivasi platelet (Urra, et al., 2009; Ishikawa, et al., 2012). Jumlah neutrofil yang tinggi pada pasien stroke menimbulkan hasil fungsional buruk, meningkatnya tingkat
3
rekurensi, dan meningkatnya tingkat kematian (Kim, et al., 2012; Lök & Gülaçtı, 2016; Xue, et al., 2017).
Beberapa jenis sel berkontribusi terhadap peradangan pasca-iskemik, termasuk sel endotel, astrosit, mikroglia dan neuron. Elemen kunci dalam reaksi peradangan melibatkan molekul pensinyalan, sel inflamasi, molekul adhesi dan regulator transkripsi (Guo, et al., 2013).
Peningkatan jumlah Ca2+, radikal bebas oksigen dan iskemia itu sendiri dapat mengaktifkan astrosit dan mikroglia untuk menghasilkan sitokin proinflamasi seperti interleukin-1 (1L-1), tumor necrosis factor-α (TNF-α) dan interleukin-1β (1L-1β), Serta faktor neuroprotektif, seperti eritropoietin, TGFb1, dan metallothionein-2. Sebagian besar sitokin ini dapat menginduksi produksi beberapa molekul adhesi seperti selektin (P-selektin, E-selektin), superfamili imunoglobulin (molekul adhesi interselular-1, molekul adhesi endotel vaskular-1) dan integrin. Sementara interleukin-8 (1L-8), monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) dan kemokin lainnya berperan penting dalam migrasi sel inflamasi. Dengan bantuan matrix metalloproteinase (MMP), matriks ekstraselular dipecah, dan sel-sel inflamasi menyusup ke parenkim otak. Empat sampai enam jam setelah onset iskemia, leukosit beredar mencapai penumbra. Neutrofil dianggap sebagai subtipe leukosit pertama yang terlibat dalam peradangan (Tuttolomondo, et al., 2012; Guo, et al., 2013).
Saat terjadi stroke iskemik, neutrofil dapat menyebabkan inflamasi steril dengan berinteraksi dengan molekul adhesi endotel untuk memperlambat gerakan intravaskular dan menginduksi polarisasi, yang menyebabkan adhesi pada endotelium pro-inflamasi. Neutrofil mencapai angka puncak pada 2 - 4 hari setelah stroke iskemik dan kemudian menurun setelahnya. Selama periode ini, aktivasi neutrofil proinflamasi berkontribusi pada gangguan sawar darah otak, peningkatan ukuran infark, transformasi hemoragik, dan hasil neurologis yang lebih buruk (Benakis, et al., 2015; Kim, et al., 2016).
Monosit dikelompokkan menjadi dua subset bagian utama berdasarkan reseptor kemokin dan tingkat ekspresi Ly6C, yaitu pro-inflamasi (CX3CR1lowCCR2+Ly6Chigh) yang memiliki jangka hidup pendek dan secara aktif direkrut untuk jaringan yang radang dan berkontribusi terhadap respon
4
inflamasi, dan anti-inflamasi (CX3CR1highCCR2-Ly6Clow) yang memiliki jangka waktu yang panjang dan terus berpatroli di lumen pembuluh darah, yang berkontribusi terhadap pemeliharaan homeostasis vaskuler (Naert & Rivest, 2013). Pada penderita stroke, monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1, CCL2) dan reseptor CC chemokine receptor 2 (CCR2) diketahui terlibat dalam respon inflamasi pada otak yang cedera. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa tikus dengan defisiensi CCL2 atau CCR2 mengurangi akumulasi makrofag fagositik dengan infark yang lebih kecil pada model stroke eksperimental, menunjukkan monosit CCR2 mungkin memiliki efek merusak (Kim, et al., 2016).
Prognosis stroke salah satunya dapat dilihat dari aspek kematian. Tingkat mortalitas kasus 30 hari secara substansial lebih tinggi pada pasien dengan perdarahan serebral (63,3%) dan perdarahan subarakhnoid (58,6%) dibandingkan pasien dengan infark serebral (9,0%) (Gofir, 2011). Penelitian ini bertujuan mengetahui apakah ada hubungan antara jumlah neutrofil dan monosit dengan tingkat mortalitas pada penderita stroke iskemik.
2. METODE
Penelitian ini menggunakan desain penelitian observasional analitik dengan pendekatan cross sectional. Penelitian ini dilaksanakan di Unit Rawat Inap bagian Saraf RSUD Kabupaten Sukoharjo dan RSU Darmayu Ponorogo pada bulan Desember 2017 - Januari 2018. Sampel yang digunakan untuk penelitian ini adalah pasien stroke iskemik di RSUD Kabupaten Sukoharjo dan RSU Darmayu Ponorogo. Jumlah sampel sebanyak 146 sampel terdiri dari 73 pasien hidup dan 73 pasien meninggal dunia. Pengambilan sampel menggunakan data rekam medis yang dilakukan menggunakan teknik consecutive sampling.
Analisis data penelitian menggunakan uji Chi-Square dan regresi logistik untuk mengetahui ada tidaknya hubungan antara jumlah neutrophil dan monosit dengan tingkat mortalitas pada penderita stroke iskemik.
5
3. HASIL DAN PEMBAHASAN 3.1Hasil
Tabel 1. Distribusi dan Hasil Uji Bivariat Chi-Square Jumlah Neutrofil dan Jumlah Monosit terhadap Tingkat Mortalitas Pasien Stroke Iskemik
Status Pasien Total P Meninggal Hidup n % n % n % Jumlah Neutrofil Meningkat 62 84,9% 41 56,2% 103 70,5% <0,001 Normal 11 15,1% 32 43,8% 43 29,5% Total 73 100,0% 73 100,0% 146 100,0% Jumlah Monosit Meningkat 61 83,6% 44 60,3% 105 71,9% 0,002 Normal 12 16,4% 29 39,7% 41 28,1% Total 73 100,0% 73 100,0% 146 100,0%
1. Karakteristik Sampel Penelitian
Penelitian ini dilakukan di RSUD Ir. Soekarno Sukoharjo dan RSU Darmayu Ponorogo pada bulan Desember 2017 – Januari 2018. Pendekatan penelitian ini menggunakan cross sectional. Data merupakan data sekunder yang diambil dari rekam medis pasien dengan metode consecutive sampling. Sampel penelitian sebanyak 146 pasien yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi yang masing-masing terdiri dari 73 pasien stroke iskemik yang masih hidup dan 73 pasien stroke iskemik yang sudah meninggal dunia.
a. Jumlah Neutrofil
Berdasarkan tabel 2 didapatkan jumlah sampel sebanyak 146 orang terdiri dari pasien dengan peningkatan jumlah neutrofil sebanyak 103 orang (70,5%) dan pasien dengan jumlah neutrofil normal sebanyak 43 orang (29,5%). Jumlah pasien hidup yang mengalami peningkatan jumlah neutrofil sebanyak 41 orang (56,2%) dan pasien hidup dengan jumlah neutrofil normal sebanyak 32 orang (43,8%). Jumlah pasien meninggal dunia dengan peningkatan jumlah neutrofil sebanyak 62 orang (84,9%) dan pasien meninggal dunia dengan jumlah neutrofil normal sebanyak 11 orang (15,1%).
b. Jumlah Monosit
Berdasarkan tabel 2 didapatkan jumlah sampel sebanyak 146 orang terdiri dari pasien dengan peningkatan jumlah monosit sebanyak 105 orang (71,9%) dan pasien dengan jumlah monosit normal sebanyak 41 orang (28,1%). Jumlah pasien hidup yang mengalami peningkatan jumlah monosit sebanyak 44 orang (60,3%) dan pasien hidup dengan jumlah monosit normal sebanyak 29 orang (39,7%). Jumlah pasien meninggal dunia dengan peningkatan jumlah monosit sebanyak 61 orang (83,6%) dan pasien
6
meninggal dunia dengan jumlah monosit normal sebanyak 12 orang (16,4%).
2. Uji Analisis Bivariat
a. Hubungan antara jumlah neutrofil dengan tingkat mortalitas stroke iskemik
Hasil dari Uji chi-square diperoleh nilai p = <0,001 maka dapat disimpulkan bahwa terdapat hubungan antara jumlah neutrofil dengan tingkat mortalitas stroke iskemik. Rasio prevalensi (RP) yang didapatkan dari rumus RP=A/(A+B):C/(C+D) adalah 2,353. RP >1 menunjukkan bahwa peningkatan neutrofil merupakan faktor risiko terhadap kematian pasien stroke iskemik. b. Hubungan antara jumlah monosit dengan tingkat mortalitas stroke
iskemik
Hasil dari Uji chi-square diperoleh nilai p = 0,002 maka dapat disimpulkan bahwa terdapat hubungan antara jumlah monosit dengan tingkat mortalitas stroke iskemik. Rasio prevalensi (RP) yang didapatkan dari rumus RP=A/(A+B):C/(C+D) adalah 1,985. RP >1 menunjukkan bahwa peningkatan monosit merupakan faktor risiko terhadap kematian pasien stroke iskemik.
C. Uji Analisis Multivariat
Berdasarkan tabel Hosmer and Lemeshow Test pada lampiran 6 didapat nilai chi-square sebesar 0,651 dengan nilai probabilitas sebesar 0,722. Dapat disimpulkan jika persamaan yang diperoleh mempunyai kalibrasi yang baik (0,722 > 0,05) dan dapat diartikan jika model dapat diterima karena telah cukup untuk menjelaskan data dan tidak ada perbedaan signifikan antara model dengan nilai observasinya.
Tabel 2. Hasil Uji Regresi Logistik
B Sig.(P) Exp(B) 95% CI for Exp(B) Batas Bawah Batas Atas Step 1a Peningkatan neutrofil 1,597 0,000 4,936 2,166 11,249 Peningkatan monosit 1,347 0,001 3,845 1,692 8,736 Constant -2,130 0,000 0,119
Pada tabel 6 di atas didapatkan hasil p untuk peningkatan neutrofil sebesar <0,001 atau <0,05 yang menunjukkan bahwa terdapat pengaruh yang signifikan antara peningkatan jumlah neutrofil dengan tingkat mortalitas pasien stroke iskemik dan untuk peningkatan monosit nilai p sebesar 0,001 atau <0,05 yang menunjukkan bahwa
7
terdapat pengaruh yang signifikan antara peningkatan jumlah monosit dengan tingkat mortalitas pasien stroke iskemik.
Nilai B pada peningkatan neutrofil dan peningkatan monosit masing-masing bernilai 1,597 dan 1,347. Keduanya bernilai positif yang menunjukkan bahwa peningkatan neutrofil dan peningkatan monosit masing-masing mempunyai hubungan positif dengan tingkat mortalitas pasien stroke iskemik.
3.2Pembahasan
Berdasarkan hasil dari analisis statistik data yang didapatkan dari RSUD Ir. Soekarno Sukoharjo dan RSU Darmayu Ponorogo pada bulan Desember 2017 – Januari 2018, maka dapat dijabarkan sebagai berikut:
Pada tabel 2 yang menghubungkan antara jumlah neutrofil dengan tingkat mortalitas stroke iskemik didapatkan hasil bahwa jumlah pasien stroke iskemik lebih banyak pada pasien dengan peningkatan jumlah neutrofil sebanyak 103 orang (70,5%) dibandingkan pasien stroke iskemik dengan jumlah neutrofil normal sebanyak 43 orang (29,5%). Jumlah pasien meninggal dunia lebih banyak pada pasien dengan peningkatan jumlah neutrofil sebanyak 62 orang (84,9%) dibandingkan pasien meninggal dunia dengan jumlah neutrofil normal sebanyak 11 orang (15,1%). Berdasarkan hasil dari Uji chi-square diperoleh nilai p = <0,001 maka dapat disimpulkan bahwa terdapat hubungan antara jumlah neutrofil dengan tingkat mortalitas stroke iskemik. Hasil yang didapatkan sesuai dengan hasil penelitian Lök & Gülaçtı (2016) yang berkesimpulan bahwa peningkatan neutrofil berhubungan dengan meningkatnya mortalitas pada pasien stroke iskemik.
Jumlah leukosit dan neutrofil meningkat pada penderita yang meninggal dibandingkan dengan pasien yang masih hidup, dengan elevasi terbesar terjadi pada subtipe stroke iskemik akut karena kardioembolisme. Jumlah neutrofil yang meningkat merupakan indikator awal kerusakan otak iskemik dan dikaitkan dengan prognosis buruk setelah 3 bulan, volume infark yang lebih besar, dan peningkatan keparahan stroke pada tahap awal iskemia (Lök & Gülaçtı, 2016).
Pada tabel 2 yang menghubungkan antara jumlah monosit dengan tingkat mortalitas stroke iskemik didapatkan hasil bahwa jumlah pasien stroke iskemik lebih banyak pada pasien dengan peningkatan jumlah monosit sebanyak 105 orang (71,9%) dibandingkan pasien stroke iskemik dengan jumlah monosit normal sebanyak 41 orang (28,1%). Jumlah pasien meninggal dunia lebih banyak pada pasien dengan peningkatan jumlah monosit sebanyak 61 orang (83,6%) dibandingkan pasien meninggal dunia dengan jumlah monosit normal sebanyak 12 orang (16,4%). Berdasarkan hasil dari Uji chi-square diperoleh nilai p = 0,002 maka dapat disimpulkan bahwa terdapat hubungan antara jumlah monosit dengan tingkat mortalitas
8
stroke iskemik. Hasil yang didapatkan sesuai dengan hasil penelitian Urra, et al., (2009) dan Ren, et al., (2017) yang berkesimpulan bahwa peningkatan monosit berhubungan dengan meningkatnya keparahan stroke yang merujuk pada prognosis buruk atau kematian.
Monosit yang mengalami peningkatan pada pasien yang meninggal dunia dianggap merupakan efek dari ekspresi CC chemokine receptor 2 (CCR2) yang dianggap merusak (Kim, et al., 2016). CCR2 dan ligan CCL2 (MCP-1) diketahui terlibat dalam inflamasi otak setelah iskemia serebral. Mobilisasi monosit pro-inflamasi dari sumsum tulang ke sirkulasi darah telah dilaporkan benar-benar tergantung dari CCR2. Setelah mobilisasi, monosit pro-inflamasi mampu menyusup ke otak yang mengalami radang, di mana mereka berdiferensiasi menjadi makrofag (Elali & Leblanc, 2016). Beberapa penelitian dengan tikus percobaan dengan defisiensi CCL2 menunjukan akumulasi makrofag fagositik di otak dan luas infark yang lebih kecil setelah oklusi arteri serebral dibandingkan kontrol. Hasil ini membuktikan bahwa CCR2 dianggap berperan dalam prognosis yang memburuk (Chu, et al., 2014).
Hasil p pada hasil analisis uji multivariat regresi logistik (tabel 3) untuk peningkatan neutrofil sebesar <0,001 atau <0,05 yang menunjukkan bahwa terdapat pengaruh yang signifikan antara peningkatan jumlah neutrofil dengan tingkat mortalitas pasien stroke iskemik dan untuk peningkatan monosit nilai p sebesar 0,001 atau <0,05 yang menunjukkan bahwa terdapat pengaruh yang signifikan antara peningkatan jumlahvmonosit dengan tingkat mortalitas pasien stroke iskemik.
Rumus persamaan yang didapatkan dari nilai B pada variabel peningkatan neutrofil (1,597) dan peningkatan monosit (1,347) adalah :
𝑝 = 1
1 + 𝑒−𝑦 Keterangan :
p : probabilitas untuk terjadinya suatu kejadian e : bilangan natural
a : nilai koefisien tiap variabel x : nilai variabel bebas
𝑦 = 𝑘𝑜𝑛𝑠𝑡𝑎𝑛𝑡𝑎 + 𝑎1𝑥1+ 𝑎2𝑥2 + ⋯ + 𝑎𝑖𝑥𝑖 𝑦 = −2,130 + 1,597 + 1,347
𝑦 = 0,814
Maka, persamaan yang dapat digunakan adalah :
𝑝 = 1
1 + 2,7−(0,814) 𝑝 = 0,692
Jadi, probabilitas pasien stroke iskemik dengan peningkatan neutrofil dan monosit untuk mengalami kematian adalah 69,2%.
(1)
9
4. PENUTUP
Berdasarkan hasil penelitian yang telah dilakukan terdapat hubungan antara jumlah neutrofil dan monosit dengan tingkat mortalitas pada penderita stroke iskemik. Dengan peningkatan neutrofil sebagai variabel dengan risiko lebih tinggi dibandingkan peningkatan monosit pada tingkat mortalitas. Probabilitas yang didapat pada pasien stroke iskemik dengan peningkatan neutrofil dan peningkatan monosit adalah sebesar 69,2%.
DAFTAR PUSTAKA
Benakis, C., Bonilla, L. G., Iadecola, C., Anrather, J., 2015. The Role of Microglia and Myeloid Immune Cells in Acute Cerebral Ischemia. Frontiers in Cellular Neuroscience, 8(461)., pp. 1-16.
Brainin, M. & Heiss, W. D., 2010. Textbook of Stroke Medicine. New York: Cambridge University Press., pp. 1-27.
Chu, H. X., Arumugam, T. V., Gelderblom, M., Magnus, T., Drummond, G. R., Sobey, C. G., 2014. Role of CCR2 in Inflammatory Conditions of The Central Nervous System. Journal od Cerebral Blood Flow Metabolism, 34, pp. 1425-9.
ElAli, A. & LeBlanc, J., 2016. The Role of Monocytes in Ischemic Stroke Pathobiology: New Avenues to Explore. Frontiers in Aging Neuroscience, 8(29), pp. 1-7.
Gofir, A., 2011. Manajemen Stroke. Yogyakarta: Pustaka Cendekia Press., pp. 19-42
Gofir, A. & Indera, 2014. Hitung Leukosit sebagai Salah Satu Prediktor Prognosis Functional Outcome dan Lama Perawatan Rumah Sakit pada Stroke Iskemik Akut. Media Litbangkes., 24(2), pp. 67-74.
Guo, Y., Li, P., Guo, Q., Shang, K., Yan, D., Du, S., Lu, Y., 2013. Pathophysiology and Biomarkers in Acute Ischemic Stroke: A Review. Tropical Journal of Pharmaceutical Research, 12(6)., pp. 1097-105.
Ishikawa, T., Shimizu, M., Kohara, S., Takizawa, S., Kitagawa, Y., Takagi, S., 2012. Appearance of WBC-Platelet Complex in Acute Ischemic Stroke, Predominantly in Atherothrombotic Infarction. Journal of Atherosclerosis and Thrombosis, 19(5)., pp. 494-501.
Kementrian Kesehatan RI, 2014. Profil Kesehatan Indonesia 2013, Jakarta: Kemenkes RI., pp. 159-63.
Kim, J. Y., Park, J., Chang, J. Y., Kim, S. H., Lee, J. E., 2016. Inflammation after Ischemic Stroke: The Role of Leukocytes and Glial Cells. Experimental Neurobiology, 25(5)., pp. 241-51.
10
Kim, J., Song, T. J., Park, J. H., Lee, H. S., Nam, C. M., Nam, H. S., Kim, Y. D., Heo, J. H., 2012. Different Prognostic Value of White Blood Cell Subtypes in Patients with Acute Cerebral Infarction. Atherosclerosis, 222., pp. 464-7. Lök, U. & Gülaçtı, U., 2016. The Predictive Effect of the
Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio (NLR) on the Mortality of Acute Ischemic Stroke and its Subtypes: a Retrospective Cross-Sectional Study. Eurasian J Emerg Med, 15., pp. 69-72.
Naert, G. & Rivest, S., 2013. A Deficiency in CCR2C Monocytes: The Hidden Side of Alzheimer’s Disease. J. Mol.Cell Biol. 5, pp. 284–93.
Ren, H., Liu, X., Wang, Lin., Gao, Yanjun., 2017. Lymphocyte-to-Monocyte Ratio: A Novel Predictor of the Prognosis of Acute Ischemic Stroke. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases, 26(11), pp. 2595-602.
Smedbakken, L., Jensen, J. K., Hallen, J., Atar, D., Januzzi, J. L., Halvorsen, B., Aukrust, P., Ueland, T., 2011. Activated Leukocyte Cell Adhesion Molecule and Prognosis. American Heart Association., 42, pp. 1-6.
Tuttolomondo, A., Raimondo, D. D., Pecoraro, R., Arnao, V., Pinto, A., Licata, G., 2012. Inflammation in Ischemic Stroke Subtypes. Current Phamraceutical Design, 18., 4289-310.
Urra, X., Cervera, A., Obach, V., Climent, N., Planas, A. M., Chamorro, A., 2009. Monocytes Are Major Players in the Prognosis and Risk of Infection After Acute Stroke. American Stroke Association., 40, pp. 1262-8.
World Health Organization, 2010. Global Burden of Stroke. Available from. http://www.who.int/topics/globalburdenofstroke/en/. (Diakses pada 10 Agustus 2017).
Xue, J., Huang, W., Chen, X., Li, Q., Cai, Z., Yu, T., Shao, B., 2017. Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio Is a Prognostic Marker in Acute Ischemic Stroke. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases, 26(3)., pp. 650-7.
