1 SINDROM OVARIUM POLIKISTIK (SOPK):
SEBUAH KAJIAN PUSTAKA
Muhammad Jadi
Universitas Jambi
Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan, Universitas Jambi
*Email Korespondensi : [email protected] ABSTRAK
Artikel ini bertujuan untuk memberikan pemahaman tentang Sindrom Ovarium Polikistik (SOPK) sebagai salah satu permasalahan kesehatan reproduksi yang sering dihadapi kaum wanita. Beberapa hal seperti latar belakang, pengertian, dan diagnosa umum dari SOPK dijelaskan dalam artikel ini, diikuti dengan hasil penelitian dan pendapat para ahli yang berhubungan dengan topik kajian ini. Sebagai kesimpulan dari artikel ini, walaupun sudah terdapat berbagai kajian dibidang ini, dipandang masih diperlukan studi penelitian multisentris yang lebih mendalam untuk pemahaman yang lebih baik mengenai masalah SOPK, terutama sehubungan dengan beberapa
kemungkinan treatment medis untuk membantu proses ovulasi pada pasien SPOK.
Kata Kunci: kesehatan reproduksi, ovulasi, Sindrom Ovarium Polikistik (SOPK).
1 Pendahuluan
Sindroma ovarium Polikistik (SOPK) terjadi pada sekitar 5%-7%-10% perempuan pada usia reproduksi.1 Stein dan Leventhal pada tahun 1935 menggambarkan suatu gejala kompleks yang berhubungan dengan ovulasi yang dikenal dengan SOPK. Penyebab SOPK belum sepenuhnya dapat dijelaskan, beragam teori telah dikemukakan sebagai dasar terjadinya SOPK. Teori terdahulu menyatakan penyebab SOPK adalah terdapatnya tunika albuginea yang sangat tebal sehingga menghalangi terjadinya ovulasi.2 Gejala yang timbul terutama disebabkan oleh hiperinsulinemia dan hiperandrogenemia yang terjadi pada SOPK. Penderita SOPK sering datang dengan keluhan yang berbeda-beda, pengobatan yang diberikan ditujukan terhadap gejala tertentu pada SOPK dan bukan pada penyebab yang mendasarinya. Perhatian terhadap SOPK semakin meningkat karena SOPK merupakan salah satu penyebab infertilitas perempuan. Perdarahan pervaginam yang memanjang dan banyak pada perempuan dengan SOPK biasanya berhubungan dengan hiperplasia endometrium yang tidak terkendali oleh progesteron yang hanya disekresi bila terjadi ovulasi. Ultrasonografi abdomen dan salin intrauterin sonografi dapat mendeteksi penebalan endometrium tersebut. Histeroskopi dan dilatasi-kuretase perlu dilakukan untuk menyingkirkan kemungkinan karsinoma endometrium atau polip.
Pengelolaan SOPK ditujukan untuk: 1) induksi ovulasi terutama bagi yang menginginkan kehamilan, 2) menurunkan kadar androgen, 3) menghindari akibat yang timbul dari hiperinsulinemia, 4) mencegah keganasan endometrium, 5) mencapai berat badan yang ideal, 6) menurunkan risiko kelainan kardiovaskular.2 Penatalaksanaan anovulasi pada SOPK umumnya dimulai dengan pemberian klomifen sitrat. Bila tidak terjadi ovulasi dapat ditingkatkan dosisnya atau dipilih regimen lain misalnya gonadotropin (hMG atau FSH yang dimurnikan). Kegagalan induksi ovulasi dengan klomifen sitrat pada penderita SOPK umumnya berhubungan dengan faktor obesitas.
Beberapa penelitian memperlihatkan adanya hubungan antara resistensi insulin dengan kegagalan induksi ovulasi pada penderita SOPK. Beberapa cara dilakukan untuk menurunkan resistensi insulin diantaranya modifikasi diet, olah raga, dan pemberian
2 obat-obatan yang memperbaiki sensitifitas jaringan terhadap insulin seperti metformin.
Beberapa penelitian menunjukkan metformin memberikan harapan dalam penanganan penderita SOPK, dimana pemberian obat ini dengan klomifen sitrat dapat memperbaiki keberhasilan ovulasi dibandingkan hanya klomifen sitrat saja dan juga menurunkan kadar insulin, memperbaiki sensitifitas insulin, menurunkan produksi testosterone, dan memulihkan siklus haid. Bila pengobatan medikamentosa tidak memberikan hasil dilakukan pengobatan pembedahan yaitu dengan eksisi baji atau laparascopic ovarian diathermy (LOD)3 Permasalahanberbagai kontroversi disamping kriteria diagnosis, masih terdapat peran faktor genetik, pathogenesis hiperandrogenemia dan hiperinsulinemia, resistensi insulin dan penanganannya.
2 Sindroma Ovarium Polikistik
SOPK merupakan suatu kumpulan gejala yang diakibatkan oleh gangguan hormonal. The American Society of Reproductive Medicine (ASRM) dan the European Society of Human Reproduction and Embryo (ESHRE) melakukan konsensus bersama pada bulan November 2003 di Rotterdam, Netherland, diagnosis SOPK dibuat apabila terdapat 2 dari 3 kriteria,4 yaitu :
Oligo atau anovulasi
Hiperandrogenisme (klinik atau biokimia) seperti pertumbuhan rambut yang berlebihan, akne, peningkatan LH dan peningkatan indeks androgen.
Morfologi ovarium pokikistik pada pemeriksaan USG (> 12 folikel pada tiap ovarium dengan ukuran diameter 2-9 mm dan/atau volume ovarium > 10 ml).
2.1 Anovulasi
Lingkungan endokrin pada perempuan SOPK ditandai dengan hipersekresi LH, insulin dan androgen. Faktor-faktor ini saling berinteraksi meningkatkan produksi cAMP intraseluler pada sel granulosa folikel antral matur. Pada siklus menstruasi normal, pada sel granulosa folikel dominan terjadi peningkatan reseptor LH (pertengahan fase folikuler). Disamping merangsang steroidogenesis sel granulosa, lonjakan LH pada pertengahan siklus menstruasi meningkatkan cAMP intraseluler yang merupakan faktor pencetus terhentinya pertumbuhan folikel preovulatorik. Pada SOPK terjadi hipersekresi LH yang mengakibatkan terhentinya pertumbuhan folikel lebih awal.5
Pada sel granulosa ovarium, insulin akan memacu sekresi estrogen dan progesteron. Hiperinsulinemia pada SOPK meningkatkan sekresi estrogen dan progesteron serta reseptor LH, sehingga terjadi peningkatan cAMP intraseluler sebagai faktor pencetus terhentinya secara prematur pertumbuhan folikel.5 Pada kultur sel granulosa, androgen meningkatkan gonadotropin yang memacu produksi cAMP.
Hiperandrogenemia pada SOPK diduga memberikan pengaruh yang sama, yang sinergis dengan pengaruh peningkatan sekresi LH dan insulin intraseluler pada maturasi folikel.
Bebarapa penelitian SOPK melaporkan perubahan dini respon LH pada folikel antral. Pada sel granulosa ovarium normal, sekresi estradiol sebagai respon terhadap LH hanya terjadi bila folikel mencapai diameter 9-10 mm. Pada SOPK, LH mensti mulasi sekresi estradiol dan progesteron pada folikel dengan diameter 4 mm. Peningkatan produksi estradiol tersebut memberikan umpan balik negatif yang menekan FSH serta menghambat pertumbuhan folikel normal.
2.2 Hiperandrogenemia
Ovarium polikistik adalah perubahan bentuk struktur ovarium yang terdiri dari peningkatan volume, jumlah folikel dan penebalan stroma yang menyebabkan bentuk polikistik pada ovarium dan perubahan kadar hormon yang sebelumnya fluktuatif menjadi relatif menetap. Kadar LH yang meninggi karena berbagai faktor: (1) sensitivitas
3 hipotalamus yang meningkat terhadap stimulus GnRH, (2) meningkatnya frekuensi sekresi GnRH akibat penurunan tonus opioid yang berfungsi menghambat sekresi GnRH akibat tidak adanya progesteron dalam waktu lama, dan (3) meningkatnya kadar estron akibat pembentukan di jaringan perifer. Kadar FSH tetap rendah karena penekanan oleh kadar estron yang tinggi. Kadar LH yang tinggi menyebabkan sel teka menghasilkan androgen dalam bentuk androstenedion dan testosteron. Keadaan hiperandrogenik ini menyebabkan lingkungan internal folikel bersifat dominan androgen sehingga tidak dapat berkembang dan menjadi atresia dan membentuk kista-kista. Sel teka terus aktif menghasilkan androgen akibat rangsangan LH. FSH yang tidak disupresi total menyebabkan perkembangan folikel lain terus berlangsung namun tidak terjadi folikel dominan dan dalam perjalanannya terjadi atresia. Pada pasien dengan gangguan hiperandrogenisme dan anovulasi kronik, sekitar 80% menunjukkan gambaran polikistik.8 Kemampuan androgen dalam mengawali pertumbuhan folikel sebanding dengan peningkatan kadar androstenedion pada cairan folikel perempuan SOPK. Pada penelitian SOPK in vitro, sel teka menunjukkan peningkatan biosintesis androgen serta meningkatkan ekspresi beberapa enzim steroidogenik seperti sitokrom P450 scc kolesterol, P450 c17, 3β HSD. 6
2.3 Hiperinsulinemia
Insulin terutama bekerja pada reseptor insulin pada sel teka untuk menginduksi terjadinya fosforilasi tiroksin dari substrat reseptor insulin sehingga terjadi proses absorbsi glukosa, sintesa protein dan steroidogenesis. Insulin juga memacu produksi androgen pada sel teka serta meningkatkan stimulasi LH pada sel granulosa untuk memproduksi estrogen dan progesteron. Pada SOPK sensitivitas insulin menurun sehingga terjadi peningkatan fosforilasi serin terhadap substrat reseptor insulin yang mengakibatkan penurunan absorbsi glukosa sehingga terjadi diabetes melitus.
Hiperinsulinemia yang terjadi karena peningkatan resistensi insulin memacu terjadinya hiperandrogenisme ovarium melalui stimulasi aktivitas 17α-hidroksilase, peningkatan stimulasi LH dan IGF-I dalam pembentukan androgen, peningkatan bioaktivitas IGF-I melalui penekanan produksi IGF-BP, dan peningkatan kadar testosteron bebas melalui penurunan produksi SHBG hati.7,8
Pedro dkk menjumpai 57% resistensi insulin pada kelompok obesitas dan 6%
pada kelompok bukan obesitas. Pada kelompok dengan resistensi insulin 35 dari 54 (64,8%) kasus SOPK menderita obesitas dan 19 dari 54 (35,2%) kasus SOPK dengan bukan obesitas didapatkan resistensi insulin.9 Jumlah ini lebih rendah dari pada temuan Duniaf yang menunjukkan bahwa 80% dari SOPK diakibatkan resistensi insulin.9 Perbedaan ini mungkin dipengaruhi oleh ras, pola makan yang berbeda antara orang Asia dan orang Eropa yang masih memerlukan penelitian lebih lanjut. Oleh karena cukup banyak penderita SOPK yang tidak mengalami resistensi insulin dan tidak semua obesitas menderita SOPK, muncul pertanyaan apakah ada hubungan langsung antara resistensi insulin dan obesitas terhadap SOPK. Karena bukan obesitas dan resistensi insulin pun dapat terjadi SOPK.
Hiperinsulinemia terjadi pada sekitar 80% perempuan obeis dan 30-40% pada perempuan dengan berat badan normal dengan SOPK dan secara kuat berhubungan dengan anovulasi. Pedro dkk melaporkan terdapat hubungan bermakna antara insulin dan IMT yang ditemukan pada perempuan normal dan obeis tanpa disfungsi hormonal dan pada pasien dengan atau tanpa SOPK. Pada tahun 1921 Achard dan Thiers untuk pertama kalinya mendeskripsikan patofisiologi terjadinya hiperandrogenisme dan metabolisme insulin pada laporannya yang terkenal Diabetes Des Femmes a Barbe (diabetes pada perempuan yang berjambang). Deskripsi selanjutnya oleh Khan pada 1976 mengenai
4 terjadinya virilisasi yang signifikan pada perempuan muda dengan resistensi insulin yang berat. 11
2.4 Resistensi Insulin
Beberapa penyebab resistensi insulin adalah factor-faktor seperti obesitas, diet, latihan jasmani, leptin dan disregulasi P450c17. Frekuensi obesitas pada perempuan yang menderita anovulasi dan ovarium polikistik dilaporkan sekitar 35-60%. Perempuan anovulatorik dengan hiperandrogenisme yang kelebihan berat badan memiliki karakteristik distribusi lemak tubuh di dinding abdomen serta lokasi-lokasi mesenterik viseral yang disebut sebagai obesitas android. Lemak ini lebih sensitif terhadap katekolamin, kurang sensitif terhadap insulin, dan secara, metabolik lebih aktif. Timbunan lemak viseral dipengaruhi faktor-faktor penuaan, hormon seks, genetik, dan kurangnya aktivitas fisik serta berhubungan dengan hiperinsulinemia, diabetes mellitus, dan peningkatan produksi androgen. Obesitas android berhubungan dengan faktor-faktor resiko kardiovaskular, termasuk hipertensi.9
Selain faktor obesitas diatas, makanan dengan komposisi tinggi lemak jenuh dalam jangka lama dapat menyebabkan resistensi insulin pada hewan coba. Perubahan jumlah kalori yang bisa menyebabkan perubahan berat badan dapat mempengaruhi resistensi dan sensitifitas insulin. Pada diabetes tipe 2, pengurangan pemberian kalori dapat meningkatkan sensitifitas insulin dan menurunkan gula darah. Sebagai tambahan, penelitian epidemologis menunjukkan bahwa menurunnya aktivitas fisik merupakan faktor yang penting dalam prevalensi diabetes tipe 2. Kegiatan jasmani yang teratur telah terbukti meningkatkan sensitivitas insulin karena berkurangnya lemak viseral.
Leptin diproduksi sebagian besar di sel lemak. Leptin berperan dalam regulasi masa lemak tubuh pada hewan dan manusia. Leptin mendapatkan efek metaboliknya lewat interaksi dengan reseptor spesifik yang berada di sistem saraf pusat dan jaringan parifer. Resistensi insulin pada obesitas berhubungan dengan peningkatan konsentrasi leptin plasma sehingga menyebabkan hipersekresi insulin. Sehubungan dengan disregulasi P450c17, defek pada gen pembentukan P450c17 α yang mengkode aktivitas 17 α-hidroksilase dan 17,20-lyase, dapat berakhir dengan terjadinya SOPK melalui peningkatan pembentukan androgen di sel teka dan adrenal. Diperkirakan gen ini pada kromosom 10 diekspresikan berlebih sehingga terjadi peningkatan androgen pada SOPK.
2.5 Peran Faktor Lain 2.5.1 Peran Faktor Genetik
Disamping faktor lingkungan, faktor genetik diduga memegang peranan penting dalam etiologi SOPK. Namun hingga kini belum dapat dipastikan pewarisan SOPK bersifat genetik atau keterpaduan berbagai faktor lingkungan. Penelitian pada 1332 pasangan perempuan kembar monozigotik dan 1873 pasangan perempuan kembar dizigotik di Belanda menunjukkan pewarisan SOPK pada kembar monozigotik lebih tinggi dibandingkan kembar dizigotik (0,72 berbanding 0,38). Sindroma ovarium polikistik memiliki berbagai varian yang disebabkan heretogenitas genetik (variasi pada banyak gen) atau heterogenitas alel ( banyak varian pada satu gen). Dewasa ini terdapat 70 gen yang diduga berperanan untuk terjadinya SOPK, diantaranya adalah CYP11A, gen insulin variable number of tandem repeats (VNTR), calpain-10, sex hormone binding globulin (SHBG), gen reseptor androgen, gen inaktivasi X, dinucleotide repeat marker mapping untuk kromosom 19p13.2 (D19S884), serta BMP15.10
2.5.2 Prekursor Pubertal
Dari penelitian diusulkan bahwa hiperandrogenemia sebelum dan awal pubertas mencampuri regulasi hipothalamik-ovarium normal dari frekwensi pulsa GnRH, mengarah kesuatu frekwensi cepat persisten dari sekresi pulsa GnRH. Pada gilirannya berlimpah
5 sekresi dan sintesis LH, selanjutnya stimulasi sekresi testosteron ovarium dan hambatan regulasi normal dari fungsi ovarium.11
2.5.3 Kelainan Dapatan
Gangguan menstruasi sering berhubungan dengan adanya epilepsi dan gangguan bipolar.
Beberapa pengobatan dari kondisi ini, sebagai contoh valproate, dipikirkan mengeluarkan stigmata dari SOPK pada individu yang mudah kena. Prevalensi SOPK lebih tinggi pada perempuan dengan epilepsi dan gangguan bipolar. Obat anti epileptik, terutama valproate, akan meningkatkan risiko untuk berkembangnya SOPK, khususnya bersamaan dengan kenaikan berat badan. Bukti pendahuluan menunjukkan bahwa kontrasepsi oral dapat mencegah pada keadaan tertentu.12
3 Diagnosis
Kriteria diagnosis terbaru saat ini yang digunakan berdasarkan konsensus Rotterdam adalah, SOPK merupakan sindrom dari disfungsi ovarium dengan gambaran utama hiperandrogenemia dan morfologi ovarium polikistik. Manifestasi klinisnya seperti menstruasi yang irregular, tanda dari androgen yang meningkat, dan obesitas.4
3.1 Kriteria Diagnosis Klinis
Diagnosis SOPK tetap kontroversial disebabkan karena hiterogenitas didalam fenotip klinik. Banyak variasi fenotip klinik dari SOPK, seperti oligomenore, amenore, obesitas, akne, dan hirsutisme dll. Tetapi tiga hal yang penting adalah oligo-anovulasi, hiperandrogenisme, dan ovarium polikistik. Fenotip klinik 1): anovulasi, hiperandrogenisme dan ovarium polikistik (didapatkan 76,26 %). Fenotip klinik 2):
anovulasi, hiperandrogenisme (9,25%). Fenotip klinik 3): anovulasi, ovarium polikistik (7,29%) dan Fenotip klinik 4): hiperandrogenisme, ovarium polikistik (7,20%).13 Pembagian lain tiga jenis fenotip klinik, yaitu : 1). Perempuan dengan hirsutisme, hiperandrogenemia dan oligo-ovulasi, 2). Perempuan dengan hirsutisme dan oligo-ovulasi, 3). Perempuan dengan hiperandrogenemia dan oligo-ovulasi.9,13,14 Kriteria diagnosis klinis SOPK meliputi hirsutisme, obesitas, akne, oligo atau amenore, perdarahan uterus disfungsi, dan infertilitas. Masalah terbanyak yang ditemukan adalah infertilitas.
3.2 Kriteria Ultrasonografi
Gambaran ultrasonografi ovarium polikistik dijumpai pada 75% dari seluruh pasien SOPK. Pemeriksaan sonografi transvaginal merupakan metode yang bermanfaat untuk menegakkan diagnosis dini dan “follow up” selanjutnya dari SOPK.10 Dengan pemeriksaan ultrasonografi dapat dievaluasi gambaran ovarium multikistik yang ditemukan pada keadaan hiperstimulation syndrome. Pada keadaan ini ovarium dapat sangat membesar (bahkan dapat lebih dari 10 cm), diisi oleh kista folikel yang banyak berukuran lebih dari 1,5 cm dan tidak ditemukan penebalan atau hyperplasia stroma ovarium. Gambaran ini biasanya terdapat pada perempuan dalam terapi induksi ovulasi, terjadi pada hari ke 5-8 yang disertai dengan peninggian kadar E2 lebih dari 3000 pg/mL.
Pemeriksaan ultrasonografi dipergunakan bila tidak dilakukan pemeriksaan estrogen serial untuk mencegah terjadinya hiperstimulasi ovarium. Pada ultrasonografi dengan Colour doppler didapatkan gambaran peninggian gelombang diastole di dalam arteri intra ovarium. Vena ovarium menunjukkan gambaran nonfasik akibat venous return yang berkurang.15
Pada pasien yang mendapat induksi ovulasi sonografi transvaginal dilakukan mulai hari ke-10 siklus haid. Perkembangan folikel yang nampak pada induksi ovulasi akan berbeda bila dibandingkan dengan siklus normal. Sonografi transvaginal dapat mengukur dan mengetahui jumlah folikel preovulasi sehingga dapat diperkirakan kapan ovulasi akan terjadi. Menjelang akhir pertumbuhannya, folikel preovulasi akan tumbuh dengan ukuran 2 mm/hari (rata-rata 1-3 mm/hari) dan ukuran terbesar adalah 19-24
6 mm. Pada folikel matur tampak internal “echo” yang mungkin berasal dari sel granulosa yang terlepas dari dinding pada saat mendekati ovulasi. Pada folikel matur, ukuran bagian di dalamnya mencapai 17-25 mm.15
3.3 Kriteria Laboratorium
Pada SPOK didapatkan hiperandrogenemia, di dalam darah ditemukan kenaikan kadar dehidroepiandrosteron sulfat (DHEAS) dan androstenedion. Keberhasilan terapi supresi androgen dapat dimonitor dengan kadar testosterone dan sex hormone binding protein. Jika kadar testosterone > 20 ng/dL atau SHBP > 700 ng/dL kemungkinan terdapat tumor penghasil androgen. Peningkatan kadar LH serum, terutama jika konsisten pada dua kali pengukuran pada perempuan oligo/amenorea, kadar LH > 10 IU/l berhubungan dengan adanya SOPK. Hanya 50% perempuan dengan SOPK yang mempunyai nilai LH:FSH abnormal.16
4 Kontroversi pada Sindroma Ovarium Polikistik 4.1 Kriteria Diagnosis
Pada awalnya sindroma ovarium polikistik dikategorikan anovulasi normogonadotropik normoestrogenik, tetapi kemudian didapatkan adanya peningkatan LH serum pada pasien-pasien tersebut. Pada konferensi the National Institutes of Health (NIH) di Bethesda – Maryland tahun 1990, disepakati kriteria diagnosis SOPK adalah hiperandrogenisme klinis atau biokimiawi, anovulasi kronis, dan eksklusi penyakit lain yang diketahui. Kriteria ini merupakan acuan bagi penelitian klinik tentang SOPK. Konferensi di Rotterdam – Belanda tahun 2003 menyimpulkan bahwa tanda dan gejala SOPK lebih luas daripada kriteria NIH. Studi keluarga dilakukan untuk mengetahui variasi fenotip dan mengidentifikasi pengaruh gen pada SOPK. Untuk memastikan diagnosis SOPK perlu disingkirkan beberapa penyakit dengan manifestasi serupa seperti hiperplasi adrenal kongenital, sindroma cushing, serta tumor yang mensekresi androgen.
Eksklusi 21-hydroxylase deficient nonclassic adrenal hyperplasia (NCAH) dilakukan dengan mengukur kadar 17-hydroxyprogesteron basal pagi hari (nilai normal 2- 3 ng/mL). Pada penderita dengan oligo/ anovulasi perlu dilakukan pemeriksaan kadar FSH dan E2 serum untuk menyingkirkan kemungkinan hipogonadotropik hipogonadisme, atau kegagalan ovarium prematur yang ditandai dengan konsentrasi E2 yang rendah dan FSH yang tinggi.
Pemeriksaan kadar prolaktin pada pasien hiperandrogenik perlu dilakukan untuk menyingkirkan hiperprolaktinemia yang seringkali didapatkan pada penderita hiperandrogenik. Sindroma dengan resistensi insulin berat, sindroma cushing, serta tumor yang menghasilkan androgen juga harus disingkirkan sebelum ditegakkan diagnosis sindroma ovarium polikistik.4
Fenotipe klinis SOPK sebagai manifestasi hiperandrogenisme seperti hirsutisme, akne, alopesia sering menyertai keadaan oligoovulatorik. Pemeriksaan androgen seringkali memiliki keterbatasan akibat ketidak-akuratan metode pemeriksaan laboratorium yang digunakan. Beberapa variasi tersebut disebabkan oleh : 16
Adanya beberapa organ penghasil androgen .
Ada variabilitas yang luas dalam populasi normal.
Kisaran normal belum ditetapkan dengan populasi kontrol yang representatif.
Usia dan Index Massa Tubuh (BMI) tidak dipertimbangkan dalam penentuan nilai normal kadar androgen.
Sedikitnya data normatif pada perempuan dewasa dan tua.
Pemeriksaan kadar testosteron bebas dan DHEAS dilaporkan lebih sensitif untuk memastikan adanya tumor yang menghasilkan androgen.
7 Morfologi ovarium polikistik ditetapkan sebagai salah satu kriteria SOPK dengan batasan adanya 12 atau lebih folikel berdiameter 2-9 mm atau peningkatan volume ovarium lebih dari 10 cm3. Batasan ini tidak berlaku untuk perempuan yang menggunakan kontrasepsi pil oral. Apabila didapatkan gambaran folikel dominan lebih dari 10 mm, pemeriksaan ovarium diulang pada siklus menstruasi berikutnya. Gambaran ovarium polikistik dapat dijumpai juga pada perempuan yang menjalani induksi ovulasi pada program IVF, sebagai tanda meningkatnya risiko terjadinya hiperstimulasi ovarium.
Pemeriksaan ovarium sebaiknya dilakukan dengan sonografi transvaginal terutama pada perempuan yang gemuk pada fase folikuler awal (pada hari ke 3-5 siklus mestruasi normal atau setelah withdrawal bleeding), jumlah dan ukuran folikel diperiksa dalam penampang melintang dan membujur.17
Resistensi insulin berhubungan dengan terjadinya abnormalitas reproduksi pada SOPK, sehingga perlu dilakukan upaya penanganan dengan pengaturan gaya hidup dan pengelolaan medikamentosa. Namun pemeriksaan resistensi insulin tidak diperlukan dalam penegakan diagnosis SOPK. Resistensi insulin pada SOPK berhubungan dengan sindroma metabolik seperti obesitas, dislipidemia, dan hiperglikemia. Perempuan SOPK obeis mempunyai prevalensi tinggi terhadap gangguan toleransi glukosa dan diabetes tipe 2. Gangguan toleransi glukosa dinilai dengan pemeriksaan gula darah puasa dan 2 jam post prandial dengan pembebanan 75 gram glukosa (kriteria WHO, gangguan toleransi glukosa bila gula darah 2 jam PP 140-199 mg/dL). Perempuan SOPK mempunyai risiko 3- 7 kali untuk menderita diabetes tipe 2 dan penyakit kardiovaskuler. Perubahan gaya hidup (diet dan olah raga) memegang peranan penting dalam penurunan risiko diabetes tipe 2 dan penyakit kardiovaskuler. 9,18
Kadar LH dan FSH meningkat secara bermakna pada SOPK sebagai akibat peningkatan frekuensi dan amplitudo gelombang LH. Peningkatan konsentrasi LH (di atas persentil ke 95) didapatkan pada 60% SOPK, tetapi rasio LH/FSH meningkat pada 95%
SOPK. Dampak negatif LH pada sistem reproduksi manusia masih kontroversial. Beberapa peneliti menyatakan kadar LH yang tinggi mempengaruhi maturasi oosit dan fertilisasi sehingga mengakibatkan rendahnya angka kehamilan dan tingginya angka abortus.
Namun beberapa peneliti lain menyatakan kadar LH tidak mempengaruhi oosit, fertilisasi, implantasi, angka kehamilan, dan kualitas embrio. Penurunan kadar LH dengan pemberian GnRH agonis diduga dapat menurunkan angka abortus. Risiko karsinoma endometrium pada SOPK meningkat akibat anovulasi kronik disertai paparan unopposed estrogen pada endometrium.
5 Fenotip SOPK
Hiperandrogenisme merupakan salah satu tanda SOPK yang diturunkan. Pada suatu laporan kasus hiperandrogenisme dapat dikenali sejak berusia 5-8 tahun pada perempuan yang lahir dengan BBLR tetapi saat dewasa mengalami SOPK. Pada janin dengan SOPK kemungkinan diferensiasi embrional ovarium hiperandrogenik terjadi selama pertengahan hingga akhir kehamilan ketika biosintesis androgen ovarium menjadi nyata. Komponen molekuler fenotip hiperandrogenik SOPK yang meliputi enzim steroidogenik P450, 3β-HSD II, serta kinase spesifik meningkatkan biosintesis androgen pada sel teka. Meskipun pengaruh genetik terhadap SOPK belum dapat dijelaskan secara nyata, diduga gen yang terletak sentromer pada gen reseptor insulin dalam kromosom 19 (alel 8 dari D19S884) berhubungan dengan peningkatan produksi androgen sel teka, pengaturan metabolism jaringan otot dan jaringan lemak, stabilisasi mRNA dari penghancuran, serta peningkatan ekspresi fibrilin-3. Pengamatan secara mendalam terhadap genotip dan fenotip memberikan keyakinan bahwa pengaruh genetik terhadap SOPK terjadi pada awal kehidupan.19
8 5.1 Defek Siklus Reproduksi
Paparan androgen berlebihan pada awal atau akhir kehamilan mengakibatkan androgenisasi monyet betina yang menyebabkan oligomenorhoe atau amenorhoe, hiperandrogenisme, dan ovarium polikistik. Disamping itu androgenisasi monyet betina juga menurunkan umpan balik negatif progesteron terhadap LH sehingga meningkatkan kadar LH serta kepekaan LH hipofisis terhadap stimulasi GnRH eksogen, peningkatan LH ini menunjukkan terjadinya peningkatan pelepasan GnRH endogen dari hipotalamus.
Anovulasi pada androgenisasi prenatal kucing dan tikus betina disebabkan oleh dehidrotestosteron (DHT), menunjukkan adanya defek pada reseptor androgen yang merangsang sistem neuroendokrin. Pemberian anti androgen flutamide dapat mengembalikan siklus ovulasi, menunjukkan bahwa kelebihan androgen masa dewasa mengganggu pengaturan neuroendokrin dari ovulasi.
Hiperinsulinemia sebagai akibat resistensi insulin pada SOPK mengakibatkan terjadinya anovulasi. Peningkatan sensitivitas insulin mengembalikan fungsi ovulasi pada sebagian besar perempuan SOPK. Pemberian pioglitazone meningkatkan sensitivitas insulin sehingga dapat mengembalikan siklus ovulasi.
5.2 Defek Fertilitas
Androgenisasi prenatal pada monyet betina meningkatkan defek fertilitas.
Hiperandrogenisme pada awal kehamilan menyebabkan gangguan pertumbuhan oosit.
Pada IVF kelebihan androgen pada awal dan akhir kehamilan menyebabkan penurunan partumbuhan blastokis dan abnormalitas kadar hormon steroid cairan folikuler. Hal ini analog pada perempuan dengan SOPK, dimana penurunan kualitas oosit pada IVF mengakibatkan peningkatan angka kegagalan implantasi dan peningkatan angka abortus.
5.3 Defek Adrenal
Peningkatan sekresi androgen adrenal disebabkan peningkatan aktivitas P450c17 dalam biosintesis androgen baik di zona retikularis maupun zona fasikulata. Hingga saat ini belum diketahui penyebab perempuan yang mengalami androgenisasi prenatal yang terpapar kelebihan androgen selama akhir kehamilan juga menunjukkan tanda kelebihan androgen saat dewasa.
5.4 Defek Metabolik
Monyet betina yang mengalami androgenisasi prenatal menunjukkan adanya beberapa defek metabolik yang juga didapatkan pada perempuan SOPK. Pada monyet betina yang terpapar androgen pada awal kehamilan menunjukkan beberapa gejala metabolik, diantaranya resistensi insulin, gangguan sekresi insulin, hiperglikemia, hiperlipidemia, peningkatan perlemakan, dan peningkatan insidensi diabetes tipe 2. Peningkatan perlemakan perut, hiperlipidemia, dan hiperglikemia merupakan kriteria diagnosis sindroma metabolik pada perempuan SOPK. Paparan androgen pada akhir kehamilan mengakibatkan penurunan sensitivitas insulin dan peningkatan indeks massa tubuh, hiperglikemia, dan total lemak tubuh. Pemberian pioglitazone meningkatkan sensitivitas insulin, memperbaiki kadar gula puasa, serta menurunkan perlemakan perut.
6 Kesimpulan
SOPK adalah kelainan endokrinopati yang paling sering dialami dengan angka kejadian 5%-7%-10% dari populasi perempuan. Terjadi akibat disfungsi ovarium yang berupa keluhan dan gejala: hiperandrogenisme, ovarium polikistik, dan oligo-ovulasi / anovulasi kronis. Keadaan ini berhubungan dengan kelainan metabolik termasuk resistensi insulin, intoleransi glukose, dislipidemia, dan meningkatnya prevalensi risiko kardiovaskuler multipel. Pada penelitian sindroma tersebut dapat terjadi walaupun aksis hipotalamus-pituitari berfungsi, dengan kelainan stimulasi gonadotropin ovarium, produksi steroid ovarim-adrenal yang menyimpang akibat dari disfungsi metabolik,
9 misalnya peningkatan kadar insulin yang diinduksi oleh sekresi LH dan sekresi androgen ovarium.
Penyebab SOPK tetap belum diketahui, masih merupakan misteri di dalam endrokinologi reproduksi. Telah dipikirkan merupakan kelainan heterogen, dengan abnormalitas multipel potensial yang akhirnya menjurus kepada fenotip. Walaupun demikian hal ini masih merupakan hipotesis, dan multipel hipotesis ini sampai saat ini belum terbukti. Kelainan ini sangat komplek, dan salah satunya pengungkapan genetik termasuk penggunaan genomik dan proteomik dalam alur penyebab. Genomik dimulai dari genetik, banyak penelitian genetik pada SOPK yang telah dilakukan telaah.
Pemberian obat yang sederhana contohnya Pil KB Andalan ternyata dapat menyebabkan Ovulasi dibandingkan dengan obat spesifik FSH-Rekombinan berupa injeksi Gonal-F. Masih diperlukan penelitian epidemiologik, klinik, laboratorik, jaringan, genetik, untuk mengungkap patofisilogi, diagnosis, terapi dan penatalaksanaannya. Sehingga diharapkan mendapatkan jawaban mengenai kontroversi diantara para ahli dan praktisi.
Juga tetap diperlukan studi penelitian multisenter secara spesifik untuk membandingkan beberapa obat baik single use atau multiple combination use untuk Ovulasi pada pasien SOPK.
Daftar Pustaka
1. R Legro.Ovarian genomics and proteomics in polycystic ovary syndrome. In: Heidon B, Mettler L, Tinneberg HR (eds). Proceedings of the IFFS 20th World Congress on Fertility and Sterility 2010. LUKON-verlagsgesellschaft mbH,Landsberger Str, 480a,D- 81241 Munich, Germany.
2. Hadisaputra W, Situmorang H. Sindroma ovarium polikistik. Jakarta : Indonesian Gynaecological Endoscopy Society, 2003.Norman RJ, Wu R, Stanklewicz MT.
Polycystic ovary syndrome. Lancet 1997 : 350 : 1131-5.
3. Frauser B, Tarlatzis B, Chang J. The Rotterdam ESHRE /ASRM sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria of PCOS.
Fertil Steril 2004; 81 : 19-25.
4. April EW. Clinical anatomy. Third ed. Pennsylvania : William and Wilkins 1997 ; p 465-7.
5. Abbott DH, Dumasic DA. Androgen excess fetal programming of female reproduction : a developmental aetiology for polycystic ovary syndrome ? Human Reprod, 2005 ; 11 : 357-74.
6. Balen AH, Conway GS. Polycystic ovary syndrome. London : Taylor and Francis Ltd. : 2005 : 47-67.
7. Franks S, Gilling-Smith C. Insulin action in the normal and polycystic ovary.
Endocrinol Metab Clin 1999; 28 : 361-78.
8. Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome : mechanism and implication for pathogenesis. Endocrin J 1997 ; 18 : 774-800.
9. Muharam R. Mengetahui nisbah gula darah puasa / insulin puasa pada ovarium polikistik (tesis). Jakarta : FKUI , 2001.
10. Urbanek M. Genetic Analysis of polycystic ovary syndrome. In: Polycystic Ovary Syndrome : Current Controversies from the Ovary to the Pancreas. New York : Humana Press 2008 : p51-86.
11. Marshall JC, McCartney CR, Blank SK,Okonkwo QL. Pubertal Precursors of the Polcystyc Ovarian Syndrome. In: Polycystic Ovary Syndrome : Current Controversies from the Ovary to the Pancreas. New York : Humana Press 2008 : p 107-2.
12. Legro RS, Winans EA. Acquired Polycystic Ovary Syndrome. Epilepsy, Bipolar Disorder, and the Role of Anti-Epileptic Drugs. In: Polycystic Ovary Syndrome : Current Controversies from the Ovary to the Pancreas. New York : Humana Press 2008 : p 133-45
10 13. Dumesic DA, Abbott DH. Accounting for the Follicle Population in the Polycystic Ovary. In: Polycystic Ovary Syndrome : Current Controversies from the Ovary to the Pancreas. New York : Humana Press 2008 : p 9-24.
14. ZJ Chen. Polycystic ovary syndrome: clinical phenotypes. In: Heidon B, Mettler L, Tinneberg HR (eds). Proceedings of the IFFS 20th World Congress on Fertility and Sterility 2010. LUKON-verlagsgesellschaft mbH,Landsberger Str, 480a,D-81241 Munich, Germany.
15. Kyei-Mensah A, Tan SL, Campbell S. Ultrasound diagnosis of polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2006; 65 : 371-6.
16. Pedro JZ, Kezele EE, Skinner MK. The impact of insulin secretion in polycystic ovary syndrome. Endocrinol Metab J. 2005 ; 82 : 644-48.
17. Jonard S, Robert Y. What is appropriate imaging of the polycystic ovary. In: Polycystic Ovary Syndrome : Current Controversies from the Ovary to the Pancreas. New York : Humana Press 2008 : p25-36.
18. Hasegawa I. Effect of troglitazone on endocrine and ovulatory performance in woman with insulin resistance related PCOS. Fertil Steril 1999 ; 71 : 323-7.
19. Abott DH, Cristin M, Alice F. Fetal origin of polycystic ovary syndrome. In: Polycystic Ovary Syndrome : Current Controversies from the Ovary to the Pancreas. New York : Humana Press 2008 : p87-106.
