Faktor genetik sebagai Faktor Penyebab M

(1)

Faktor genetik sebagai Faktor

Penyebab Munculnya Penyakit

Tropis

Oleh: Oleh:

Harianto Notopuro Harianto Notopuro

(2)

Congenital

& Acquired Immunodeficiencies



Infeksi Penyakit Tropis

 Kesempurnaan sistim immun diperlukan untuk pertahanan _{Kesempurnaan sistim immun diperlukan untuk pertahanan} terhadap infeksi mikro-organisme dan toksin2 yg dihasilkan. terhadap infeksi mikro-organisme dan toksin2 yg dihasilkan.

 Gangguan pada satu atau lebih komponen sistim immun _{Gangguan pada satu atau lebih komponen sistim immun}

penyakit serius sampai dgn kematian

penyakit serius sampai dgn kematian  Penyakit Penyakit Immunedeficiency.

Immunedeficiency.

 Dapat dibagi atas 2, yaitu: _{Dapat dibagi atas 2, yaitu:}

1. Congenital/ Inherrited/Primary Immunedeficiency. 1. Congenital/ Inherrited/Primary Immunedeficiency. 2. Acquired/Secondary Immunedeficiency.

(3)

1. Congenital/Inherrited/Primary

Immunodeficiency

 Merupakan cacat genetik _{Merupakan cacat genetik} meningkatkan kepekaan terhadap meningkatkan kepekaan terhadap infeksi, seringkali bermanifestasi sejak masa anak-anak, kadang2 infeksi, seringkali bermanifestasi sejak masa anak-anak, kadang2 pada masa usia yg lebih lanjut.

pada masa usia yg lebih lanjut.

Faktor genetik Host



Congenital/Inherrited

Immuno

deficiency



kecendrungan infeksi penyakit Tropis

 Di USA diperkirakan 1 dari 500 kelahiran disertai dgn kelainan _{Di USA diperkirakan 1 dari 500 kelahiran disertai dgn kelainan} sistim immun, tetapi hanya sebagian kecil dari mereka yg

sistim immun, tetapi hanya sebagian kecil dari mereka yg memerlu-kan pengobatan yg intensif.

(4)

2.Acquired/Secondary Immunodeficiency

 Immunodefisiensi yg terjadi bukan o.k faktor genetik host._{Immunodefisiensi yg terjadi bukan o.k faktor genetik host.}

 Terjadi sebagai akibat gangguan nutrisi (malnutrisi), penyebaran Terjadi sebagai akibat gangguan nutrisi (malnutrisi), penyebaran kanker, pengobatan dgn immunosupresan, khemoterapi/radiasi, kanker, pengobatan dgn immunosupresan, khemoterapi/radiasi, infeksi pada sistim immune misalnya o.k HIV-AIDS.

(5)

Gambaran umum Penyakit Immunodefisiensi

1. Akibat utama immunodefisiensi

1. Akibat utama immunodefisiensi meningkatnya kepekaan meningkatnya kepekaan terhadap infeksi.

terhadap infeksi.

 Jenis infeksi yg terjadi tergantung pada beratnya/macam _{Jenis infeksi yg terjadi tergantung pada beratnya/macam} gangguan sistim immun.

gangguan sistim immun.

 Defisiensi immunitas humoral _{Defisiensi immunitas humoral} kemudahan infeksi o.k bakteri kemudahan infeksi o.k bakteri pyogenik.

pyogenik.

 Defisiensi immunitas celular _{Defisiensi immunitas celular} kemudahan infeksi o.k virus, kemudahan infeksi o.k virus, mikroba intraselular.

mikroba intraselular.

 Kombinasi defisiensi immunitas humoral dan celular _{Kombinasi defisiensi immunitas humoral dan celular}

(6)

2. Kemudahan terhadap beberapa jenis Kanker. 2. Kemudahan terhadap beberapa jenis Kanker.

 Beberapa jenis Kanker disebabkan o.k onkogenik virus, a.l Beberapa jenis Kanker disebabkan o.k onkogenik virus, a.l Epstein Barr virus (EBV)

Epstein Barr virus (EBV) Nasopharynx Ca,Lymfoma. Hepatitis B Nasopharynx Ca,Lymfoma. Hepatitis B virus (HBV)

virus (HBV) Hepatocelular Ca, Human Papilloma virus(HPV) Hepatocelular Ca, Human Papilloma virus(HPV)

Cervix Ca. Cervix Ca.

 Terutama o.k gangguan sel T _{Terutama o.k gangguan sel T} fungsi surveilance terhadap virus fungsi surveilance terhadap virus onkogenik.

onkogenik.

 Dapat juga menimbulkan autoimmunity, o.k gangguan sel T _{Dapat juga menimbulkan autoimmunity, o.k gangguan sel T}

(7)

3. Immunodefisiensi dapat merupakan akibat gangguan pada 3. Immunodefisiensi dapat merupakan akibat gangguan pada pematangan/aktivasi limfosit, gangguan pada mekanisme pematangan/aktivasi limfosit, gangguan pada mekanisme immunitas innate dan adaptive.

immunitas innate dan adaptive.

 Immunitas Innate: pertahanan tubuh lini pertama terhadap infeksi _{Immunitas Innate: pertahanan tubuh lini pertama terhadap infeksi} mikro-organisme, kurang spesifik, dimulai pada awal kehidupan, mikro-organisme, kurang spesifik, dimulai pada awal kehidupan, misalnya fagositosis dan reaksi komplemen.

misalnya fagositosis dan reaksi komplemen.

 Immunitas adaptive: pertahanan tubuh lini kedua, spesifik, _{Immunitas adaptive: pertahanan tubuh lini kedua, spesifik,} memerlukan pematangan, misalnya oleh sel B (immunitas memerlukan pematangan, misalnya oleh sel B (immunitas humoral) dan sel T (immunitas selular).

(8)

Tabel 1: Gambaran immunodefisiensi pada sel B dan sel T Tabel 1: Gambaran immunodefisiensi pada sel B dan sel T

(9)

1. Congenital/Inherrited Immunodefisiensi

 Kelainan immunodefisiensi inherrited yg pertama diketemukan th _{Kelainan immunodefisiensi inherrited yg pertama diketemukan th} 1952, disebut X-link agammaglobulinemia, terutama mengenai 1952, disebut X-link agammaglobulinemia, terutama mengenai anak laki-laki, disebabkan gangguan pematangan sel B.

anak laki-laki, disebabkan gangguan pematangan sel B.

 Gangguan permatangan dan fungsi limfosit B mengakibatkan _{Gangguan permatangan dan fungsi limfosit B mengakibatkan} kurangnya produksi Ab dan meningkatnya kerentanan terhadap kurangnya produksi Ab dan meningkatnya kerentanan terhadap infeksi mikroba ekstraselular.

infeksi mikroba ekstraselular.

 Dx immunodefisiensi sel B: berkurangnya kadar serum Dx immunodefisiensi sel B: berkurangnya kadar serum

immunoglobulin (Ig), gangguan reaksi Ab terhadap rangsangan immunoglobulin (Ig), gangguan reaksi Ab terhadap rangsangan vaksinasi, berkurangnya jumlah sel B dalam sirkulasi dan jaringan vaksinasi, berkurangnya jumlah sel B dalam sirkulasi dan jaringan limfoid, tidak adanya sel plasma pada jaringan.

limfoid, tidak adanya sel plasma pada jaringan.

 Gangguan pematangan dan fungsi sel T mengakibatkan _{Gangguan pematangan dan fungsi sel T mengakibatkan} berkurang nya immunitas selular dan meningkatnya infeksi berkurang nya immunitas selular dan meningkatnya infeksi mikroba intraselular

(10)

 Defisiensi sel T helper juga menyebabkan berkurangnya produksi _{Defisiensi sel T helper juga menyebabkan berkurangnya produksi} Ab

Ab

 Dx Immunodefisiensi sel T : berkurangnya jumlah sel T pada _{Dx Immunodefisiensi sel T : berkurangnya jumlah sel T pada} sirkulasi darah, rendahnya reaksi proliferasi sel T darah tepi dgn sirkulasi darah, rendahnya reaksi proliferasi sel T darah tepi dgn rangsangan aktivator poliklonal sel T (mis: phytohemagglutinin) rangsangan aktivator poliklonal sel T (mis: phytohemagglutinin) dan berkurangnya reaksi kulit delayed type hypersensitivity (DTH) dan berkurangnya reaksi kulit delayed type hypersensitivity (DTH) terhadap antigen mikroba (mis Ag Candida).

(11)

Tabel 2: Inherrited Immunodefisiensi Tabel 2: Inherrited Immunodefisiensi Penyakit

Penyakit Cara pewarisan Cara pewarisan *Severe Combined Immunodefisiensi AR,XR.

(12)

 Cacat immunitas humoral merupakan kelainan yg lebih sering _{Cacat immunitas humoral merupakan kelainan yg lebih sering} dijumpai (50%), kemudian cacat immunitas selular (40%), cacat dijumpai (50%), kemudian cacat immunitas selular (40%), cacat sistim fagositosis (6%), dan sistim komplemen (4%)

(13)

Kriteria untuk pewarisan Autosomal dominan

(AD)

 Penampilan fenotip klinis pada setiap generasi, setiap penderita _{Penampilan fenotip klinis pada setiap generasi, setiap penderita} mempunyai 1 penderita orang tua(parent).

mempunyai 1 penderita orang tua(parent).

 Setiap anak dari 1 penderita orang tua mempunyai resiko 50% _{Setiap anak dari 1 penderita orang tua mempunyai resiko 50%} pewarisan kelainan genetik.

pewarisan kelainan genetik.

 Orang tua laki-laki dan perempuan mempunyai resiko yg sama _{Orang tua laki-laki dan perempuan mempunyai resiko yg sama} mewariskan fenotip kepada anak-anaknya (laki-laki atau

mewariskan fenotip kepada anak-anaknya (laki-laki atau perempuan).

(14)

1.1.Gangguan pematangan limfosit.

 Proses pematangan limfosit dari sel induk (stem cells) untuk _{Proses pematangan limfosit dari sel induk (stem cells) untuk} menjadi limfosit yg fungsional dan matang melibatkan proses menjadi limfosit yg fungsional dan matang melibatkan proses proliferasi sel, ekspresi reseptor Ag, seleksi sel dgn berbagai proliferasi sel, ekspresi reseptor Ag, seleksi sel dgn berbagai

spesi-fisitas dan perubahan ekspresi beberapa gen. fisitas dan perubahan ekspresi beberapa gen.

 Kelainan yg mengenai pada limfosit B dan T mengakibatkan cacat _{Kelainan yg mengenai pada limfosit B dan T mengakibatkan cacat} pada immunitas humoral dan selular

pada immunitas humoral dan selular  SCID (Severe Combined SCID (Severe Combined Immunodeficiency).

Immunodeficiency).

 Anak-anak dgn SCID biasanya sering mengalami infeksi sehingga _{Anak-anak dgn SCID biasanya sering mengalami infeksi sehingga} sering memerlukan Tx.

(15)

Kriteria untuk pewarisan Autosomal resesif

 Resiko pewarisan untuk setiap penderita anak = ¼._{Resiko pewarisan untuk setiap penderita anak = ¼.}

 Orang tua dari penderita, pada beberapa kasus mempunyai Orang tua dari penderita, pada beberapa kasus mempunyai hubungan keluarga. Terutama bila gen yg terlibat jarang hubungan keluarga. Terutama bila gen yg terlibat jarang diketemukan di populasi.

diketemukan di populasi.

 Laki-laki dan perempuan mempunyai resiko yg sama menjadi _{Laki-laki dan perempuan mempunyai resiko yg sama menjadi} penderita.

(16)

Kriteria pewarisan X-link resesif

 Insidens trait (penderita) jauh lebih banyak pada laki-laki d.p _{Insidens trait (penderita) jauh lebih banyak pada laki-laki d.p} perempuan.

perempuan.

 Cacat gen diwariskan dari penderita laki-laki, kepada semua anak _{Cacat gen diwariskan dari penderita laki-laki, kepada semua anak} perempuannya. Anak perempuan ini mempunyai kemungkinan perempuannya. Anak perempuan ini mempunyai kemungkinan mewariskan kepada anak laki-lakinya 50%.

mewariskan kepada anak laki-lakinya 50%.

 Cacat gen tidak pernah diwariskan dari ayah ke anak laki-lakinya, _{Cacat gen tidak pernah diwariskan dari ayah ke anak laki-lakinya,} tetapi akan diturunkan kepada semua anak perempuannya.

tetapi akan diturunkan kepada semua anak perempuannya.

 Perempuan dgn heterozigot biasanya klinis normal, tetapi pada _{Perempuan dgn heterozigot biasanya klinis normal, tetapi pada} beberapa kasus ekspresi klinisnya dapat bervariasi.

(17)

Kriteria untuk pewarisan X-link dominan (XD)

 Penderita laki-laki dengan istri normal, semua anak laki-lakinya _{Penderita laki-laki dengan istri normal, semua anak laki-lakinya} normal, tetapi semua anak perempuannya penderita.

normal, tetapi semua anak perempuannya penderita.

 Baik laki-laki dan perempuan carrier mempunyai resiko _{Baik laki-laki dan perempuan carrier mempunyai resiko}

mewariskan fenotip = 50%. Sama seperti pedigree autosomal mewariskan fenotip = 50%. Sama seperti pedigree autosomal dominan.

dominan.

 Untuk kelainan fenotip yg jarang, penderita perempuan 2 x lebih _{Untuk kelainan fenotip yg jarang, penderita perempuan 2 x lebih} sering d.p penderita laki. Tetapi ekspresi fenotip pend perempuan sering d.p penderita laki. Tetapi ekspresi fenotip pend perempuan klinis lebih lebih ringan.

(18)

1.1.a.X-link Severe Combined Immunodeficiency

karena mutasi pada reseptor common



chain.

 Sekitar 50% kasus SCID merupakan X-link, resesif, karena mutasi _{Sekitar 50% kasus SCID merupakan X-link, resesif, karena mutasi} pada gen penyandi reseptor common

pada gen penyandi reseptor common __ chain untuk interleukin IL- chain untuk interleukin IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, dan IL-15.

2, IL-4, IL-7, IL-9, dan IL-15.

 Terjadi gangguan pematangan sel T dan sel NK(natural killer)_{Terjadi gangguan pematangan sel T dan sel NK(natural killer)}

pengurangan jumlah sel T dan sel NK yg matang. pengurangan jumlah sel T dan sel NK yg matang.

 Sedangkan jumlah sel B normal/meningkat, tetapi dapat terjadi _{Sedangkan jumlah sel B normal/meningkat, tetapi dapat terjadi} gangguan produksi Ab o.k kurangnya sel T helper.

(19)

1.1.b.SCID karena defisiensi ADA(adenosin

deaminase)

 Sekitar 50% penderita SCID didapat dgn AR dan separoh dari _{Sekitar 50% penderita SCID didapat dgn AR dan separoh dari} mereka karena defisiensi adenosin deaminase (ADA). ADA mereka karena defisiensi adenosin deaminase (ADA). ADA berfungsi pada jalur penyelamatan pemecahan purin,

berfungsi pada jalur penyelamatan pemecahan purin,

mengkatalisa deaminasi adenoasin dan 2’deoksiadenosin, mengkatalisa deaminasi adenoasin dan 2’deoksiadenosin,

sehingga terjadi penumpukkan S adenosilhomocystein dan dATP sehingga terjadi penumpukkan S adenosilhomocystein dan dATP yg toksik pada sel limfosit.

yg toksik pada sel limfosit.

 Terjadi pengurangan jumlah sel B dan sel T._{Terjadi pengurangan jumlah sel B dan sel T.}

 Yang lain o.k defisiensi purin nukleosida phosphorilase (PNP) _{Yang lain o.k defisiensi purin nukleosida phosphorilase (PNP)} pada proses katabolisme purin. Terjadi penumpukan metabolit yg pada proses katabolisme purin. Terjadi penumpukan metabolit yg toksik terhadap sel T.

toksik terhadap sel T.

 Terjadi o.k mutasi pada enzim rekombinase (RAG=rekombinase _{Terjadi o.k mutasi pada enzim rekombinase (RAG=rekombinase} gen).

(20)

1.2.Gangguan pada pematangan sel B

( X-link Agammaglobulinemia)

 Disebut juga Bruton Agammaglobulinemia, ditandai dgn _{Disebut juga Bruton Agammaglobulinemia, ditandai dgn} rendah/tidak adanya gamma globulin.

rendah/tidak adanya gamma globulin.

 Disebabkan o.k mutasi pada gen penyandi tyrosin kinase sel B, _{Disebabkan o.k mutasi pada gen penyandi tyrosin kinase sel B,} yg terlibat pada proses pematangan sel pre-B

yg terlibat pada proses pematangan sel pre-B

 Didapatkan rendah/tidak ada gamma globulin serum (Ig), _{Didapatkan rendah/tidak ada gamma globulin serum (Ig),}

berkurang/tidak ada sel B pada darah tepi dan jaringan limfoid, berkurang/tidak ada sel B pada darah tepi dan jaringan limfoid, tidak ada sel plasma dijaringan.

tidak ada sel plasma dijaringan.

 Pematangan, jumlah dan fungsi sel T biasanya normal_{Pematangan, jumlah dan fungsi sel T biasanya normal}

 Tx: pooled gamma globulin p.e (minggu/bulan),mengandung Ab _{Tx: pooled gamma globulin p.e (minggu/bulan),mengandung Ab} terhadap mikroba patogen umum (pasif immunitas).

(21)

1.3.Gangguan pada pematangan sel T

(DiGeorge sindrom)

 Terjadi o.k mikrodelesi pada kromosom 22q 11.2 _{Terjadi o.k mikrodelesi pada kromosom 22q 11.2}

hipoplasia/agenesis thymus dan gld Parathyroid

hipoplasia/agenesis thymus dan gld Parathyroid  mengganggu mengganggu pematangan sel T, metabolisme Ca, tetany.

pematangan sel T, metabolisme Ca, tetany.

 Didapatkan berkurangnya/tidak ada sel T pada darah tepi, tidak _{Didapatkan berkurangnya/tidak ada sel T pada darah tepi, tidak} adanya reaksi terhadap aktivator sel T. Kadar Ab normal tetapi adanya reaksi terhadap aktivator sel T. Kadar Ab normal tetapi dapat berkurang pada kasus yg berat.

dapat berkurang pada kasus yg berat.

 Kerentanan terhadap infeksi mycobacteria, virus dan fungi.Kerentanan terhadap infeksi mycobacteria, virus dan fungi.

 Tx: tidak memerlukan terapi khusus karena fungsi sel T akan Tx: tidak memerlukan terapi khusus karena fungsi sel T akan membaik dgn bertambahnya umur, karena meningkatnya fungsi membaik dgn bertambahnya umur, karena meningkatnya fungsi jaringan extra thymus untuk membantu pematangan sel T.

jaringan extra thymus untuk membantu pematangan sel T.

 Pada kasus yg berat dapat dikoreksi dgn transplantasi jaringan Pada kasus yg berat dapat dikoreksi dgn transplantasi jaringan fetal thymic atau transplantasi bone marrow yg cocok (HLA

fetal thymic atau transplantasi bone marrow yg cocok (HLA identik).

(22)

1.4.Gangguan pada aktivitas dan fungsi limfosit.

1.4.a.Selective immunoglobulin Isotype

deficiency

 Yang paling sering ialah defisiensi selektif Ig A, insidens 1/700 ras _{Yang paling sering ialah defisiensi selektif Ig A, insidens 1/700 ras} kulit putih. (AD/AR).

kulit putih. (AD/AR).

 Rendahnya IgA serum < 50 ug/mL (N=2-4 mg/ml), _{Rendahnya IgA serum < 50 ug/mL (N=2-4 mg/ml),} normal/meningkat kadar IgG dan IgM.

normal/meningkat kadar IgG dan IgM.

 Krena terjadi gangguan diferensiasi sel B _{Krena terjadi gangguan diferensiasi sel B} sel plasma yg sel plasma yg mensekresi IgA

mensekresi IgA

(23)

1.4.b. X-link Hyper-IgM sindrom

 Cacat pada sel T helper yg nantinya berikatan dgn CD40, yg akan _{Cacat pada sel T helper yg nantinya berikatan dgn CD40, yg akan} mengaktivasi sel B dan makrofage.

mengaktivasi sel B dan makrofage.

 Hypogamma globulinemia (IgG) dan hypo IgA dan sebagai _{Hypogamma globulinemia (IgG) dan hypo IgA dan sebagai} kompensasi terjadi peningkatan IgM.

kompensasi terjadi peningkatan IgM.

 Cacat pada immunitas selular, sehingga pend rentan terhadap _{Cacat pada immunitas selular, sehingga pend rentan terhadap} infeksi mikroba intraselular, Pneumocystis carinii

(24)

1.5. Cacat pada aktivasi dan fungsi sel T

 Disebabkan o.k mutasi pada gen CD3 atau ZAP-70(Zeta _{Disebabkan o.k mutasi pada gen CD3 atau ZAP-70(Zeta} associated protein of 70 kD).

associated protein of 70 kD).

 Abnormal ratio CD4 dan CD8._{Abnormal ratio CD4 dan CD8.}

1.5.a.X-link penyakit lymphoproliferative. 1.5.a.X-link penyakit lymphoproliferative.

*

*Mutasi pada gen penyandi SLAM (signaling lymphocyte Mutasi pada gen penyandi SLAM (signaling lymphocyte

activation molecule). Molekul ini untuk mengaktivasi sel B dan sel activation molecule). Molekul ini untuk mengaktivasi sel B dan sel T.

T.

*Rentan dan tidak mampu mengatasi infeksi Epstein Barr virus *Rentan dan tidak mampu mengatasi infeksi Epstein Barr virus (EBV)

(25)

1.6.Cacat ekspresi MHC class II

(Bare lymphocyte sindrom)

 Defisiensi Major histocompatibility complex class II, rendahnya _{Defisiensi Major histocompatibility complex class II, rendahnya} ekspresi /tidak terekspresi HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR pada ekspresi /tidak terekspresi HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR pada limfosit B, makrofage, sel dendrit.

limfosit B, makrofage, sel dendrit.

 O.k mutasi pada gen penyandi faktor transkripsi MHC class II, _{O.k mutasi pada gen penyandi faktor transkripsi MHC class II,} AR.

AR.

 Defisiensi reaksi DTH (delayed type hypersensitivity), reaksi Ab _{Defisiensi reaksi DTH (delayed type hypersensitivity), reaksi Ab} terhadap rangsangan protein Ag.

terhadap rangsangan protein Ag.

 Dimulai pada tahun pertama kehidupan, sering fatal, kecuali _{Dimulai pada tahun pertama kehidupan, sering fatal, kecuali} bila di Tx dgn transplantasi sumsum tulang.

(26)

1.7. Cacat ekspresi MHC class I

 O.k mutasi pada gen TAP (transporter associated with antigen _{O.k mutasi pada gen TAP (transporter associated with antigen}

processing) yg memompa peptida ke endoplasmik retikulum untuk processing) yg memompa peptida ke endoplasmik retikulum untuk kebutuhan sintesis MHC class I.

kebutuhan sintesis MHC class I.

 Berkurangnya ekspresi MHC class I, jumlah sel T-CD8, _{Berkurangnya ekspresi MHC class I, jumlah sel T-CD8,} kerentanan terhadap infeksi bakteri.

(27)

1.8. Immunodefisiensi yg berhubungan dgn

penyakit keturunan yg lain.

1.8.1. Wiskott Aldrich sindrom 1.8.1. Wiskott Aldrich sindrom

*

*Mutasi pada gen Grb-2 yg mengendalikan ekspresi actin Mutasi pada gen Grb-2 yg mengendalikan ekspresi actin cytoskeleton limfosit, makrofage, trombosit, neutrofil

cytoskeleton limfosit, makrofage, trombosit, neutrofil 

mengganggu lalulintas lekosit ke tempat inflamasi, XR. mengganggu lalulintas lekosit ke tempat inflamasi, XR.

*Klinis: eczema, trombocytopenia, kerentanan terhadap infeksi *Klinis: eczema, trombocytopenia, kerentanan terhadap infeksi bakteri, rendahnya kadar Ab.

bakteri, rendahnya kadar Ab. 1.8.2. Ataxia Telangiectasia

1.8.2. Ataxia Telangiectasia

*Mutasi gen penyandi phosphatidylinositol-3 kinase pada *Mutasi gen penyandi phosphatidylinositol-3 kinase pada kromosom 11, berperan pada aktivasi sel T.

kromosom 11, berperan pada aktivasi sel T.

*Klinis: Ataxia (abnormal gait), malformasi vaskular *Klinis: Ataxia (abnormal gait), malformasi vaskular

(telangiectasia), gangguan neurologis, immunodefisiensi, (telangiectasia), gangguan neurologis, immunodefisiensi, kerentanan thd infeksi bakteri saluran pernafasan,

kerentanan thd infeksi bakteri saluran pernafasan, kecendrungan timbul keganasan.

(28)

1.9. Cacat pada immunitas innate

1.9.1. Cacat aktivitas fagositosis untuk mikrobisidal (penyakit 1.9.1. Cacat aktivitas fagositosis untuk mikrobisidal (penyakit

Chronic granulomatous Chronic granulomatous *

* Penyakit yg jarang 1: 1 juta di USA. 2/3 kasus menujukkan XR, Penyakit yg jarang 1: 1 juta di USA. 2/3 kasus menujukkan XR, sisanya AR.

sisanya AR.

*O.k mutasi pada enzim fagositik oksidase

*O.k mutasi pada enzim fagositik oksidaseproduksi superokside produksi superokside anion menurun

anion menurun  kemampuan membunuh mikroba yg di fagosit kemampuan membunuh mikroba yg di fagosit menurun.

menurun.

*Terapi dgn interferon gamma

*Terapi dgn interferon gamma  meningkatkan meningkatkan transkripsi/translasi fagositik oksidase.

(29)

1.9.2. Cacat adhesi lekosit. 1.9.2. Cacat adhesi lekosit.

*AR *AR

*o.k mutasi pada genCD18

*o.k mutasi pada genCD18 ekspresi ekspresi __2 integrin berkurang/ tidak 2 integrin berkurang/ tidak ada

ada  gangguan adhesi lekosit pada endothel, aggregasi & gangguan adhesi lekosit pada endothel, aggregasi &

kemotaksis netrofil, fagositik, kemotoksitas oleh sel NK dan sel T. kemotaksis netrofil, fagositik, kemotoksitas oleh sel NK dan sel T. *kerentanan terhadap infeksi berulang bakteri, jamur dan

*kerentanan terhadap infeksi berulang bakteri, jamur dan gangguan pada penyembuhan luka.

gangguan pada penyembuhan luka.

1.9.3. Cacat pada sel NK dan lekosit (Chediak-Higashi sindrom). 1.9.3. Cacat pada sel NK dan lekosit (Chediak-Higashi sindrom).

*AR *AR

*Mutasi gen pada kromosom 1

*Mutasi gen pada kromosom 1  gangguan fungsi lisosom gangguan fungsi lisosom



gangguan fagositik.gangguan fagositik.

*Gangguan lisosom netrofil, makrofage

*Gangguan lisosom netrofil, makrofage kerentanan thd infeksi, kerentanan thd infeksi, melanosit

(30)

Terapi

 Mengurangi resiko infeksi_{Mengurangi resiko infeksi}

 Memperbaiki cacat immunitas dgn:Memperbaiki cacat immunitas dgn:

* Immunisasi pasif: diberikan infus pooled gamma globulin, sangat * Immunisasi pasif: diberikan infus pooled gamma globulin, sangat bermanfaat pada anak dgn agamma globulinemia.

bermanfaat pada anak dgn agamma globulinemia.

*Transplantasi sumsum tulang, dapat dilakukan pada hampir *Transplantasi sumsum tulang, dapat dilakukan pada hampir semua penyakit immuno defisisensi.

semua penyakit immuno defisisensi.

*Pemberian p.e enzim yg kurang mis: ADA, PNP. *Pemberian p.e enzim yg kurang mis: ADA, PNP.

*Terapi gena : menyisipkan multi kopi gen yg normal untuk *Terapi gena : menyisipkan multi kopi gen yg normal untuk menggantikan fungsi gen yg cacat.

(31)

Infeksi Peny Tropis



Host



Evolusi



mutasi

genetik host yg preventif.

(32)

Sickle cell anemia (HbS)

 Mutasi pada gen globin _{Mutasi pada gen globin}__-kodon ke 6, pada kromosom 11.-kodon ke 6, pada kromosom 11.

 Diwariskan secara AR.Diwariskan secara AR.

 Klinis: anemia hemolitik, terbentuk sickling pada keadaan de-_{Klinis: anemia hemolitik, terbentuk sickling pada keadaan} de-oksigenasi dan menyebabkan vasooklusi

oksigenasi dan menyebabkan vasooklusi  nyeri sampai infarct nyeri sampai infarct organ yg dirawat.

organ yg dirawat.

 Dx: elektroforesis Hb _{Dx: elektroforesis Hb} Hb S dan analisis DNA untuk Dx genotip Hb S dan analisis DNA untuk Dx genotip mutasinya (Dx-prenatal/preimplantasi)

mutasinya (Dx-prenatal/preimplantasi)

 Heterozigot trait lebih resistant terhadap infeksi Plasmodium o.k_{Heterozigot trait lebih resistant terhadap infeksi Plasmodium o.k} -Kekakuan & distorsi membran eri

-Kekakuan & distorsi membran eri  mempersukar invasi parasit mempersukar invasi parasit M.

(33)

SAO=Southeast Asia Ovalositosis

 Mutasi pada kromosom 1, gen penyandi protein 4.1 & 3._{Mutasi pada kromosom 1, gen penyandi protein 4.1 & 3.}

 Diwariskan AR.Diwariskan AR.

 Terjadi bentuk eri oval, mikrositer _{Terjadi bentuk eri oval, mikrositer} ovalositosis ovalositosis  hemolisis dini. hemolisis dini.

 Klinis: anemia hemolitik ringan _{Klinis: anemia hemolitik ringan} sedang, icterus ringan, sedang, icterus ringan, splenomegali.

splenomegali.

 Dx: Hapusan darah _{Dx: Hapusan darah} ovalositosis, analisis DNA ovalositosis, analisis DNA  genotipe. genotipe.

 Heterozigot/homozigot _{Heterozigot/homozigot} lebih resistant thd infeksi Plasmodium lebih resistant thd infeksi Plasmodium o.k

o.k

-Kekakuan & distorsi membran eri

-Kekakuan & distorsi membran eri  mempersukar invasi parasit mempersukar invasi parasit M

(34)

Talasemia alfa

 Mutasi pada gen globin _{Mutasi pada gen globin}_, pd kromosom 16., pd kromosom 16.

 Diwariskan AR (insidens di Indonesia sekitar 4-6%)._{Diwariskan AR (insidens di Indonesia sekitar 4-6%).}  Jenis mutasi terutama makro-delesi gen globinJenis mutasi terutama makro-delesi gen globin_..

-Terjadi delesi 1 gen

-Terjadi delesi 1 gen_ Talasemia Talasemia 2.2.

-Terjadi delesi 2 gen __{}_alasemia alasemia 1.1.

-Terjadi delesi 3 gen __{}_Penyakit Hb H.Penyakit Hb H.

-Terjadi delesi 4 gen __{}_ydrops fotalis-Hb Barts.ydrops fotalis-Hb Barts.

 Klinis: hemolitik anemia ringan Klinis: hemolitik anemia ringan berat, hepatosplenomegali.berat, hepatosplenomegali.

 Dx: hipokrom-mikrositer (MCH< 27 ug, MCV<80 fl), elektroforesis Dx: hipokrom-mikrositer (MCH< 27 ug, MCV<80 fl), elektroforesis Hb: Hb F & Hb A2 N/ kurang, Hb H, Hb Barts, analisis DNA.

(35)

Talasemia beta

 Mutasi pada gen globin_{Mutasi pada gen globin}__, pd kromosom 11., pd kromosom 11.

 Diwariskan AR (insidens di Indonesia sekitar 8-10%)_{Diwariskan AR (insidens di Indonesia sekitar 8-10%)}

 Jenis mutasi terutama mutasi titik, delesi/insersi beberapa nt._{Jenis mutasi terutama mutasi titik, delesi/insersi beberapa nt.}

 Di Asia Tenggara sering bersama-sama dgn Hb E (heterozigot _{Di Asia Tenggara sering bersama-sama dgn Hb E (heterozigot} ganda).

ganda).

 Klinis: anemia hemolitik ringan_{Klinis: anemia hemolitik ringan} berat. berat.

 Dx: elektroforesis Hb : Hb F & Hb A2 meningkat, analisis DNA _{Dx: elektroforesis Hb : Hb F & Hb A2 meningkat, analisis DNA} untuk genotipe ( DX prenatal/preimplantasi).

untuk genotipe ( DX prenatal/preimplantasi).

 Heterozigot trait lebih resistant terhdp infeksi Plasmodium o.k:_{Heterozigot trait lebih resistant terhdp infeksi Plasmodium o.k:} -Kekakuan & distorsi membran eri

-Kekakuan & distorsi membran eri  mempersukar invasi parasit. mempersukar invasi parasit.

 Tx: transfusi PRC (packed red cell) berkala._{Tx: transfusi PRC (packed red cell) berkala.}

Transplantasi sumsum tulang.Transplantasi sumsum tulang.

(36)

Defisiensi Glukosa 6 Fosfat dehidrogenase

(G6-PD).

PD).

 Mutasi pada gen G6-PD, pada kromosom X._{Mutasi pada gen G6-PD, pada kromosom X.}

 Diwariskan XR. (insidens di Indonesia sekitar 8-10%)._{Diwariskan XR. (insidens di Indonesia sekitar 8-10%).}

 Klinis: anemia hemolitik ringan, dapat terjadi krisis hemolitik bila _{Klinis: anemia hemolitik ringan, dapat terjadi krisis hemolitik bila} dipicu dgn bahan2 oksidan.

dipicu dgn bahan2 oksidan.

 Dx: Mengukur kadar enz G6-PD, analisis DNA untuk genotipe._{Dx: Mengukur kadar enz G6-PD, analisis DNA untuk genotipe.}  Hemizigot,heterozigot,homozigot lebih resistant thdp infeksi _{Hemizigot,heterozigot,homozigot lebih resistant thdp infeksi}

Plasmodium o.k: Plasmodium o.k:

-Enz G6-PD penting dalam HMP shunt

-Enz G6-PD penting dalam HMP shunt  oksidatif stress pada oksidatif stress pada metabolisme parasit M.

metabolisme parasit M.

(37)

Mutan Cyp 450 –

asetil transferase

 Sitokrom P-450 didapatkan terutama pada membran endoplasmik _{Sitokrom P-450 didapatkan terutama pada membran endoplasmik} retikulum mikrosomal hati, sebagian yg lain pd klj adrenal (penting retikulum mikrosomal hati, sebagian yg lain pd klj adrenal (penting utk metab steroid).

utk metab steroid).

 Diwariskan AR._{Diwariskan AR.}

 Obat isoniazide untuk Tx Tbc akan mengalami katabolisme _{Obat isoniazide untuk Tx Tbc akan mengalami katabolisme}

didalam tubuh dgn asetilasi oleh Cyp450 dgn dikatalisis enz asetil didalam tubuh dgn asetilasi oleh Cyp450 dgn dikatalisis enz asetil transferase di hati.

transferase di hati.

 Mutant asetilator lambat _{Mutant asetilator lambat} bersihan isoniazide darah lambat bersihan isoniazide darah lambat 

cendrung intoksikasi. cendrung intoksikasi.

 Mutant asetilator cepat _{Mutant asetilator cepat} bersihan isoniazide darah cepat bersihan isoniazide darah cepat 

(38)

Lain-lain:

 Infeksi Mycbact Leprae _{Infeksi Mycbact Leprae} tipe Lepromatous sering pada ras tipe Lepromatous sering pada ras Oriental sedangkan pada Kaukasia, Negro lebih sering tipe Oriental sedangkan pada Kaukasia, Negro lebih sering tipe Tuberculoid.

Tuberculoid.

 Reaksi vaksinasi Hepatitis B lebih kurang pada homozigot HLA-_{Reaksi vaksinasi Hepatitis B lebih kurang pada homozigot} HLA-B8, DR3.

B8, DR3.

(39)

Kepustakaan:

 Abbas AK, Lichtman AH, 2000: Textbook Cellular and Molecular _{Abbas AK, Lichtman AH, 2000: Textbook Cellular and Molecular} immunology, 453-463.

immunology, 453-463.

 Connor JM, Ferguson SMA, 1994: Textbook Essential Medical _{Connor JM, Ferguson SMA, 1994: Textbook Essential Medical} Genetics,142-145,165-167.

Genetics,142-145,165-167.

 Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, 1996: Textbook The _{Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, 1996: Textbook The} Metabolic and Molecular bases of inherited disease, Vol I: Metabolic and Molecular bases of inherited disease, Vol I: 3367-3453.

3453.

 Thompson MW, McInnes RR, Willard HF, 1991: Textbook _{Thompson MW, McInnes RR, Willard HF, 1991: Textbook} Genetics in Medicine, 66-81.

(40)

Pertanyaan

1.

1. Faktor genetik yg mana yg menyebabkan seseorang lebih Faktor genetik yg mana yg menyebabkan seseorang lebih mudah terinfeksi penyakit Tropis. Mengapa ?

mudah terinfeksi penyakit Tropis. Mengapa ? 2.

2. Apa yg dimaksudkan dgn immunitas innate dan immunitas Apa yg dimaksudkan dgn immunitas innate dan immunitas adaptive.

adaptive. 3.

3. Cacat genetik immunitas yg mana yang paling sering dijumpai?. Cacat genetik immunitas yg mana yang paling sering dijumpai?. Jelaskan penyebab, cara pewarisan, fenotipe klinis dan

Jelaskan penyebab, cara pewarisan, fenotipe klinis dan terapinya.

terapinya. 4.

4. Apa ciri pewarisan AR, bagaimana pedigree-nya?.Apa ciri pewarisan AR, bagaimana pedigree-nya?. 5.

5. Bagaimana Tx kelainan immunodefisiensi srcara umum ?.Bagaimana Tx kelainan immunodefisiensi srcara umum ?. 6.

6. Mengapa Talasemia diketemukan mula2 pada daerah endemis Mengapa Talasemia diketemukan mula2 pada daerah endemis Malaria?. Ada berapa macam Talasemia, bagaimana cara

Malaria?. Ada berapa macam Talasemia, bagaimana cara membedakannya?.

(41)

8. Defisiensi G6-PD, bagaimana cara men Dxnya. Mengapa lebih 8. Defisiensi G6-PD, bagaimana cara men Dxnya. Mengapa lebih

resistant thd infeksi Malaria. Apa yg perlu diperhatikan pada Tx resistant thd infeksi Malaria. Apa yg perlu diperhatikan pada Tx dgn anti malaria pada kelainan ini?.

dgn anti malaria pada kelainan ini?. 9. Bagaimana Tx pada Talasemia?.

9. Bagaimana Tx pada Talasemia?.

10. Pada pengobatan penyakit Tbc dgn preparat Isoniazid pada 10. Pada pengobatan penyakit Tbc dgn preparat Isoniazid pada