TESIS
FORMULASI TABLET IBUPROFEN DENGAN SISTEM
DISPERSI PADAT DIUJI SECARA
IN VITRO DAN IN SITU
OLEH:
ANTETTI TAMPUBOLON
NIM 097014004
PROGRAM STUDI MAGISTER FARMASI
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
FORMULASI TABLET IBUPROFEN DENGAN SISTEM
DISPERSI PADAT DIUJI SECARA
IN VITRO DAN IN SITU
TESIS
Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh Gelar Magister dalam Ilmu Farmasi Pada Fakultas Farmasi
Universitas Sumatera Utara
OLEH:
ANTETTI TAMPUBOLON
NIM 097014004
PROGRAM STUDI MAGISTER FARMASI
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
PERSETUJUAN TESIS
Nama Mahasiswa : Antetti Tampubolon No. Induk Mahasiswa : 097014004
Program Studi : Magister Farmasi
Judul Tesis : Formulasi Tablet Ibuprofen Dengan Sistem Dispersi Padat Diuji Secara In Vitro dan In Situ
Tempat dan Tanggal Ujian Lisan Tesis : Medan, 24 Januari 2012
Menyetujui:
Komisi Pembimbing,
Prof. Dr. M. T. Simanjuntak, M.Sc., Apt. NIP 195212041980021001
Ketua
Prof. Dr. Karsono, Apt.
NIP 195409091982011001
Anggota
Medan, 17 Pebruari 2012 Ketua Program Studi, Dekan,
Prof. Dr. Karsono, Apt. Prof. Dr. Sumadio Hadisahputra, Apt. NIP 195409091982011001 NIP 195311281983031002
PENGESAHAN TESIS
Nama Mahasiswa : Antetti Tampubolon No. Induk Mahasiswa : 097014004
Program Studi : Magister Farmasi
Judul Tesis : Formulasi Tablet Ibuprofen dengan Sistem Dispersi Padat Diuji Secara In Vitro dan In Situ
Telah diuji dan dinyatakan LULUS di depan Tim Penguji Tesis pada hari Selasa tanggal dua puluh empat bulan Januari tahun dua ribu dua belas
Mengesahkan: Tim Penguji Tesis
Ketua Tim Penguji : Prof. Dr. M. T. Simanjuntak, M.Sc., Apt.
Anggota Tim Penguji : Prof. Dr. Karsono, Apt.
Dr. Edy Suwarso, S.U., Apt.
FORMULASI TABLET IBUPROFEN DENGAN SISTEM DISPERSI PADAT DIUJI SECARA IN VITRO DAN IN SITU
Abstrak
Tablet merupakan sediaan yang banyak mengalami perkembangan dari segi formulasi. Pengembangan formulasi ditujukan agar diperoleh sediaan yang cepat larut dengan sistem dispersi padat. Teknik dispersi padat dibuat dengan tujuan memperkecil ukuran partikel, meningkatkan laju disolusi dan absorpsi obat yang tidak larut air. Sistem dispersi padat dalam penelitian ini menggunakan ibuprofen sebagai bahan aktif yang praktis tidak larut air, merupakan analgesik antiinflamasi non steroid yang membutuhkan onset kerja yang cepat.
Untuk membuat dispersi padat digunakan ibuprofen sebagai bahan aktif dan PEG 6000 sebagai pembawa, untuk mempercepat waktu hancur tablet ditambahkan
superdesintegrant natrium kroskarmelosa dan krospovidon. Dispersi padat dibuat
dengan metode peleburan dalam beberapa perbandingan berat antara ibuprofen dan PEG 6000 yaitu: 1 : 0,25; 1 : 0,5; 1 : 0,75; 1 : 1; 1 : 1,25 dan 1 : 1,5 sebagai pembanding dibuat campuran fisik dengan perbandingan yang sama. Serbuk dispersi padat yang terbentuk dikarakterisasi sifat fisiko kimia meliputi : penetapan kadar zat aktif, pola difraksi sinar –X, SEM, DTA, IR dan uji laju disolusi. Dispersi padat 1 : 0,5 kemudian diformulasi menjadi tablet dengan komposisi superdesintegrant natrium kroskarmelosa dan krospovidon dengan perbandingan : 3% : 0 (A1); 5% : 0 (A2); 7% : 0 (A3); 0 : 3% (A4); 0 : 5% (A5); 0 : 7% (A6) dan 0 : 0 (A7). Tablet dikarakterisasi meliputi : kadar zat berkhasiat, kekerasan, kerengasan, waktu hancur, keseragaman sediaan dan dissolusi. Tablet dispersi padat A2 digunakan untuk pengujian absorpsi secara in situ teknik perfusi single pass yang dibandingkan dengan serbuk ibuprofen dan tablet generik.
Hasil penelitian menunjukkan dispersi padat 1 : 0,5 memperlihatkan persen kumulatif pelepasan obat paling baik yang berbeda signifikan (p<0,05) dengan formula dispersi padat dan campuran fisik lain. Hasil evaluasi dari tujuh formula tablet dispersi padat menunjukkan tablet A2 merupakan formula terbaik ditinjau dari waktu hancur dan persen kumulatif pelepasan obat yang berbeda signifikan (p<0,05) dari formula tablet yang lain. Pengujian absorpsi secara in situ teknik perfusi single
pass menunjukkan tablet A2 paling banyak diabsorpsi dibandingkan tablet generik
dan bahan baku tetapi tidak berbeda signifikan (p>0,05) pada menit ke 20, 30, 45, 60 dan 90.
Kata kunci : dispersi padat, ibuprofen, PEG 6000, superdisintegrant, perfusi single pass
IBUPROFEN TABLET FORMULATION WITH SOLID DISPERSION SYSTEM TESTED IN VITRO AND IN SITU
Abstract
Tablet is the most developed pharmaceutical dosage form. Formulation development was purposed to achieve solvable dosage form using solid dispersion system. Solid dispersion technique is made to reduced the particle size, increased the dissolution rate, and water-insoluble drug absoption. Solid dispersion system in this research was using ibuprofen as the active ingredient that practically not solvable in water, ibuprofen was an on non-steroid antiinflammation analgesic that needed a rapid on set of action.
Ibuprofen was used as active ingredients while PEG 6000 as an inert vehicle in making the solid dispersion, sodium crosskarmelose and crosspovidone, two superdesintegrants added to fasten the dissolution rate. The solid dispersion was made using melting method at diffrent ratios between ibuprofen and PEG 6000 included: 1 : 0.25; 1: 0.5; 1 : 0.75; 1 : 1; 1 : 1.25 and 1 : 1.5, as comparing, the physical mixture was made with the same ratio. The solid dispersion powder formed was characterized for its physicochemical properties included : active ingredient determination, X-ray diffraction pattern, SEM, DTA, IR, and dissolution rate test. The ratio 1 : 0.5 of solid dispersion was formulated to tablet with composition of sodium crosskarmelose superdisintegrant and crosspovidone with ratio of: 3% : 0% (A1); 5% : 0% (A2); 7% : 0% (A3); 0% : 3% (A4); 0% : 5% (A5); 0% : 7% (A6) and 0% : 0% (A7). The tablet was characterized for: the active ingredient content, friability, disintegration time, uniformity of dosage unit, and dissolution rate. A2 solid dispersion tablet was used for in situ absorption test using single pass perfusion technique that compared with ibuprofen standardized materiall and its generic tablet.
The result was ratio 1 : 0.5 of solid dispersion showed the drug release cumulative percentage which significantly different in statistic calculation (p<0.05) with solid dispersion formulation and other physical mixture. The evaluation result showed that of the seven solid dispersion formulation tablets, the A2 tablet was the best formula assessed from disintegration time and showed the best cumulative percentage in drug release that significantly different in statistical calculation (p<0.05) compared to the other tablet formula. The result of in situ absorption test using single pass perfusion technique, A2 solid dispersion tablet was the most absorbed compared to generic tablet and standarized material. The result showed that there was no significant difference in statistic calculation (p<0.05) at 20, 30, 45, 60 and 90 minutes.
Key Words : solid dispersion, ibuprofen, PEG 6000, superdesintegrant, single pass perfusion.
KATA PENGANTAR
Puji dan syukur saya panjatkan kepada Tuhan Yang Maha Esa karena kasih dan karuniaNya penulis dapat menyelesaikan tesis ini dengan judul Formulasi Tablet Ibuprofen Dengan Sistem Dispersi Padat Diuji Secara In Vitro dan In Situ sebagai salah satu syarat untuk mencapai gelar Magister Farmasi pada Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara.
Selama menyelesaikan penelitian dan penulisan tesis ini, penulis telah banyak mendapatkan bantuan dan dorongan dari berbagai pihak baik moril maupun materil. Untuk itu penulis ingin menghaturkan penghargaan dan terimakasih yang tiada terhingga kepada :
1. Rektor Universitas Sumatera Utara, Bapak Prof. Dr. dr. Syahril Pasaribu, DTM&H., M.Sc., (CTM)., Sp.A(K)., atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan kepada penulis untuk mengikuti dan menyelesaikan program Magister. 2. Dekan Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara, Bapak Prof. Dr. Sumadio
Hadisahputra, Apt., yang telah menyediakan fasilitas dan kesempatan bagi penulis menjadi mahasiswa Program Studi Magister Farmasi Fakultas Farmasi. 3. Ketua Program Studi Magister Farmasi Fakultas Farmasi Universitas Sumatera
Utara, Bapak Prof. Dr. Karsono, Apt., dan juga selaku pembimbing II yang memberikan dorongan dan semangat sehingga penulis terpacu untuk menyelesaikan pendidikan Program Magister Farmasi.
4. Bapak Prof. Dr. M. Timbul Simanjuntak, M.Sc., Apt., selaku pembimbing I dan juga selaku Kepala Laboratorium Biofarmasetika dan Farmakokinetika yang telah membimbing, mengarahkan dan memberikan dorongan dengan penuh kesabaran selama penulis menjalani pendidikan, penelitian dan penyelesaian tesis ini.
5. Bapak Dr. Edy Suwarso, S.U., Apt., dan Bapak Dr. Kasmirul Ramlan Sinaga, MS., Apt., sebagai penguji.
6. Bapak Dr. Nurul Taufiqu Rochman, Kepala Laboratorium Penelitian Fisika LIPI beserta staf.
7. Ibu Dra. Fat Aminah, M.Sc., Apt., Kepala Laboratorium Formulasi Tablet beserta staf.
8. Bapak Prof. Dr. rer. nat. Effendy De Lux Putra, S.U., Apt., Kepala Laboratorium Penelitian beserta staf.
Serta semua pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu yang telah banyak membantu dalam penelitian tesis ini. Kiranya Tuhan Yang Maha Esa memberikan balasan yang berlipat ganda atas kebaikan dan bantuan yang telah diberikan kepada penulis.
Penulis menyadari bahwa tesis ini masih jauh dari kesempurnaan, sehingga penulis mengharapkan kritik dan saran yang bersifat membangun. Akhir kata semoga tulisan ini dapat menjadi sumbangan yang berarti bagi ilmu pengetahuan khususnya bidang farmasi.
Medan, Pebruari 2012 Penulis
DAFTAR ISI
Halaman
JUDUL ………... i
LEMBAR PENGESAHAN ………... iii
ABSTRAK ... v
ABSTRACK ... vi
KATA PENGANTAR ... vii
DAFTAR ISI ... ix
DAFTAR TABEL ... xiv
DAFTAR GAMBAR ... xv
DAFTAR LAMPIRAN ... xvi
BAB I PENDAHULUAN ... 1
1.1 Latar Belakang ... 1
1.2 Kerangka Pikir Penelitian ... 4
1.3 Perumusan Masalah ... 6
1.4 Hipotesis Penelitian ... 6
1.5 Tujuan Penelitian ... 6
1.6 Manfaat Penelitian ... 7
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ... 8
2.1 Dispersi Padat ... 8
2.1.1 Latar Belakang Sejarah ... 8
2.1.2 Definisi dan Metode Persiapan Dispersi Padat .. 9
2.1.2.1 Definisi ... 9
2.1.2.2.1 Metode Pelelehan ... 9
2.1.2.2.2 Metode Pelarutan ... 10
2.1.2.2.3 Metode Pelarutan-Pelelehan 10
2.1.3 Klasifikasi dan Mekanisme Lepas Cepat ... 11
2.1.4 Pembawa Dispersi Padat ... 13
2.1.5 Metode Pembuatan Tablet ... 14
2.2 Ibuprofen ... 15
2.2.1 Sifat Fisikokimia ... 15
2.2.2 Farmakokinetik ... 16
2.2.3 Farmakodinamik ... 16
2.2.4 Indikasi dan Dosis Terapi ... 17
2.3 Absorpsi ... 17
2.3.1 Membran Sel ... 18
2.3.2 Transpor Molekul melalui Membran ... 19
2.3.3 Metode Absorpsi In Situ ... 21
2.3.3.1 Metode Perfusi Intestinal... 21
2.3.3.2 Metode Perfusi Intestinal Loop Terbuka atau Teknik Perfusi Single Pass ... 22
2.4 Usus Halus ... 23
BAB III METODE PENELITIAN ... 25
3.1 Rancangan Penelitian ... 25
3.2 Tempat dan Waktu Penelitian ... 26
3.3 Bahan dan Alat ... 26
3.3.1 Bahan ... 26
3.4 Hewan Percobaan ... 27
3.5 Prosedur Kerja ... 27
3.5.1 Pembuatan Pereaksi ... 27
3.5.1.1 Air Bebas Karbondioksida ... 27
3.5.1.2 Natrium Hidroksida 0,1 N... 27
3.5.1.3 Natrium Hidroksida 0,2 N ... 27
3.5.1.4 Kalium Fosfat Monobasa 0,2 M ... 27
3.5.1.5 Dapar Fosfat pH 5,9 isotonis ... 28
3.5.1.6 Dapar Fosfat pH 7,2 ... 28
3.5.1.7 Larutan Fisiologis NaCl 0,9 % ... 28
3.5.2 Pembuatan Kurva Serapan Ibuprofen ... 28
3.5.2.1 Dalam Medium NaOH 0,1 N ... 28
3.5.2.2 Dalam Medium Dapar Fosfat pH 5,9 Isotonis ... 29
3.5.2.3 Dalam Medium Dapar Fosfat pH 7,2 ... 29
3.5.3 Pembuatan Kurva Kalibrasi Ibuprofen ... 29
3.5.3.1 Dalam Medium NaOH 0,1 N ... 29
3.5.3.2 Dalam Medium Dapar Fosfat pH 5,9 Isotonis ... 30
3.5.3.3 Dalam Medium Dapar Fosfat pH 7,2 ... 30
3.5.3.4 Pembuatan Dispersi Padat dan Campuran Fisik ... 31
3.5.4 Karakterisasi Serbuk Dispersi Padat ... 31
3.5.4.1 Uji perolehan kembali zat aktif dalam sistem dilakukan dengan penetapan kadar zat berkhasiat dalam serbuk dispersi padat dan campuran fisik ... 31
3.5.4.3 Scanning Elektron Mikroskop (SEM) ... 32
3.5.4.4 Diffrensial Thermal Analyzer (DTA) ... 32
3.5.4.5 Spectra Fourier-Transform IR …………... 33
3.5.4.6 Uji Disolusi ……… 33
3.5.5 Pembuatan Tablet Ibuprofen Sistem Dispersi Padat 34
3.5.6 Uji Praformulasi ... 34
3.5.6.1 Sudut Diam ... 34
3.5.6.2 Waktu Alir Granul ... 35
3.5.6.3 Indeks Tap ... 35
3.5.7 Karakterisasi Tablet Ibuprofen Sistem Dispersi Padat ... 36
3.5.7.1 Penetapan kadar Zat berkhasiat ... 36
3.5.7.2 Uji Kekerasan ... 36
3.5.7.3 Uji Kerengasan ... 37
3.5.7.4 Keseragaman Sediaan ... 37
3.5.7.5 Uji Waktu Hancur ... 38
3.5.7.6 Uji Disolusi ... 38
3.5.7 Absorbsi Secara In Situ dalam Duodenum Tikus ... 39
3.5.8.1 Pembedahan ... 39
3.5.8.2 Pengujian Absorbsi secara In Situ Teknik Perfusi Single Pass ... 39
3.6 Analisa Data ... 41
BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN ... 42
4.1 Karakterisasi Dispersi Padat ... 42
4.1.1 Difraksi sinar - X (X.R.D) ... 42
4.1.3 Scanning Elektron Microscopy (SEM) ... 48
4.1.4 Spektra Fourier Transform Infra Merah ... 51
4.1.5 Uji Perolehan kembali Zat Aktif ... 55
4.1.6 Uji Pelepasan Obat ... 55
4.2 Pembuatan Tablet Ibuprofen sistem Dispersi Padat ... 58
4.3 Karakterisasi Tablet Ibuprofen Sistem Dispersi Padat ... 59
4.3.1 Penetapan Zat Berkhasiat ... 59
4.3.2 Uji Kekerasan ... 59
4.3.3 Uji Kerengasan ... 60
4.3.4 Uji Waktu Hancur ... 61
4.3.5 Keseragaman Sediaan ... 62
4.3.6 Uji Pelepasan Obat secara In Vitro ... ... 63
4.4. Pengujian Absorpsi secara In Situ Teknik Perfusi Single Pass ... 65
BAB V KESIMPULAN DAN SARAN ... 70
5.1 Kesimpulan ... 70
5.2 Saran ... 70
DAFTAR TABEL
Halaman Tabel 3.1 Formula Tablet Ibuprofen Sistem Dispersi Padat dengan
Variasi Komposisi Superdisintegrant ... 34 Tabel 4.1 Hasil Penetapan Kadar Ibuprofen dalam berbagai Formula
Dispersi Padat dan Campuran Fisik ... 55 Tabel 4.2 Hasil Uji Pra Formulasi berbagai Formula Tablet Ibuprofen
Sistem Dispersi Padat ... 58 Tabel 4.3 Hasil Penetapan Kadar Ibuprofen dalam berbagai Formula
Tablet Sistem Dispersi Padat ... 59 Tabel 4.4 Hasil Uji Kekerasan dari berbagai Formula Tablet Ibuprofen
Sistem Dispersi Padat ... 60 Tabel 4.5 Hasil Uji Friabilitas dari berbagai Formula Tablet Ibuprofen
Sistem Dispersi Padat ... 60 Tabel 4.6 Hasil Uji Waktu Hancur berbagai Formula Tablet Ibuprofen
Sistem Dispersi Padat ... 61 Tabel 4.7 Hasil Uji Keragaman Bobot berbagai Formula Tablet
IbuprofenSistem Dispersi Padat ... 62 Tabel 4.8 Hasil Evaluasi Tujuh Formula Tablet Dispersi Padat ... 66
DAFTAR GAMBAR
Halaman Gambar 1.1 Kerangka Pikir Penelitian ……….... 5 Gambar 2.1 Fase Diagram Sistem Eutetik ... 12 Gambar 2.2 Rumus Bangun Ibuprofen ... 16 Gambar 4.1 Grafik hasil Difraksi Sinar- X dari: (a) Ibuprofen (b)
PEG 6000 (c) Dispersi Padat 1 : 0,5 (d) Dispersi Padat 1 : 1 (e) Campuran Fisik 1 : 0,5 dan (f)
Campuran Fisik 1 : 1 ... 45 Gambar 4.2 Grafik yang menggambarkan Diffrential Thermal
Analyzer dari: (a) Ibuprofen (b) PEG 6000 (c)
Dispersi Padat 1 : 0,5 (d) Dispersi Padat 1 : 1 (e)
Campuran Fisik 1 : 0,5 dan (f) Campuran Fisik 1 : 1 ... 47 Gambar 4.3 Ukuran partikel dilihat menggunakan SEM dari: (a)
Ibuprofen (b) PEG 6000 (c) Dispersi Padat 1 : 0,5 (d) Dispersi Padat 1 : 1 (e) Campuran Fisik 1 : 0,5
dan (f) Campuran Fisik 1 : 1 ... 51 Gambar 4.4 Grafik Spektrum Fourier-Transform Infra Red dari: (a)
Ibuprofen (b) PEG 6000 (c) Dispersi Padat 1 : 0,5 (d) Dispersi Padat 1 : 1 (e) Campuran Fisik 1 : 0,5 dan
(e) Campuran Fisik 1 : 1 ... 54 Gambar 4.5 Profil disolusi dari: (a) Ibuprofen, berbagai formula
Dispers i padat dan campuran fisik (b) Ibuprofen dan berbagai formula dispersi padat dan (c)
Ibuprofen dan berbagai Formula campuran fisik ... 58 Gambar 4.6 Profil disolusi dari: (a) Berbagai formula tablet dispersi Padat (b) Tablet dispersi padat dengan superdesinteg- rant natrium kroskarmelosa dan (c) Tablet dispersi
padat dengan superdesintegrant Krospovidon ... 65 Gambar 4.7 Tablet Dispersi Padat dalam berbagai Formula ... 66 Gambar 4.8 Grafik Ibuprofen yang tidak terabsorpsi ... 67
Gambar 4.9 Grafik Ibuprofen yang terabsorpsi ... 67 Gambar 4.10 Grafik Ibuprofen yang terabsorpsi dengan persamaan
DAFTAR LAMPIRAN
Halaman Lampiran 1 Kurva Absorpsi Ibuprofen dalam NaOH 0,1N ……… 76 Lampiran 2 Kurva Kalibrasi Ibuprofen dalam NaOH 0,1N ……… 77 Lampiran 3 Kurva Absorpsi Ibuprofen dalam Dapar Fosfat pH 7,2 78 Lampiran 4 Kurva Kalibrasi Ibuprofen dalam Dapar Fosfat pH 7,2 . 79 Lampiran 5 Kurva Absorpsi Ibuprofen pada Duodenum
Tikus secara In Situ dalam Dapar Fosfat pH 5,9
Isotonis ... ... 80 Lampiran 6 Kurva Kalibrasi Ibuprofen dalam Dapar Fosfat
pH 5,9 Isotonis ... 81 Lampiran 7 Data Uji Penetapan Kadar Ibuprofen dalam
Dispersi Padat dan Campuran Fisik ... 82 Lampiran 8 Data Uji Pelepasan Obat In Vitro Menggunakan
Dissolution Tester dari Ibuprofen, Dispersi Padat
dan Campuran Fisik... 88 Lampiran 9 Data Uji Penetapan Kadar Tablet Ibuprofen Sistem
Dispersi Padat ... 127 Lampiran 10 Perhitungan Keragaman Bobot ………... 131 Lampiran 11 Data Uji Keragaman Bobot Tablet Ibuprofen Sistem
Dispersi Padat ……… 135 Lampiran 12 Data Uji Pelepasan Obat In Vitro Menggunakan
Dissolution Tester dari Tablet Ibuprofen Sistem
Dispersi Padat ... 142 Lampiran 13 Contoh Perhitungan Konsentrasi Larutan Obat
Ibuprofen 0,9977 mmol ... 163 Lampiran 14 Contoh Perhitungan Konsentrasi Ibuprofen yang
Terabsorbsi dari Ibuprofen secara In Situ dalam
Duodenum Tikus Jantan Galur Wistar ... 164 Lampiran 15 Data Uji Konsentrasi Ibuprofen yang tidak
Terabsorpsi dari Ibuprofen, Tablet Dispersi Padat dan Tablet Generik secara In Situ dalam
Duodenum Tikus Jantan Galur Wistar ... 166 Lampiran 16 Data Uji Ibuprofen yang Terabsorbsi dari
Ibuprofen, Tablet Dispersi Padat dan Tablet Generik secara In Situ dalam Duodenum Tikus
Jantan Galur Wistar ... 167
Lampiran 17 Penentuan Persamaan Regresi Ibuprofen yang Terabsorpsi secara In Situ dalam Duodenum Tikus
Jantan Galur Wistar ... 168 Lampiran 18 Hasil Uji Anova dan Duncan Pelepasan Obat
Secara in vitro dari Ibuprofen, dan berbagai
Formula Dispersi Padat serta Campuran Fisik ... 170 Lampiran 19 Hasil Uji Anova dan Duncan Pelepasan Obat
Secara In Vitro dari Berbagai Formula Tablet
Sistem Dispersi Padat ... . 178 Lampiran 20 Hasil Uji Anova dan Duncan Ibuprofen yang
Terabsorpsi dari Sediaan Ibuprofen, Tablet Dispersi Padat dan Generik secara In Situ ... 185
Lampiran 21 Sertifikat Analisa Bahan Baku Ibuprofen ... 188 Lampiran 22 Sertifikat Hewan Percobaan …………... 189 Lampiran 23 Gambar Percobaan Absorpsi secara In Situ
Teknik Perfusi Single Pass ... 190
