KORELASI EKSPRESI CYCLOOXYGENASE-2 DENGAN MICROVESSEL DENSITY PADA KARSINOMA NASOFARING
DI RSUP H. ADAM MALIK MEDAN
Tesis
Oleh :
Nova Rahma Hasibuan
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS ILMU KESEHATAN TELINGA HIDUNG TENGGOROK
BEDAH KEPALA LEHER
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN
KORELASI EKSPRESI CYCLOOXYGENASE-2 DENGAN MICROVESSEL DENSITY PADA KARSINOMA NASOFARING
DI RSUP H. ADAM MALIK MEDAN
TESIS
Diajukan untuk Melengkapi Tugas dan Memenuhi Salah Satu Syarat untuk Mencapai Gelar Dokter Spesialis dalam Bidang Telinga Hidung Tenggorok
Bedah Kepala Leher
Oleh :
Nova Rahma Hasibuan
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS ILMU KESEHATAN TELINGA HIDUNG TENGGOROK
BEDAH KEPALA LEHER
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN
KATA PENGANTAR
Pertama-tama saya panjatkan puji dan syukur ke hadirat Allah S.W.T. yang Maha Pengasih lagi Maha Penyayang. Selawat beserta salam atas junjungan kita nabi besar Muhammad S.A.W, keluarga dan sahabatnya. Hanya dengan segala rahmat dan karunia Allah, sehingga tesis ini dapat saya selesaikan.
Tesis dengan judul KORELASI EKSPRESI CYCLOOXYGENASE-2
DENGAN MICROVESSEL DENSITY PADA KARSINOMA NASOFARING
DI RSUP H. ADAM MALIK MEDAN ini diselesaikan sebagai salah satu syarat dalam menyelesaikan pendidikan untuk memperoleh gelar Spesialis dalam bidang Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok dan Bedah Kepala Leher di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Medan. Saya menyadari penulisan tesis ini masih jauh dari sempurna, baik isi maupun bahasanya. Walaupun demikian, mudah-mudahan tulisan ini dapat menambah perbendaharaan ilmu bagi kita semua.
Pada kata pengantar ini, dengan tulus saya ingin menyampaikan rasa terima kasih dan penghargaan yang setinggi-tingginya kepada para pembimbing tesis saya, dr. Farhat, M.Ked(ORL-HNS), Sp.THT-KL(K) sebagai ketua komisi pembimbing, serta Dr. dr. T. Siti Hajar Haryuna, Sp,THT-KL dan dr. Ashri Yudhistira, M.Ked(ORL-HNS), Sp.THT-KL sebagai anggota pembimbing serta dr. Putri Ch. Eyanoer, MSEpid, Ph.D sebagai pembimbing ahli yang di sela-sela kesibukannya rela meluangkan waktu untuk membimbing, membantu dan memberi arahan kepada saya dalam menyelesaikan tesis ini.
Pada kesempatan ini perkenankanlah saya juga menyampaikan penghargaan dan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada :
kepada penulis untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis di Departemen THT-KL Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara. Yang terhormat Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Prof. dr. Gontar Alamsyah Siregar, Sp.PD(KGEH), atas kesempatan yang diberikan kepada saya untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
Yang terhormat Bapak Direktur RSUP H. Adam Malik Medan, yang telah mengizinkan peneliti untuk melakukan penelitian dan telah memberikan kesempatan pada saya untuk menjalani masa pendidikan di rumah sakit yang beliau pimpin.
Yang terhormat Ketua Departemen Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok dan Bedah Kepala Leher Fakultas Kedokteran USU Prof. Dr. dr. Abdul Rachman Saragih, Sp.THT-KL(K) dan Ketua Program Studi Ilmu Kesehatan THT-KL Fakultas Kedokteran USU, Dr. dr T. Siti Hajar Haryuna Sp.THT-KL, yang telah memberikan izin, kesempatan dan ilmu kepada saya dalam mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis ini sampai selesai.
M. Ked (ORL-HNS), KL, dr. M. Pahala Hanafi Harahap, Sp.THT-KL dan dr. Ferryan Sofyan, M.Kes, Sp.THT-Sp.THT-KL, serta para supervisor di rumah sakit jejaring. Terima kasih atas segala ilmu, keterampilan dan bimbingannya selama ini.
Yang terhormat Ketua Departemen Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran USU beserta staf yang telah memberikan izin, kesempatan,ilmu dan bantuan kepada saya dalam melakukan penelitian ini.
Sembah sujud dan ucapan terima kasih saya kepada orang tua saya tercinta Ayahanda (Alm.) H. M. Radjab Hasibuan dan Ibunda (Almh.) Hj Roosalina Lubis yang telah mengasuh, membesarkan, mendidik, mengajar, dan membimbing saya sejak kecil dengan penuh kasih sayang dan kesabaran yang begitu tulus. Doa ananda semoga ayahanda dan ibunda diterima di sisi Allah SWT, dihapuskan segala dosa, dan dilipatgandakan segala amal kebaikan
Kepada kedua mertua saya (Alm.) Saidin Manurung dan Hj, Kartni Nainggolan, yang selalu berdoa, memberi semangat, dan telah memberikan tuntunan kepada saya untuk mengisi kehidupan ini dengan penuh ikhlas. Atas segala pengorbanan dari Ayahanda dan Ibunda semoga Allah SWT memberi balasan, kebaikan berlipat ganda, dan diampunkan segala dosa.
Ucapan terima kasih yang tulus kepada suami saya M. Syukur Manurung, ST yang telah mendampingi saya dalam mengisi kehidupan ini, atas segala pengertian, dukungan, kesabaran, dan kasih sayang yang telah diberikan selama ini. Semoga Allah terus menerus mempererat hubungan batin kita dan memberikan kebahagiaan dunia dan akhirat kepada kita.
limpahan kasih sayang dan tak henti-hentinya memberikan dorongan serta doa kepada penulis.
Kepada rekan-rekan sesama peserta PPDS, saya ucapkan terima kasih atas persahabatan, dukungan dan bantuannya selama menjalani pendidikan ini.
Kepada seluruh kerabat dan handai taulan yang tidak dapat kami sebutkan satu persatu, yang telah memberikan bantuan kami ucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya.
Akhirnya izinkanlah saya mohon maaf yang setulus-tulusnya atas segala kesalahan dan kekurangan saya selama mengikuti pendidikan ini, semoga segala bantuan, dorongan, petunjuk yang diberikan kepada saya selama mengikuti pendidikan kiranya mendapat balasan yang berlipat ganda dari Allah SWT. Amin.
Medan, Januari 2014 Penulis
KORELASI EKSPRESI CYCLOOXYGENASE-2 DENGAN MICROVESSEL DENSITY PADA KARSINOMA NASOFARING
DI RSUP H. ADAM MALIK MEDAN
ABSTRAK
Pendahuluan : Tumor memerlukan proses pembentukan pembuluh darah baru untuk tumbuh dan bermetastasis yang dikenal dengan proses angiogenesis. Angiogenesis dapat dinilai secara imunohistokima dengan Microvessel density (MVD). Proses angiogenesis dapat dipicu oleh berbagai faktor angiogenik. Beberapa penelitian menemukan ekspresi Cyclooxygenase-2 (COX-2) meningkat pada kanker. COX-2 dapat merangsang VEGF, yang merupakan suatu faktor angiogenik. Pada penelitian ini akan dilihat apakah angiogenesis, yang dinilai dengan MVD, pada karsinoma nasofaring memiliki korelasi dengan COX-2.
Tujuan : Mengetahui korelasi ekspresi COX-2 dengan MVD pada penderita karsinoma nasofaring di RSUP H. Adam Malik Medan
Metode : Penelitian ini penelitian analitik dengan studi potong lintang. Dua puluh empat sampel diperiksa secara imunohistokima untuk ekspresi COX-2 dan MVD. Kemudian hasil dianalisa dengan uji Spearman.
Hasil Penelitian : Ekspresi COX-2 positif ditemukan pada 17 (70,83%) subjek dan dijumpai negatif pada 7 (29,17%). Ekspresi COX-2 positif ditemukan lebih banyak pada ukuran tumor T3 dan T4 sebanyak 12 subjek. Ekspresi COX-2 positif ditemukan pada semua ukuran pembesaran kelenjar getah bening termasuk pada N0. Ekspresi COX-2 positif ditemukan terutama pada stadium III dan IV (94,1%). MVD yang tinggi paling banyak ditemukan pada ukuran tumor primer T3 dan T4 (58,8%). MVD yang tinggi paling banyak ditemukan pada pembesaran kelenjar getah bening N1- N3. Tidak ditemukan MVD yang tinggi pada karsinoma nasofaring tanpa pembesaran kelenjar getah bening leher. MVD yang tinggi paling banyak ditemukan pada stadium III dan IV (88,2%), Ditemukan adanya korelasi positif sedang antara ekspresi COX-2 dengan MVD (r = 0,559 ; p = 0,005)
Kesimpulan : Ditemukan ada korelasi positif sedang antara ekspresi COX-2 dan MVD pada karsinoma nasofaring.
CORRELATION BETWEEN CYCLOOXYGENASE-2 AND MICROVESSEL DENSITY OF NASOPHARYNGEAL CARCINOMA
IN H. ADAM MALIK HOSPITAL MEDAN
ABSTRACT
Introduction : Tumor needs new blood vessel formation to grow and metastase. New blood vessel formation known as angiogenesis. Angiogenesis is detemined by Microvessel density (MVD) using immunohistochemistry examination. Angiogenesis was affected by various angiogenic factors. Recent studies found elevated COX-2 expression in cancers. COX-2 can stimulate VEGF, an angiogenic factor. This research assesed correlation between COX-2 and angiogenesis, determined by MVD.
Purpose : To determine the correlation between COX-2 and MVD in nasopharyngeal carcinoma in H. Adam Malik Hospital.
Method : This is a cross sectional analitical research. Twenty four sample was examined by immunohistochemistry examination for COX-2 expression and MVD. The results then analized using Spearman correlation test.
Result : Positive COX-2 expression was found in 17 (70,83%) subjects and negative in 7 (29,17%) subjects. COX-2 positive was found more in T3 and T4 sized tumors, that is 12 subjects. COX-2 positive was found in all lymph node metastasis subject, including in N0. COX-2 positive was mostly found in stage III and IV((4,1%). High MVD was mostly found in T3 and T4 sized tumor (58,8%). High MVD was found in N1-N3 lymph node metastasis. No high MVD was found in subjects without lymph node metastasis. Hing MVD was found in stage III and IV (88,2%). There was moderate positive correlation between COX-2 expression and MVD ( r = 0,559 ; p = 0,005).
Conclusion: COX-2 is correlated with MVD in nasopharyngeal carcinoma.
Keywords : Nasopharyngeal carcinoma, Microvessel density,
DAFTAR ISI
Halaman
LEMBAR PENGESAHAN……….. ... i
KATA PENGANTAR ... ii
ABSTRAK ... vi
ABSTRACT ... vii
DAFTAR ISI ... viii
DAFTAR TABEL ... xi
DAFTAR GAMBAR ... xii
DAFTAR SINGKATAN ... xiii
BAB 1 PENDAHULUAN ... 1
1.1 Latar Belakang ... 1
1.2 Rumusan Masalah ... 2
1.3 Tujuan Penelitian ... 2
1.3.1 Tujuan umum ... 2
1.3.2 Tujuan khusus ... 3
1.4 Manfaat Penelitian... 3
BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA... 4
2.1 Karsinoma Nasofaring ... 4
2.2 Cyclooxygenase-2 ... 8
2.3 Angiogenesis pada Kanker ... 10
2.4 Microvessel density ... 13
2.5 COX-2 dan Angiogenesis ... 16
2.7 Kerangka konsep ... 19
2.8 Hipotesis ... 19
BAB 3 METODE PENELITIAN... 20
3.1 Jenis Penelitian ... 20
3.2 Waktu dan Tempat Penelitian ... 20
3.3 Populasi, Sampel, dan Teknik Pengambilan Sampel ... 3.3.1 Populasi ... 20
3.3.2 Sampel ... 20
3.3.3 Teknik pengambilan sampel ... 21
3.4 Variabel Penelitian ... 22
3.5 Definisi operasional ... 22
3.6 Bahan Penelitian ... 23
3.7 Instrumen Penelitian... 24
3.8 Prosedur Kerja Pemeriksaan Immunohistokimia ... 24
3.9 Kerangka Kerja ... 27
3.10 Cara pengumpulan data ... 27
3.11 Cara analisis data... 27
BAB 4 HASIL PENELITIAN ... 28
BAB 5 PEMBAHASAN ... 34
BAB 6 KESIMPULAN DAN SARAN ... 43
6.1 Kesimpulan ... 43
6.2 Saran ... 44
DAFTAR PUSTAKA ... 45
LAMPIRAN 1... 54
LAMPIRAN 3... 60
LAMPIRAN 4... 61
LAMPIRAN 5... 62
LAMPIRAN 6... 64
LAMPIRAN 7... 70
LAMPIRAN 8... 71
DAFTAR TABEL
Halaman
Tabel 2.1 Faktor Angiogenik (activator) dan antiangiogenik (inhibitor)
endogen ... 13
Tabel 4.1 Distribusi frekuensi karakteristik subjek penelitian ... 28
Tabel 4.2 Distribusi frekuensi ekspresi COX-2... 29
Tabel 4.3 Distribusi frekuensi microvessel density ... 29
Tabel 4.4 Distribusi frekuensi ukuran tumor primer (T) berdasarkan ekspresi COX-2 ... 30
Tabel 4.5 Distribusi frekuensi pembesaran kelenjar getah bening leher (N) berdasarkan ekspresi COX-2 ... 30
Tabel 4.6 Distribusi frekuensi stadium klinis berdasarkan ekspresi COX-2 ... 30
Tabel 4.7 Distribusi frekuensi ukuran tumor primer (T) berdasarkan MVD ... 31
Tabel 4.8 Distribusi frekuensi pembesaran kelenjar getah bening leher (N) berdasarkan MVD ... 31
Tabel 4.9 Distribusi frekuensi stadium klinis berdasarkan MVD... 32
DAFTAR GAMBAR
Halaman
Gambar 2.1 Skema pengobatan KNF berdasarkan NCCN 2010 ... 8
Gambar 2.2 Kerangka teori ... 18
Gambar 2.3 Kerangka konsep ... 19
Diagram 4.1 Distribusi frekuensi stadium klinis berdasarkan MVD ... 32
Gambar 1 Lampiran 9. Pewarnaan dengan CD 31 pada jaringan KNF dengan Microvessel density tinggi (Pembesaran x40) ... 71
Gambar 2 Lampiran 9. Pewarnaan dengan CD 31 pada jaringan KNF dengan Microvessel density tinggi (Pembesaran x200) ... 71
Gambar 3 Lampiran 9. Pewarnaan dengan CD 31 pada jaringan KNF dengan Microvessel density rendah(Pembesaran x40) ... 72
Gambar 4 Lampiran 9. Pewarnaan dengan CD 31 pada jaringan KNF dengan MVD rendah(Pembesaran x200) ... 72
Gambar 5 Lampiran 9. Pewarnaan imunohistokimia COX-2 pada jaringan KNF dengan intensitas kuat (Pembesaran x100) ... 72
Gambar 6 Lampiran 9. Pewarnaan imunohistokimia COX-2 pada jaringan KNF dengan intensitas sedang (Pembesaran x100) ... 73
Gambar 7 Lampiran 9. Pewarnaan imunohistokimia COX-2 pada jaringan KNF dengan intensitas lemah (Pembesaran x100) .... 73
Gambar 8 Lampiran 9. Pewarnaan imunohistokimia COX-2 pada jaringan KNF dengan skor luas +3 (Pembesaran x400) ... 73
Gambar 9 Lampiran 9. Pewarnaan imunohistokimia COX-2 pada jaringan KNF dengan skor luas +2 (Pembesaran x400) ... 74
DAFTAR SINGKATAN
AJCC : American Joint Committee of Cancer Bcl-2 : B-cell lymphoma 2
CD31 : Cluster of differentiation 31 CD34 : Cluster of differentiation 34 CD44 : Cluster of differentiation 44 COX : Cyclooxygenase
COX-1 : Cyclooxygenase-1 COX-2 : Cyclooxygenase-2 COX-3 : Cyclooxygenase-3
COX-2mRNA : Cyclooxygenase-2 mRibonucleic acid CT-Scan : Computed Tomography Scan
EGFR : Epidermal Growth Factor Receptor EP receptor : E Prostraglandin receptor
IL1β : Interleukin 1β
IL-1 : Interleukin 1 IL-6 : Interleukin 6 IL-2 : Interleukin 2 IFN-α : Interferon α
KNF : Karsinoma nasofaring LP : Lapangan Pandang
MAPK : Mitogen-activated protein kinases MMP : Matriks metaloproteinase
MV : Microvessel
MVD : Microvessel Density
NCCN : National Comprehensive Cancer Network NFKB : Nuclear Factor Kappa Beta
PG : Prostaglandin PGD2 : Prostaglandin D2 PGE2 : Prostaglandin E2 PGF2 : Prostaglandin F2 PGG2 : Prostaglandin G2 PGH2 : Prostaglandin H2 PGI2 : Prostaglandin I2
RSUP : Rumah Sakit Umum Pusat
TNFα : Tumor Necrotizing Factor α
TX : Tromboxan
VEGF : Vascular Endothelial Growth Factor
