1.1 Latar Belakang
Kanker merupakan penyebab kematian ketiga di dunia setelah penyakit
kardiovaskular dan infeksi (Hauptman, et.al., 2013). Berdasarkan Global Health Estimates, WHO 2013 kanker payudara merupakan kanker yang paling umum pada perempuan baik di negara maju maupun negara sedang berkembang.
Diperkirakan bahwa di seluruh dunia lebih dari 508.000 perempuan meninggal
pada tahun 2011 karena kanker payudara (WHO, 2013), karena kebanyakan
perempuan dengan kanker payudara didiagnosis pada stadium penyakit lanjut
karena gejala awal yang tidak khas (Zhao, et.al., 2012).
Kanker payudara merupakan kanker kedua yang paling tinggi insidennya
pada perempuan di seluruh dunia setelah kanker rahim dan sekitar 7%-10% dari
semua tumor ganas. Tingkat insiden sangat bervariasi di seluruh dunia mulai dari
19,3 per 100.000 perempuan di Afrika Timur hingga 89,7 per 100.000 perempuan
di Eropa Barat. Di sebagian besar negara sedang berkembang tingkat insiden di
bawah 40 per 100.000 perempuan. Tingkat insiden terendah ditemukan di
sebagian besar negara-negara Afrika, akan tetapi angka kejadian kanker payudara
di daerah tersebut juga meningkat. Meskipun kanker payudara dianggap penyakit
di negara maju, akan tetapi hampir 50% kasus kanker payudara dan 58% kematian
Di Indonesia, berdasarkan data rekam medis RS Kanker Dharmais tahun
2010, kanker payudara menempati urutan pertama dari segi jumlah pasien yang
datang berobat. Sementara itu, di RSUP. H. Adam Malik Medan, berdasarkan data
rekam medis pada tahun 2012, ada sebanyak 200 pasien baru yang terdiagnosis
kanker payudara yang datang berobat ke bagian bedah onkologi RSUP. H. Adam
Malik.
Di Indonesia, hampir 70% penderita kanker ditemukan pada stadium yang
sudah lanjut, dimana sebagian besar pasien kanker payudara yang berobat ke RS/
dokter (>50%) sudah dalam keadaan stadium lanjut. Setiap tahunnya 100 kasus
baru terjadi diantara 100.000 penduduk. Meningkatnya pengguna rokok,
konsumsi alkohol, kegemukan atau obesitas dan kurangnya aktifitas fisik/
olahraga juga berperan dalam peningkatan angka kejadian kanker di Indonesia.
Berdasarkan kelompok umur, semakin tua usia maka risiko terkena penyakit
kanker semakin tinggi, mencapai puncaknya pada usia 35 sampai 44 tahun,
kemudian secara perlahan risikonya akan menurun dan akan terjadi peningkatan
kembali pada usia >65 tahun. Menurut jenis kelamin, risiko penyakit kanker lebih
tinggi pada perempuan dibandingkan laki-laki (Oemiati, dkk., 2011).
Faktor genetik berkontribusi terhadap insiden kanker payudara.
Diperkirakan sekitar 5% dari semua kasus kanker payudara dan sekitar 25% dari
kasus yang terkait genetik didiagnosis pada usia muda (<30 tahun). Faktor genetik
yang paling sering menjadi penyebab terjadinya kanker payudara yaitu adanya
meningkatkan insiden kanker payudara yang bersifat familial sekitar 45% dan dari
yang bersifat familial tersebut insiden kanker payudara pada early-onset
meningkat sekitar 80% (Mattiske, et.al., 2012).
Skrining untuk kanker payudara memungkinkan diagnosis dini dan
berpotensi mengurangi angka kematian. Saat ini palpasi merupakan alat skrining
yang paling dapat diandalkan untuk kanker payudara (Zhao, et.al., 2012).
Meskipun saat ini banyak dilakukan penelitian mencari biomarker yang tepat
sebagai alat diagnostik dan prognostik kanker, akan tetapi masih belum ditemukan
tehnik deteksi dini yang efektif agar dapat menurunkan angka kematian yang
disebabkan kanker (Hauptman n et al, 2013).
Grade histopatologi, yang terdiri dari grade I, II, dan III, merupakan
penilaian morfologis terhadap derajat diferensiasi jaringan kanker, yang dapat
digunakan untuk memberikan informasi diagnostik dan prognostik pada kanker
payudara (Tavassoli F.A, 2003; Dağlar, et.al., 2010). Metode pemeriksaan
histopatologi merupakan metode yang terpercaya dalam mendiagnosis kanker
payudara dari lesi payudara, akan tetapi hal ini sangat bergantung pada cara
pengambilan sampel dan kemampuan pembacaan hasil oleh ahli patologinya
(Oakley and Going, 1995). Karenanya, kesahihan hasil pemeriksaan masih
subjektif. Oleh karena itu diperlukan upaya yang berkesinambungan untuk
memperoleh biomarker yang lebih objektif, sensitif dan spesifik. Salah satu calon
biomarker kanker yang potensial di masa depan yang sedang banyak diteliti
MicroRNA merupakan noncoding-RNA pendek yang terdiri dari sekitar 18-22 nukleotida, yang ditranskripsi dari regio intergenik dan genik pada genom
yang merupakan regulator gen yang baru (Rodriguez, et.al., 2004). MiRNA
mengikat target gen nya di 3'-untranslated regio (3'-UTR), menyebabkan degradasi langsung mRNA atau represi translasi mRNA (Valencia-Sanchez, et.al.,
2006; Huntzinger, et.al., 2011). MiRNA sangat stabil, dalam sampel jaringan yang
diawetkan dengan baik, bahkan beberapa tahun setelah fiksasi formalin dan
dibenamkan dalam parafin, serta efisien diekstraksi dari dan diukur dalam
spesimen tersebut (Lu, et.al, 2012).
MicroRNA telah terbukti terlibat dalam pengaturan spektrum yang luas
dari proses biologis, termasuk proliferasi sel, apoptosis, perkembangan,
diferensiasi dan metabolisme. Berbagai miRNA telah diidentifikasi mengalami
perubahan ekspresi dalam berbagai jenis kanker pada manusia. Analisis
bioinformatika telah menunjukkan bahwa setiap miRNA mampu mengendalikan
sejumlah gen target. Pada penelitian yang dilakukan oleh Lu (2012) dengan
menggunakan analisis microarray dijumpai disregulasi miRNA pada lebih dari
1.000 jenis tumor primer. Profil miRNA telah menunjukkan bahwa hampir setiap
jenis tumor menunjukkan profil miRNA yang berbeda secara signifikan dari
jaringan normal. Hal ini menunjukkan pentingnya disregulasi miRNA pada proses
perkembangan tumor.
Semakin banyak bukti yang menunjukkan bahwa beberapa miRNA terkait
normal dengan menggunakan microarray analysis. Mereka menemukan perubahan regulasi miR-10b, miR-125b , miR-145 , miR-21 , dan miR-155 yang
paling signifikan dan konsisten pada jaringan kanker payudara. Pada penelitian
yang dilakukan oleh Volinia (2006) menggunakan analisis signifikansi
microarray (SAM) dan analisis prediksi microarray (PAM) didapatkan dari enam jenis tumor padat miR-21 dan miR-155 sebagai top onkomiR (miRNA sebagai
biomarker prognosis buruk).
Dari sekian banyak miRNA yang mengalami perubahan regulasi pada
kanker payudara, peneliti memilih miR-155 karena berdasarkan hasil penelitian
Mar-Aguilar (2013), membuktikan bahwa ekspresi miR-145 dan miR-155 yang
paling sensitif dan spesifik pada kanker payudara. Dari hasil penelitian tersebut
didapati efisiensi uji diagnostiknya adalah 85,7% untuk miR-10b, 89,3% untuk
miR-21, 89,3% untuk miR-125b, 96,4% untuk miR-145, 96,4% untuk miR-155,
78,6% untuk 191. Pada tahun 2002, Lagos-Quintana mengidentifikasi
miR-155 sebagai regulator RNA. MiR-miR-155 diklasifikasikan sebagai miRNA yang
multifungsi, memiliki peran penting dalam proses normal maupun patologis dari
sistem imunitas, inflamasi, kanker dan penyakit kardiovaskular (Zhu, et.al., 2009).
MiR-155 diekspresikan dalam berbagai jenis tumor padat, termasuk kanker
payudara, pancreatic ductal adenocarcinoma, kanker paru-paru, dan sebagainya (Lu, et.al, 2012). Level ekspresi miR-155 pada jaringan kanker payudara
meningkat secara signifikan dibandingkan dengan jaringan normal, sehingga
miR-155 dianggap sebagai biomarker untuk prognosis buruk/ onkomiR (Lu, et.al,
Gen host dari miR-155, BIC, pertama kali dijelaskan pada tahun 1989 dan
diduga terlibat dalam perkembangan limfoma (Clurman, et.al., 1989). MiR-155
diperkirakan memiliki lebih dari 400 gen target. MiR-155 yang mengalami
peningkatan ekspresi merupakan salah satu miRNA yang paling ampuh untuk
menekan apoptosis pada sel kanker payudara (Mattiske, et.al., 2012). Saat ini
semakin banyak bukti penelitian yang menunjukkan peran miR-155 dalam
perkembangan kanker payudara. Temuan terbaru tentang peran miR-155 pada
kanker payudara adalah keterlibatan miR-155 dengan BRCA1. Mutasi BRCA1
menyebabkan peningkatan ekspresi miR-155. Asosiasi yang dekat antara miR-155
dengan gen BRCA1, yang merupakan gen kerentanan kanker payudara,
memperkuat pentingnya miR-155 pada kanker payudara (Mattiske, et.al., 2012).
Atas dasar pemikiran di atas, peneliti ingin melihat korelasi ekspresi
miR-155 dengan grade histopatologi pada jaringan kanker payudara tipe duktal. Bila
dijumpai korelasi yang bermakna antara ekspresi miR-155 dengan grade
histopatologi pada jaringan kanker payudara, harapan selanjutnya akan didapati
proporsi ekspresi miR-155 yang dapat mewakili setiap grade tumor secara
histopatologi.
1.2 Rumusan Masalah
Berdasarkan uraian di atas maka rumusan masalahnya adalah sebagai
berikut: Apakah terdapat korelasi antara ekspresi miR-155 dengan grade
1.3 Hipotesis
Terdapat korelasi positif antara ekspresi miR-155 dengan grade
histopatologi pada jaringan kanker payudara tipe duktal.
1.4 Tujuan Penelitian 1.4.1 Tujuan Umum
Tujuan umum dari penelitian ini adalah untuk mengetahui bagaimana
korelasi antara ekspresi miR-155 dengan grade histopatologi pada jaringan kanker
payudara tipe duktal.
1.4.2 Tujuan Khusus
a. Mengetahui karakteristik sampel penelitian.
b. Mengetahui proporsi grade I, II, dan III tumor secara histopatologi
pada total sampel penelitian.
c. Mengetahui ekspresi miR-155 jaringan pada sampel grade I, II, dan III
tumor secara histopatologi.
1.5 Manfaat Penelitian
Hasil penelitian ini diharapkan bermanfaat untuk :
a. Sebagai informasi mengenai korelasi antara ekspresi miR-155 dengan
grade histopatologi pada jaringan kanker payudara tipe duktal.
b. Sebagai informasi mengenai proporsi ekspresi miR-155 jaringan
c. Menambah informasi untuk mempertimbangkan pemeriksaan miR-155
