Amilalkohol Heksanol Heptanol Oktanol 3,2 4,0 4,8 5,6 6,4

(1)

Hubungan Kelarutan & Aktivitas

Biologis Obat

Penyaji Kuliah : Penyaji Kuliah :

Prof.Dr.rer.nat. Effendy De Lux Putra, SU, Apt. Prof.Dr.rer.nat. Effendy De Lux Putra, SU, Apt.

(2)

A. Aktivitas Biologis Senyawa Seri Homolog A. Aktivitas Biologis Senyawa Seri Homolog

1. n

1. n--alkohol, alkilresorsinol, alkilfenol & alkilkresol alkohol, alkilresorsinol, alkilfenol & alkilkresol (antibakteri)

(antibakteri) 2. ester asam p

2. ester asam p--aminobenzoat (anestesi lokal)aminobenzoat (anestesi lokal) 3. alkil 4,4’

3. alkil 4,4’--stilbenediol (hormon esterogen) stilbenediol (hormon esterogen) B. Hub Koef Part dgn Efek Anestesi Sistemik B. Hub Koef Part dgn Efek Anestesi Sistemik

1. Teori Wulf & Featherstone (1957) 1. Teori Wulf & Featherstone (1957) 2. Teori Pauling (1961) 2. Teori Pauling (1961) 2. Teori Pauling (1961) 2. Teori Pauling (1961) C. Prinsip Ferguson C. Prinsip Ferguson D. Model Kerja Obat D. Model Kerja Obat

1. Senyawa berstruktur tidak Khas : Obat anestesi 1. Senyawa berstruktur tidak Khas : Obat anestesi

sistemik, Insektisida sistemik, Insektisida

2. Senyawa berstruktur Khas : O antikanker, antimalaria, 2. Senyawa berstruktur Khas : O antikanker, antimalaria,

antibiotika, adrenergik, antihistamin, diuretika antibiotika, adrenergik, antihistamin, diuretika

(3)

A. Aktivitas Biologis Senyawa Seri Homolog

Suatu seny seri homolog sukar t’disosiasiSuatu seny seri homolog sukar t’disosiasi

Pbedaan str hanya menyangkut pbedaan jml & Pbedaan str hanya menyangkut pbedaan jml &

pjg rantai at C pjg rantai at C

Ternyata intensitas efek biologisnya tgtg pd Ternyata intensitas efek biologisnya tgtg pd

jml at C jml at C jml at C jml at C

Cth seny seri homolog :Cth seny seri homolog : 1.

1. nn--Alkohol, alkilresorsinol, alkilfenol & alkilkresol Alkohol, alkilresorsinol, alkilfenol & alkilkresol

(antibakteri) (antibakteri)

2.

2. Ester asam pEster asam p--aminobenzoat (anestesi lokal)aminobenzoat (anestesi lokal) 3.

(4)

-- Mkin pjg rantai at C, mkin b’+ bgn mol yg bsft Mkin pjg rantai at C, mkin b’+ bgn mol yg bsft

non polar & tjadi p’ubahan SF: t.d., b’

non polar & tjadi p’ubahan SF: t.d., b’-- klrtn dlm klrtn dlm air,

air, ↑↑koef part lemak/air, teg permukaan & koef part lemak/air, teg permukaan & kekentalan

kekentalan

-- Diikuti dgn Diikuti dgn ↑↑aktivitas biologis sampai tcapai aktivitas biologis sampai tcapai

aktivitas maks. aktivitas maks.

-- If pjg rtai at C trus diIf pjg rtai at C trus di↑↑kan, tjadi kan, tjadi ↓↓aktivitas sec aktivitas sec

drastis drastis

-- Krn mkin b+jml at C, mkin bKrn mkin b+jml at C, mkin b-- klrt seny dlm air, klrt seny dlm air, -- Krn mkin b+jml at C, mkin bKrn mkin b+jml at C, mkin b-- klrt seny dlm air, klrt seny dlm air,

b’arti klrtn dlm CES jg b

b’arti klrtn dlm CES jg b-- Klrt seny dlm CES bhub Klrt seny dlm CES bhub dgn proses transpor O ke sisi kerja (site of

dgn proses transpor O ke sisi kerja (site of action) or reseptor

action) or reseptor

-- Oki klrt & koef part lemak/air mrpkn SF ptg dr Oki klrt & koef part lemak/air mrpkn SF ptg dr

seny seri homolog utk dpt mhslk aktivitas seny seri homolog utk dpt mhslk aktivitas biologis

(5)

Gbr 13 Hub klrtn & aktivitas antibakteri n

Gbr 13 Hub klrtn & aktivitas antibakteri n--alkohol primer thd kuman alkohol primer thd kuman Bacillus typhosus (A) & Staphylococcus aureus (B)

Bacillus typhosus (A) & Staphylococcus aureus (B)

5,4 6,2 Log kadar toksik

C B A 3,2 4,0 4,8 5,6 6,4 3,0 3,8 4,6 Log Kelarutan (x10 grl/l)-6 Log kadar toksik

Butanol Amilalkohol Heksanol Heptanol Oktanol ( x 10 grl/l)-6

(6)

-- Dari grafik tlhat adanya “grs kejenuhan” (C). Dari grafik tlhat adanya “grs kejenuhan” (C). -- Seny di bwh grs kejenuhan menunjukkan bhw Seny di bwh grs kejenuhan menunjukkan bhw

pd kdr tsb lrt jenuhnya can cause effect pd kdr tsb lrt jenuhnya can cause effect antibakteri

antibakteri

-- Di atas grs kejenuhan seny tsb tdk memp klrt yg Di atas grs kejenuhan seny tsb tdk memp klrt yg

cukup utk mberi efek antibakteri cukup utk mberi efek antibakteri

-- Ttk potong antara grs aktifitas seny seri Ttk potong antara grs aktifitas seny seri -- Ttk potong antara grs aktifitas seny seri Ttk potong antara grs aktifitas seny seri

homolog & grs kejenuhan tgtg pd daya tahan homolog & grs kejenuhan tgtg pd daya tahan bakteri

bakteri

-- Bakteri yg lbh kebal (resisten) need kdr lbh Bakteri yg lbh kebal (resisten) need kdr lbh

tinggi utk mbunuhnya, shg ttk potong tjadi lbh tinggi utk mbunuhnya, shg ttk potong tjadi lbh awal

(7)

Cth seri homolog:

1. Seri homolog n

1. Seri homolog n--alkohol

alkohol

--

Seri homolog n

Seri homolog n--alifatik alkohol primer, pd

alifatik alkohol primer, pd

jml at C1 sampai C7 shaw aktivitas

antibakteri thd Bacillus typhosus yg mkin

meningkat & mcapai maks pd jml at C=8

--

Pd jml at C

Pd jml at C >

> 8 aktivitas

8 aktivitas ↓

↓ sec drastis

sec drastis

--

Thd Staphylococcus aureus aktivitasnya

mcapai maks pd jml at C=5

(8)

--

Rantai alkohol yg bcabang: alkohol

sekuder & tersier, memp klrt dlm air lbh

bsr, nilai koef part lemak/air lbh rdh dbdg

alkohol primer shg aktivitas antibakteri lbh

kecil

-- Cth:Aktivitas n

Cth:Aktivitas n--heksanol 2x

heksanol 2x >

> heksanol

heksanol

sekunder & 5x

sekunder & 5x >

> heksanol tersier

heksanol tersier

sekunder & 5x

sekunder & 5x >

> heksanol tersier

heksanol tersier

--

Adanya ik rkp

Adanya ik rkp ↑

↑klrt dlm air &

klrt dlm air & ↓

↓ aktivitas

aktivitas

antibakteri

--

Alkohol dgn BM bsr : setilalkohol, praktis

tdk lrt dlm air shg tdk bkhasiatmsbg

antibakteri

(9)

Gbr 14 Aktivitas antibakteri seri homolog 4

Gbr 14 Aktivitas antibakteri seri homolog 4--nn--alkilresorsinol thd Bacillus alkilresorsinol thd Bacillus typhosus typhosus 2. Seri homolog 4 2. Seri homolog 4--n n--alkilresorsinol alkilresorsinol

-- Aktivitas antibakteri Aktivitas antibakteri

thd Bacillus typhosus thd Bacillus typhosus ₅₀60 thd Bacillus typhosus thd Bacillus typhosus reach max at jml at reach max at jml at C=6 C=6 -- Thd Staphylococcus Thd Staphylococcus aureus reached at aureus reached at C=9 C=9 Koefisien fenol

Atom karbon pada rantai samping 10 20 30 40 50 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

(10)

3. Seri homolog ester asam vanilat

--

Tabel 5. Hub str seri homolog ester asam

vanilat & aktivitas antibakterinya thd

Staphylococcus aureus

Ester asam vanilat Koefisien Fenol thd Staphylococcus aureus Ester asam vanilat Koefisien Fenol thd Staphylococcus aureus Ester asam vanilat Koefisien Fenol thd Staphylococcus aureus Ester asam vanilat Koefisien Fenol thd Staphylococcus aureus

Metil 1,7 Metil 1,7 Etil 7,3 Etil 7,3 n n--Propil 33,4Propil 33,4 Isopropil 11,2 Isopropil 11,2

(11)

4. Seri homolog ester asam p

4. Seri homolog ester asam p--hidroksibenzoathidroksibenzoat

Tabel 6. Hub prbhn str seri homolog ester asam p Tabel 6. Hub prbhn str seri homolog ester asam

p--hidroksibenzoat (PHB) dgn nilai koefisien partisi & hidroksibenzoat (PHB) dgn nilai koefisien partisi & aktivitas antibakteri thd Staphylococcus aureus

aktivitas antibakteri thd Staphylococcus aureus

Ester PHB Koefisien partisi Koefisien fenol thd Ester PHB Koefisien partisi Koefisien fenol thd

Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus Metil Metil 1,21,2 2,62,6 Etil Etil 3,43,4 7,17,1 Etil Etil 3,43,4 7,17,1 n n--PropilPropil 1313 1515 Isopropil Isopropil 7,37,3 1313 Alil Alil 7,67,6 1212 Butil Butil 1717 3737 Benzil Benzil 119119 8383

(12)

B. Hub Koef Part dgn Efek Anestesi Sistemik

-- Koef part pertama x dihub dgn akt bio O penekan SSP, Koef part pertama x dihub dgn akt bio O penekan SSP,

yi efek hipnotik & anestesi, oleh Overton & Meyer yi efek hipnotik & anestesi, oleh Overton & Meyer (1899)

(1899)

-- Mrk mberi 3 postulat yg berhub dgn efek anestesi Mrk mberi 3 postulat yg berhub dgn efek anestesi

suatu seny, dikenal sbg teori lemak, sbb: suatu seny, dikenal sbg teori lemak, sbb:

Seny kimia yg tdk reaktif & mdh lrt dlm lemak: eter, Seny kimia yg tdk reaktif & mdh lrt dlm lemak: eter,

1.

1. Seny kimia yg tdk reaktif & mdh lrt dlm lemak: eter, Seny kimia yg tdk reaktif & mdh lrt dlm lemak: eter,

hidrokarbon & hidrokarbon terhalogenasi, dpt mberi hidrokarbon & hidrokarbon terhalogenasi, dpt mberi

efek narkosis pd jrgn hidup sesuai dgn kemampuannya efek narkosis pd jrgn hidup sesuai dgn kemampuannya tdistribusi ke dlm jrng sel

tdistribusi ke dlm jrng sel

2.

2. Efek tlht jls trtm pd selEfek tlht jls trtm pd sel--sel yg bnyk mgdg lemaksel yg bnyk mgdg lemak 3.

3. Efisiensi anestesi or hipnotik tgtg pd koef part Efisiensi anestesi or hipnotik tgtg pd koef part

lemak/air or distr seny dlm fase lemak & fase air jrgn lemak/air or distr seny dlm fase lemak & fase air jrgn

(13)

-- Dr postulat di atas disimpulkan bhw ada hub Dr postulat di atas disimpulkan bhw ada hub

antara aktiv anestesi dgn koef part lemak/air antara aktiv anestesi dgn koef part lemak/air

-- Teori ini hanya mengemukakan afinitas suatu Teori ini hanya mengemukakan afinitas suatu

seny thd sisi kerja saja & tdk menunjukkan seny thd sisi kerja saja & tdk menunjukkan bgmn mknsm kerja biologisnya & jg tdk dpt bgmn mknsm kerja biologisnya & jg tdk dpt mjlsk why suatu seny yg memp koef part mjlsk why suatu seny yg memp koef part

lemak/air tinggi tdk selalu dpt menimbulkan efek lemak/air tinggi tdk selalu dpt menimbulkan efek lemak/air tinggi tdk selalu dpt menimbulkan efek lemak/air tinggi tdk selalu dpt menimbulkan efek anestesi

anestesi

-- Teori anestesi di atas kmd dilengkapi dgn teori Teori anestesi di atas kmd dilengkapi dgn teori

anestesi sistemik lain, yg tdk bdsrk klrtn seny anestesi sistemik lain, yg tdk bdsrk klrtn seny dlm lemak ttpi bdsrk SF yg lain yi ukuran mol & dlm lemak ttpi bdsrk SF yg lain yi ukuran mol & pbtkn mikrokristal hidrat

(14)

Wulf & Featherstone (1957)Wulf & Featherstone (1957), ,

mengemukakan teori anestesi sistemik yg mengemukakan teori anestesi sistemik yg dikenal sbg teori ukuran molekul

dikenal sbg teori ukuran molekul

-- Bbrp bhn anestetika yg tdk reaktif, dpt mnblk Bbrp bhn anestetika yg tdk reaktif, dpt mnblk

efek anestesi sistemik krn ada hub mdsr antara efek anestesi sistemik krn ada hub mdsr antara sft mol dgn efek penekan SSP

sft mol dgn efek penekan SSP

-- Mrk m’anggap bhw ada hub antara Mrk m’anggap bhw ada hub antara tetapan tetapan

volume mol

volume mol suatu seny dgn ada tidaknya potensi suatu seny dgn ada tidaknya potensi anestesi

anestesi anestesi anestesi

-- Tetapan vol mol dpt dicari melalui persamaan Tetapan vol mol dpt dicari melalui persamaan

van der waals sbb: van der waals sbb:

-- (P+a/V2) (V(P+a/V2) (V--b) = RTb) = RT

-- a = tetapan kepolarisasiana = tetapan kepolarisasian -- b = tetapan volume molekulb = tetapan volume molekul

(15)

••

Vol mol (b) oba

Vol mol (b) oba--obat anestetik selalu

obat anestetik selalu >

> 4,4

4,4

••

Cth: harga b utk :

--

nitrogen oksida = 4,4

--

xenon = 5,1

--

etilen = 5,7

siklopropan = 7,5

--

siklopropan = 7,5

--

kloroform = 10,2

--

eter = 13,4

(16)

Ruang lateral yg memisahkan molRuang lateral yg memisahkan mol--mol lemak & mol lemak &

prot pd jrgn otak, sec normal ditempati oleh prot pd jrgn otak, sec normal ditempati oleh seny

seny--seny yg ternyata memp harga b seny yg ternyata memp harga b << 4,44,4

Cth, harga b utk:Cth, harga b utk: -- H2O = 3,05H2O = 3,05

-- O2 = 3,18O2 = 3,18 -- N2 = 3,91N2 = 3,91 -- N2 = 3,91N2 = 3,91

•• Wulf & Featherstone menduga bhw obatWulf & Featherstone menduga bhw obat--obat obat

anestetika di atas dpt menduduki ruang lateral, anestetika di atas dpt menduduki ruang lateral, menyebabkan pemisahan lapisan

menyebabkan pemisahan lapisan--lapisan lemak lapisan lemak & mengubah str mol.

& mengubah str mol.

•• P’ubahan ini m’akibatkan penekanan fungsi sel P’ubahan ini m’akibatkan penekanan fungsi sel

saraf shg timbul efek anestesi saraf shg timbul efek anestesi

(17)

Teori Pauling (1961), teori anestesi yg

penekanannya tdk pd fase lemak SSP, ttpi

pd fase air, dikenal dgn

pd fase air, dikenal dgn teori klatrat

teori klatrat or

or

teori air

O anestetik yg brp gas or lrt mdh m’uap,

bsft inert: xenon & kloroform, memp

potensi sama, hanya bbeda pd

kemampuan utk mcapai reseptor

Pd perc in vitro, xenon & kloroform dlm

lingk air dpt mbtk mikrokristal hidrat

(klatrat) yg stabil

(18)

-- Pauling m’anggap, pd in vivo, xenon & kloroform Pauling m’anggap, pd in vivo, xenon & kloroform

akan m’duduki ruang

akan m’duduki ruang--ruang yg b’isi mol air, kmdruang yg b’isi mol air, kmd

-- bersamabersama--sama dgn r’tai spg protein & zat tlrt sama dgn r’tai spg protein & zat tlrt

lain m’ubah str media air yg mengelilinginya shg lain m’ubah str media air yg mengelilinginya shg lbh t’organisasi & distabilkan oleh ik Van Der

lbh t’organisasi & distabilkan oleh ik Van Der Waals, mbtk mikrokristal hidrat

Waals, mbtk mikrokristal hidrat

-- Mikrokristal hidrat yg stabil ini dpt menyebabkan Mikrokristal hidrat yg stabil ini dpt menyebabkan -- Mikrokristal hidrat yg stabil ini dpt menyebabkan Mikrokristal hidrat yg stabil ini dpt menyebabkan

prbhn daya hantar rangsangan elektrik yg prbhn daya hantar rangsangan elektrik yg

diperlukan utk memelihara kesadaran mental diperlukan utk memelihara kesadaran mental shg timbul efek anestesi

(19)

C. Prinsip Ferguson

Banyak seny kimia dgn str bbeda ttpi memp SF sama: Banyak seny kimia dgn str bbeda ttpi memp SF sama:

eter, kloroform, nitrogen oksida, dpt mnblk efek narkosis eter, kloroform, nitrogen oksida, dpt mnblk efek narkosis (anestesi sistemik)

(anestesi sistemik)

Ini shaw bhw SF lbh bperan dbdg SKIni shaw bhw SF lbh bperan dbdg SK

Dr perc dik bhw efek anestesi akan sgr tjadi & Dr perc dik bhw efek anestesi akan sgr tjadi &

dp’tahankan pd tkt yg sama asalkan ada cad O dlm dp’tahankan pd tkt yg sama asalkan ada cad O dlm Dr perc dik bhw efek anestesi akan sgr tjadi &

Dr perc dik bhw efek anestesi akan sgr tjadi &

dp’tahankan pd tkt yg sama asalkan ada cad O dlm dp’tahankan pd tkt yg sama asalkan ada cad O dlm cairan tbh

cairan tbh

If cad hbs mk efek anestesi sgr b’akhirIf cad hbs mk efek anestesi sgr b’akhir

Ini shaw bhw ada keseimbangan kdr O pd fase eksternal Ini shaw bhw ada keseimbangan kdr O pd fase eksternal

(CES) & biofase (reseptor) (CES) & biofase (reseptor)

Pd banyak seny seri homolog aktiv Pd banyak seny seri homolog aktiv ↑↑sesuai dgn sesuai dgn ↑↑ jml at jml at

C C

(20)

Fuhner (1904): utk mcapai aktiv sama, agta seri Fuhner (1904): utk mcapai aktiv sama, agta seri

homolog yg lbh tinggi need kdr lbh rdh sesuai homolog yg lbh tinggi need kdr lbh rdh sesuai persamaan deret ukur:

persamaan deret ukur:

1/31/311, 1/3, 1/322, 1/3, 1/333, 1/3, 1/344, ……. 1/3, ……. 1/3nn

Cth: seri homolog O penekan SSP: trn alkohol, Cth: seri homolog O penekan SSP: trn alkohol,

keton, amin, ester, uretan, hidrokarbon keton, amin, ester, uretan, hidrokarbon

Prbhn SF ttt dr suatu seri homolog: tek uap, klrt Prbhn SF ttt dr suatu seri homolog: tek uap, klrt

dlm air, teg permukaan & distr dlm plrt yg saling dlm air, teg permukaan & distr dlm plrt yg saling

Prbhn SF ttt dr suatu seri homolog: tek uap, klrt Prbhn SF ttt dr suatu seri homolog: tek uap, klrt

dlm air, teg permukaan & distr dlm plrt yg saling dlm air, teg permukaan & distr dlm plrt yg saling tdk campur, kdg

tdk campur, kdg--kdg jg sesuai dgn persamaan kdg jg sesuai dgn persamaan deret ukur

deret ukur

Nilai log sftNilai log sft--sft fisik nsft fisik n--alkohol primer if dihub dgn alkohol primer if dihub dgn

jml at C tnyata mberi hub yg linier, dpt dlht pd jml at C tnyata mberi hub yg linier, dpt dlht pd Gbr 15

(21)

(22)

Keterangan:

1.

Klrtn dlm air (mol x 10

Klrtn dlm air (mol x 10--6/l)

6/l)

2.

Kdr toksis thd Bacillus typhosus (mol x

10 10--6/l)

6/l)

3.

Kdr yg diprlukan utk mnrnk teg pmukaan

air mjadi 50 dynes/cm (mol x 10

air mjadi 50 dynes/cm (mol x 10--6/l)

6/l)

air mjadi 50 dynes/cm (mol x 10

air mjadi 50 dynes/cm (mol x 10--6/l)

6/l)

4.

Tek uap pd 25

Tek uap pd 25º

ºC (mm x 104)

C (mm x 104)

5.

(23)

••

SF sec umum mlbtk distr pd bbrp macam

fase

••

Contoh:

a.

klrt, mlbtk distr ant padatan or cairan &

lrt jnhnya

b.

Teg pmukaan, mlbtk distr ant lrt &

b.

Teg pmukaan, mlbtk distr ant lrt &

pmukaan

c.

(24)

Prbhn log koef distr (log K) mlbtk sft

Prbhn log koef distr (log K) mlbtk sft--sft di

sft di

atas, hub tsb dinyatakan melalui

persamaan sbb:

Log K = (F

22 º º

-- F

F

₁₁ºº

) / RT

F

22 º º

-- F

F

₁₁ºº

= pbedaan parsial molal energi

bebas seny dlm keadaan baku, pd fase 1

dan fase 2

Pd seny seri homolog, tiap p+an ggs CH2

akan mberikan p+an yg tetap pd nilai F

₂₂ºº

--F

(25)

Mnrt Ferguson, kdr molar toksik sgt ditentukan Mnrt Ferguson, kdr molar toksik sgt ditentukan

oleh keseimbangan distr pd fase

oleh keseimbangan distr pd fase--fase yg fase yg

heterogen, yi fase eksternal, yg kdr seny dpt heterogen, yi fase eksternal, yg kdr seny dpt diukur, dan biofase

diukur, dan biofase

Ferguson menyatakan bhw sbnr tdk prlu Ferguson menyatakan bhw sbnr tdk prlu

menentukan kdr obt dlm biofase (reseptor) krn menentukan kdr obt dlm biofase (reseptor) krn pd keadaan kesetimbangan kecendr O utk

pd keadaan kesetimbangan kecendr O utk

meninggalkan biofase & fase eksternal is sama, meninggalkan biofase & fase eksternal is sama, walau kdr O dlm tiap fase bbeda

walau kdr O dlm tiap fase bbeda walau kdr O dlm tiap fase bbeda walau kdr O dlm tiap fase bbeda

Kecendr O utk meninggalkan fase disebut Kecendr O utk meninggalkan fase disebut

aktivitas termodinamik aktivitas termodinamik

Utk mjlsk kecendr O dlm meninggalkan biofase Utk mjlsk kecendr O dlm meninggalkan biofase

& fase eksternal, derajat kejenuhan msg

& fase eksternal, derajat kejenuhan msg--msg msg fase mrpkn pdkt yg cukup beralasan

(26)

Cth hub aktivitas biologis O dgn aktivitas Cth hub aktivitas biologis O dgn aktivitas

termodinamik: termodinamik:

1.

1. Seri homolog nSeri homolog n--alkohol primer, kdr antibakteri alkohol primer, kdr antibakteri

thd Bacillus typhosus bvariasi antr 0,0034 thd Bacillus typhosus bvariasi antr 0,0034 ––

10,8 mol/l, sdg aktiv termodinamiknya berkisar 10,8 mol/l, sdg aktiv termodinamiknya berkisar antara 0,33

antara 0,33 –– 0,880,88

2.

2. O penekan SSP yg brp gas or uap: nitrogen O penekan SSP yg brp gas or uap: nitrogen 2.

2. O penekan SSP yg brp gas or uap: nitrogen O penekan SSP yg brp gas or uap: nitrogen

oksida, etil klorida, kloroform, asetilen, dietil oksida, etil klorida, kloroform, asetilen, dietil formaldehid & eter, kdr isonarkotik bvariasi formaldehid & eter, kdr isonarkotik bvariasi antr 0,5

antr 0,5 –– 100%, sdg aktiv termodinamiknya 100%, sdg aktiv termodinamiknya bkisar antr 0,01

(27)

D. Model Kerja Obat

Bdsrk model kerja farmakologinya, sec

umum O dibagi mjadi dua golongan, yi:

1.

Senyawa berstruktur tidak khas : Obat

anestesi sistemik & Insektisida

2.

Senyawa berstruktur khas : O

antikanker, antimalaria, antibiotika,

adrenergik, antihistamin, diuretika

(28)

1.

Senyawa berstruktur tidak khas

Seny berstr tdk khas is seny dgn str

kimia bervariasi, tdk b’interaksi dgn

reseptor khas & aktiv biologisnya tdk sec

lgsg dipengaruhi oleh str kimia ttpi lbh

dipengaruhi oleh SFK: derajat ionisasi,

klrt, aktiv termodinamik, teg permukaan

& redoks potensial

Tlht bhw efek biologis tjadi krn

tkumpulnya O pd daerah ptg dr sel shg

menyebabkan ketidakteraturan rtai

proses metabolisme

(29)

Seny berstr tdk khas shaw aktiv fisik dgn Seny berstr tdk khas shaw aktiv fisik dgn

karakteristik sbb: karakteristik sbb:

a.

a. Efek biologis berhub lgsg dgn aktiv Efek biologis berhub lgsg dgn aktiv

termodinamik & utk menimbulkan efek need termodinamik & utk menimbulkan efek need dosis relatif bsr

dosis relatif bsr

b.

b. Walau pbedaan str kimia bsr, asal memp aktiv Walau pbedaan str kimia bsr, asal memp aktiv

tmodnmk sama , akan mberikan efek yg sama tmodnmk sama , akan mberikan efek yg sama pula

pula

c.

c. Ada kesetimbangan kdr O dlm biofase & fase Ada kesetimbangan kdr O dlm biofase & fase c.

c. Ada kesetimbangan kdr O dlm biofase & fase Ada kesetimbangan kdr O dlm biofase & fase

eksternal eksternal

d.

d. If tjadi kesetimbangan, aktiv tmodnmk msgIf tjadi kesetimbangan, aktiv tmodnmk

msg--msg fase hrs sama msg fase hrs sama

e.

e. P’ukuran aktiv tmodnmk pd fase eksternal jg P’ukuran aktiv tmodnmk pd fase eksternal jg

mcerminkan aktiv tmdnmk biofase mcerminkan aktiv tmdnmk biofase

(30)

f. Akti tmodnmk (a) dr O yg brp gas or uap

dpt dhtng melalui pers : a = P1/Ps

P1 = tekanan parsial seny dlm lrt yg

diperlukan utk menimbulkan efek

biologis

Ps = tek uap jenuh senyawa

Aktiv tmodnmk (a) dr O yg brp lrt dpt dhtg

melalui pers : a = St/So

St = kdr molar seny yg dperlukan utk

menimbulkan efek biologis

So = klrt senyawa

(31)

Krn hrg Ps & So tetap, mk dmgknkan mntukn & Krn hrg Ps & So tetap, mk dmgknkan mntukn &

m’amati prbhn Pt & So. m’amati prbhn Pt & So.

If seny memp tek parsial tggi or kdr dlm fase If seny memp tek parsial tggi or kdr dlm fase

ektnl tggi, mk pbdgn Pt/Ps atau St/So besar, ektnl tggi, mk pbdgn Pt/Ps atau St/So besar, biasanya antr 1

biasanya antr 1 –– 0,010,01

Ini b’arti bhw seny ddistr k slrh orgnm tanpa Ini b’arti bhw seny ddistr k slrh orgnm tanpa

diikat sec tetap dlm sel & keseimbangan tjadi pd diikat sec tetap dlm sel & keseimbangan tjadi pd fase ekstnl & biofase

fase ekstnl & biofase

Dmkn pula sblknya if pbdgn Pt/Ps or S1/So rdh, Dmkn pula sblknya if pbdgn Pt/Ps or S1/So rdh,

biasanya krg dr 0,01, seny akan t’ikat pd resptor biasanya krg dr 0,01, seny akan t’ikat pd resptor ttt dlm sel orgnm & keseimbangan tjadi ddlm sel ttt dlm sel orgnm & keseimbangan tjadi ddlm sel g. Seny dgn derajat kejenuhan sama, memp aktiv g. Seny dgn derajat kejenuhan sama, memp aktiv trmodnmk sama shg derajat efek biologis sama trmodnmk sama shg derajat efek biologis sama pula. Oki lrt jnh dr seny dgn str yg bbeda dpt pula. Oki lrt jnh dr seny dgn str yg bbeda dpt mberi efek biologis sama

(32)

Cth seny bstr tdk khas

1.

Obat anestetik sistemik

Obat anestetik sistemik yg brupa gas

yg brupa gas

or uap: etil klorida, asetilen, nitrogen

oksida, eter & kloroform

--

Kdr isoanestesinya bvariasi antara 0,05

Kdr isoanestesinya bvariasi antara

0,05--100%

100%

--

Aktiv trmodnmk bvariasi ant 0,01

Aktiv trmodnmk bvariasi ant 0,01--0,05

0,05

(lihat Tabel 7)

(33)

Tabel 7. Hub kdr isoanestesi bbrp obat

anestesi, berupa uap or gas, dgn aktiv

trmodnmk, pd manusia (pd suhu 37

trmodnmk, pd manusia (pd suhu 37º

º C)

C)

Nama gas/uap P uap (Ps) Kdr anestesi P parsial (Pt) (a) Nama gas/uap P uap (Ps) Kdr anestesi P parsial (Pt) (a)

mm. (% vol) mm. (Pt/Ps) mm. (% vol) mm. (Pt/Ps) Nitrogen oksida 59,3 Nitrogen oksida 59,3 100 100 760 0,01760 0,01 Etilen Etilen 49,549,5 8080 610610 0,010,01 Etilen Etilen 49,549,5 8080 610610 0,010,01 Asetilen Asetilen 51,751,7 6565 495495 0,010,01 Etil klorida Etil klorida 1,781,78 55 3838 0,020,02 Etil eter Etil eter 830830 55 3838 0,050,05 Vinil eter Vinil eter 760760 44 3030 0,01 0,01 Etil bromida Etil bromida 725725 1,91,9 1414 0,020,02 Kloroform Kloroform 324324 0,50,5 44 0,010,01

(34)

2. Insektisida yg mdh menguap

2. Insektisida yg mdh menguap &

&

bakterisida tertentu

bakterisida tertentu : timol, fenol,

: timol, fenol,

kresol, n

(35)

Tabel 8. Hub kdr bakterisid bbrp insektisida yg mdh m’uap thd Tabel 8. Hub kdr bakterisid bbrp insektisida yg mdh m’uap thd

Salmonella typhosa dgn aktiv trmdnmk Salmonella typhosa dgn aktiv trmdnmk

Nama obat kdr bakterisid klrt (So) (a) Nama obat kdr bakterisid klrt (So) (a)

(St), molar molar, 25 C (St/So) (St), molar molar, 25 C (St/So) Timol Timol 0,00220,0022 0,00570,0057 0,380,38 Oktanol Oktanol 0,00340,0034 0,00400,0040 0,880,88 O O--KresolKresol 0,0390,039 0,230,23 0,170,17 Fenol Fenol 0,0970,097 0,900,90 0,110,11 Anilin Anilin 0,170,17 0,400,40 0,440,44 Sikloheksanol Sikloheksanol 0,180,18 0,380,38 0,470,47 Sikloheksanol Sikloheksanol 0,180,18 0,380,38 0,470,47 Metilpropilketon Metilpropilketon 0,390,39 0,700,70 0,560,56 Metiletilketon Metiletilketon 1,251,25 3,133,13 0,400,40 Butiraldehid Butiraldehid 0,390,39 0,510,51 0,760,76 Propaldehid Propaldehid 1,081,08 2,882,88 0,370,37 Resorsinol Resorsinol 3,093,09 6,086,08 0,540,54 Aseton Aseton 3,893,89 -- 0,400,40 Metanol Metanol 10,810,8 -- 0,330,33

(36)

Pd seri homolog n

Pd seri homolog n--alkohol primer, kdr

alkohol primer, kdr

antibakteri dr metanol sampai oktanol bksr

antr 10,8

antr 10,8 –

– 0,0034 molar, sedang

0,0034 molar, sedang

Aktiv trmdnmknya bksr antr 0,33

Aktiv trmdnmknya bksr antr 0,33 –

– 0,88

0,88

Dgn mbdg nilai St & So dari metanol &

oktanol dpt diketahui bhw O yg b’aktiv

tggi tnyata memp klrt dlm air rdh

(37)

2. Senyawa berstruktur khas 2. Senyawa berstruktur khas

•• Senyawa berstruktur khas is seny yg mberikan Senyawa berstruktur khas is seny yg mberikan

efek dgn mengikat reseptor atau aseptor yg efek dgn mengikat reseptor atau aseptor yg khas

khas

•• Mknme kerjanya dpt via salah satu cara :Mknme kerjanya dpt via salah satu cara : a.

a. Bkerja pd ensim, yi dgn cara p’aktivan, p’hbtn Bkerja pd ensim, yi dgn cara p’aktivan, p’hbtn

or p’aktivan kmbali ensim

or p’aktivan kmbali ensim--ensim tbhensim tbh

b.

b. Bkerja sbg antagonis, sec antagonis kimia, Bkerja sbg antagonis, sec antagonis kimia,

fungsional, farmakologis or antagonis fungsional, farmakologis or antagonis

b.

b. Bkerja sbg antagonis, sec antagonis kimia, Bkerja sbg antagonis, sec antagonis kimia,

fungsional, farmakologis or antagonis fungsional, farmakologis or antagonis metabolik

metabolik

c.

c. Menekan fungsi gen, yi dgn m’hbt biosintesis Menekan fungsi gen, yi dgn m’hbt biosintesis

asam nukleat or sintesis protein asam nukleat or sintesis protein

d.

d. Bkerja pd membran, yi dgn m’ubah m.sel & Bkerja pd membran, yi dgn m’ubah m.sel &

mpengaruhi sistem p’angkutan m.sel mpengaruhi sistem p’angkutan m.sel

(38)

Aktiv biol seny bstr khas tdk tgtg pd aktiv

trmdnmk (nilai a

trmdnmk (nilai a <

< 0,01), ttpi lbh tgtg pd

0,01), ttpi lbh tgtg pd

str kimia yg khas

--

Kereaktifan kimia

--

Bentuk, ukuran

--

P’aturan stereokimia mol memp peran

--

Distr ggs fungsional yg menentu

--

Efek induksi & resonansi kan utk tjadi

--

Distr elektronik & nya aktivitas

interaksi dgn reseptor biologis

(39)

Seny bstr khas memp karakeristik sbb:Seny bstr khas memp karakeristik sbb: a.

a. Efektif pd kdr rdhEfektif pd kdr rdh b.

b. Mlbatk kesetimbangan kdr O dlm biofase & Mlbatk kesetimbangan kdr O dlm biofase &

fase eksternal fase eksternal

c.

c. Mlbatk ik kimia yg lbh kuat dbdg ik pa seny yg Mlbatk ik kimia yg lbh kuat dbdg ik pa seny yg

berst tdk khas berst tdk khas

d.

d. Pd keadaan kst’bangan ativ biol maksPd keadaan kst’bangan ativ biol maks e.

e. SFK sama bperan dlm mnentuk efek biolSFK sama bperan dlm mnentuk efek biol e.

e. SFK sama bperan dlm mnentuk efek biolSFK sama bperan dlm mnentuk efek biol f.

f. Sec umum memp str dsr karakteristik yg btjwb Sec umum memp str dsr karakteristik yg btjwb

thd efek biol seny analog thd efek biol seny analog

g.

g. Sdkt prbhn str dpt mp’aruhi sec drastis ativ Sdkt prbhn str dpt mp’aruhi sec drastis ativ

biol O biol O

Cth O bstr khas : O antikanker, antimalaria, Cth O bstr khas : O antikanker, antimalaria,

antibiotika, adrenergik, antihistamin, diuretika antibiotika, adrenergik, antihistamin, diuretika

(40)

Tabel 9. Aktivitas biologis dihubungkan dgn sistem cincin Tabel 9. Aktivitas biologis dihubungkan dgn sistem cincin

Sistem cincin Nama Obat Aktivitas biologis Sistem cincin Nama Obat Aktivitas biologis Indol & sistem

Indol & sistem ygyg ErgotaminErgotamin SimpatolitikSimpatolitik berkaitan

berkaitan Asam lisergat dietilamidAsam lisergat dietilamid PsikotomimetikPsikotomimetik Serotonin

Serotonin PresorPresor Reserpin

Reserpin AntihipertensiAntihipertensi Isokuinolin

Isokuinolin EmetinEmetin EmetikEmetik Papaverin

Papaverin VasodilatorVasodilator Morfin

Morfin Narkotik analgesikNarkotik analgesik Tubokurarin

Tubokurarin Efek kurareEfek kurare Tubokurarin

Tubokurarin Efek kurareEfek kurare Fenotiazin

Fenotiazin FenotiazinFenotiazin AnthelmintikAnthelmintik Fenopropazin

Fenopropazin AntiparkinsonAntiparkinson Prometazin

Prometazin AntihistaminAntihistamin Klorpromazin

Klorpromazin TransquilizerTransquilizer Purin

Purin KafeinKafein AnaleptikAnaleptik Asam folat

Asam folat VitaminVitamin Ametopterin

Ametopterin AntileukemiaAntileukemia 6

(41)

Dr tabel 9 tlht bhw :Dr tabel 9 tlht bhw :

sistem cincin yg sama dpt mn’bulk efek biol yg sistem cincin yg sama dpt mn’bulk efek biol yg

bmcm

bmcm--mcm mcm

pbedaan sist cincin dpt mn’bulk efek biol yg pbedaan sist cincin dpt mn’bulk efek biol yg

bbeda bbeda

Sbg cth: trn fenotiazin dpt mhslk efek Sbg cth: trn fenotiazin dpt mhslk efek

anthelmintik, antiparkinson, antihistamin, anthelmintik, antiparkinson, antihistamin, transquilizer & antiemetik

transquilizer & antiemetik

Jd sbnr sulit mrmlk efek biol hanya bdsrk satu Jd sbnr sulit mrmlk efek biol hanya bdsrk satu

sft mol saja sft mol saja

Oki ggs kimia yg trkat dlm sist cincin jg hrs Oki ggs kimia yg trkat dlm sist cincin jg hrs

mnunjang SFK dr mol mnunjang SFK dr mol

Pd seny bstr khas sdkt prbhn str kimia dpt Pd seny bstr khas sdkt prbhn str kimia dpt

bp’ngaruh thd aktiv biol bp’ngaruh thd aktiv biol

(42)

1. Obat diabetes trn Sulfonamida

Contoh: Contoh: R SO NH O R R’ R R’ CH3 n

CH3 n--C4H9 : Tolbutamid C4H9 : Tolbutamid –– hipoglikemik, masa kerja pendekhipoglikemik, masa kerja pendek Cl n

Cl n--C3H7 : Klorpropamid C3H7 : Klorpropamid –– hipoglikemik, masa kerja panjanghipoglikemik, masa kerja panjang

(43)

2. Senyawa kolinergik

O

+

R

R--C

C--O

O--CH2CH2

CH2CH2--N(CH3)3

N(CH3)3

R R CH3

CH3 : Asetilkolin: kolinergik, masa kerja pendek: Asetilkolin: kolinergik, masa kerja pendek NH2

(44)

3. Turunan feniletilamin

O C-CH₂-NH-R H R R CH3

CH3 : Epinefrin, menaikkan tekanan darah: Epinefrin, menaikkan tekanan darah CH(CH3)2

CH(CH3)2 : Isoproterenol, menurunkan tekanan darah: Isoproterenol, menurunkan tekanan darah

HO

(45)

4. Obat antikanker turunan pirimidin

N R OH R R CH3

CH3 : Timin, metabolit normal: Timin, metabolit normal F

F : 5 Fluorourasil, antimetabolit: 5 Fluorourasil, antimetabolit

N