STUDI AWAL PEMODELAN PERLAKUAN RADIOTHERAPY VIRUS CAMPAK PADA TUMOR PARU-PARU TIKUS MUNASIR

(1)

STUDI AWAL PEMODELAN PERLAKUAN RADIOTHERAPY

131

_{I DAN VIROTHERAPY}

_{YANG MENGGUNAKAN}

VIRUS CAMPAK PADA TUMOR PARU-PARU TIKUS

MUNASIR

SEKOLAH PASCA SARJANA

INSTITUT PERTANIAN BOGOR

BOGOR

2010

(2)

PERNYATAAN MENGENAI TESIS DAN SUMBER INFORMASI

Dengan ini saya menyatakan bahwa tesis Studi Awal Pemodelan Perlakuan

Radiotherapy 131I dan Virotherapy yang Menggunakan Virus Campak pada Tumor Paru-paru Tikus adalah benar-benar karya saya sendiri dengan arahan komisi pembimbing dan belum diajukan dalam bentuk apa pun kepada perguruan tinggi manapun. Sumber informasi yang berasal atau dikutip dari karya yang diterbitkan maupun yang tidak diterbitkan dari penulis lain telah disebutkan dalam teks dan dicantumkan dalam Daftar Pustaka di bagian akhir tesis ini.

Bogor, Januari 2010 Munasir NRP G751080021

(3)

ABSTRACT

MUNASIR. Initial Study of Modeling Treatment Radiotherapy131I and Virotherapy

Using Measles Virus on Mouse Lungs Tumor. Under direction of AGUS KARTONO, and IRZAMAN

Cancer virotherapy represent a dynamical system that requires matamatical modeling for complete understanding of outcomes. The combination of virotherapy

with radiation ( radiovirotherapy) has been shown to successfully eliminate tumors when virotherapy alone failed. We have developed a matematical model initial

radiovirotherapy, based on population dynamics, that captures the essential elements of radiovirotherapy. The existence of corresponding equilibrium points related to complete cure, partial cure, and therapy failure is proved and discussed. The parameter of the model were estimated by fitting to experimental data. By using simulation we analyzed the influence of parameter to tumor growth on the outcomes of therapy. Furthermore, we evaluated relevant therapeutic scenarios for

radiovirotherapy, and offered elements for optimization.

(4)

RINGKASAN

MUNASIR. Studi Awal Pemodelan Perlakuan Radiotherapy 131I dan Virotherapy

yang Menggunakan Virus Campak pada Tumor Paru-paru Tikus. Dibimbing oleh AGUS KARTONO dan IRZAMAN

Tumor Paru-paru dalam arti luas adalah semua penyakit ganas yang terjadi di paru-paru, mencakup keganasan yang berasal dari paru-paru sendiri (primer) atau penyebaran (metastasis) tumor dari organ lain. Definisi khusus untuk tumor paru-paru primer yakni tumor ganas yang berasal dari jaringan sel (epitel) saluran pernapasan (bronkus). Tumor paru-paru paling banyak ditemukan pada laki-laki dewasa dan perokok. Lebih dari 80% tumor paru-paru berhubungan dengan perokok. Ada beberapa pilihan untuk pengobatan tumor paru-paru pada masing-masing tingkatan yang dapat ditawarkan apabila telah terdiagnosis secara pasti, yaitu: jenis

histologis dan staging penyakit yang dapat ditentukan dengan: bedah, radiotherapy, chemotherapy, targeted therapy, virotherapy dan terapi lain (Elisna Syahruddin, 2006).

Meskipun para peneliti telah mengalami peningkatan luar biasa tentang pemahaman tumor pada level molekul, tetapi hal ini belum diwujudkan ke dalam terapi yang lebih efektif. Oleh sebab itu, strategi terapi baru diperlukan untuk memberantas penyakit tumor pada level molekul. Beberapa tahun terakhir ini terjadi peningkatan peminat pengguna replikasi virus untuk terapi tumor (tumor

virotherapy). Virus-virus tersebut seperti Newcastle Desease Virus (NDV), Vesiculer Stomatitis Virus (VSV), Reovirus, dan Measles Virus (MV). Virus-virus ini dapat diatur untuk penginfeksian secara khusus, replikasi stroy sel tumor (Ding li at al). Pada penelitian ini, fokus pada Measles Virus(MV) yang diatur secara khusus untuk menginfeksi sel tumor, karena ekspresi virus MV sangat tinggi terhadap receptor CD46 yang digunakan oleh virus sebagai alat dan untuk masuk ke sel tumor target. MV sangat selektif dan mempunyai potensi aktivitas oncolytic melawan bermacam-macam variasi dari dua tumor in vitrodan in vivo. Namun, ada beberapa bentuk sel

in vitrosensitife ke efek oncolyticdari virus, tumor xenografdi dalam binatang dapat bertahan meskipun jumlah dosis virus ditambah. Untuk memecahkan problem ini, virus diatur ke ekspresi bentuk human sodium iodide symporter (NIS) yang menyediakan sel tumor terinfeksi ke konsentrasi isotop iodide 131I. Virus MV-NIS ini menahan aktivitas oncolytic alami dari virus induk, tetapi mempunyai keuntungan dapat melenyapkan hambatan tumor ke virus ketika dikombinasikan dengan

radioiodide. Secara umum, pasien dengan penyakit yang berbahaya mempunyai beban tumor tinggi dan hal itu tidak mungkin mempengaruhi setiap sel tunggal. Model matematika dikembangkan untuk menggambarkan interaksi antara MV-NIS dengan tumor paru-paru di dalam tikus. Kemudian mencoba memvalidasi model tersebut dengan data hasil eksperimen untuk immunocompromised tikus. Karena tikus-tikus ini tidak membuat respon imun terhadap satu virus atau tumor, maka pada model ini, tidak memasukkan sistem imun tubuh. Dengan cara yang sama terhadap pasien dengan multiple myeloma, penyakit untuk virus ini telah didesain dapat menyebabkan kerusakan yang amat besar dalam sistem imun tubuh dan bagian penting dari pasien ini tidak memiliki sirkulasi antibodi ke virus MV, sehingga membuat sistem terapi dengan virus ini sangat memungkinkan.

(5)

Mula-mula diperkenalkan sebuah model pertumbuhan tumor tanpa perlakuan, lalu model untuk virotherapy, model yang sangat penting yang telah diusulkan oleh Wodarz, Lecture notes and mathematical modelling. Kemudian, model matematika dari radiovirotherapy berdasarkan persamaan diferensial biasa (ODE) untuk dinamika populasi sel tumor dan model untuk distribusiiodine.

Penelitian ini bertujuan untuk mengembangkan model matematika

radiovirotherapy awal, kemudian mengembangkan model tersebut untuk potensi kegunaan dalam memprediksi hasilradiovirotherapy baru terhadap tumor.

Penelitian ini diharapkan menjadi acuan dasar tentang mekanisme pemodelan matematika radiovirotherapy pada tumor paru-paru tikus, mulai dari kondisi populasi sel tumor sebelum diberi perlakuan, kemudian diberi virotherapy sampai diberi perlakuan radiovirotherapy yang dapat mengurangi atau membunuh seluruh populasi sel tumor. Penelitian ini juga diharapkan dapat diaplikasikan pada pengobatan tumor paru-paru manusia.

Peralatan yang digunakan dalam penelitian ini berupa komputer Intel Celeron(A4315), 2.5 GB ofRAM. Software yang digunakan untuk proses komputasi adalah bahasa pemrograman Matlab R2008b dari Mathwork, Inc. Untuk mendukung penelitian ini sumber referensi yang digunakan selain buku (literature) juga informasi yang di peroleh dari internet yang dapat diakses dari laboratorium. Pembuatan program dengan bahasa pemrograman Matlab R2008b diperlukan untuk memudahkan perhitungan secara numerik, juga memudahkan dalam pembuatan grafik solusi persamaan, baik ruang fasanya maupun laju perubahan populasi pada model tumor yang dibuat.

Dari perhitungan numerik dengan model Bertalanffy-Richards diketahui bahwa ketika kontrol rpada 0.1, 0.2, 0.3 dengan parameter ε = 2, K= 2139.3, maka diperoleh grafik yang menunjukkan bahwa pada nilai r yang semakin besar maka pertumbuhan populasi tumor akan semakin cepat pada beberapa waktu tertentu. Pada parameter kontrol ε dengan parameter r = 0.2, K = 2139.3 menunjukkan hasil yang sama dengan parameter kontrol r. Hal ini menunjukkan bahwa parameter r dan ε

pada pertumbuhan populasi tumor mempunyai nilai yang konstan. Berdasarkan hasil plot parameter kontrol ε dan r, maka dapat dijadikan sebagai tolok ukur untuk

virotherapydan radiovirotherapytumor paru-paru dengan data eksperimen.

Terapi untuk ukuran sel tumor 126.237 mm3 pada dosis radiasi rendah D = 0.07 dikombinasikan dengan dosis virus 2, terjadi kenaikkan yang tajam jumlah sel tumor, hingga t = 40 hari terus meningkat mencapai 336.56 mm3. Ketika dosis virus dinaikkan menjadi v(0) = 3 dan v(0) = 4, pada awalnya terjadi penurunan yang tajam jumlah sel tumor, namun setelah pada t = 20 hari ukuran sel tumor mulai meningkat hingga pada t= 40 hari. Hal ini menunjukkan bahwa terapi mengalami kegagalan. Pada dosis virus v(0) = 5 dan v(0) = 6, terapi berhasil menurunkan ukuran sel tumor hingga t = 40 hari berturut-turut mencapai 3.47 mm3, dan akhirnya habis. Untuk dosis virus rendah v(0) = 2 yang dikombinasikan dengan dosis radiasi D= 68, pada mulanya terjadi penurunan ukuran sel tumor mencapai 67.92 mm3 pada t= 16 hari, namun pada saat t= 20 hari ukuran sel tumor mulai meningkat hingga mencapai 126.92 mm3 pada t = 40 hari, terapi mengalami kegagalan. Namun ketika dosis radiasi dinaikkan menjadi D = 150 dan D= 232, terapi berhasil menurunkan ukuran sel tumor hingga hingga pada t = 40 hari mencapai 6.58 mm3dan akhirnya habis. Terapi untuk ukuran sel tumor 200 mm3 pada dosis radiasi D = 0.07 dikombinasikan dengan dosis virus v(0) = 5 dan v(0) = 6, terjadi penurunan tajam

(6)

jumlah sel tumor hingga t = 40 hari mencapai ukuran 3.47 mm3 dan akhirnya habis. Untuk kombinasi dosis virus rendah v(0) = 2 dengan dosis radiasi 150 dan 232 juga terjadi hal serupa.

Berdasarkan model radiovirotherapy yang kami sajikan dan pemahaman berbagai aspek efek terapi, maka dapat diambil suatu kesimpulan bahwa untuk dapat melakukan radiovirotherapymaka perlu mengetahui kondisi awal tumor. Pada dosis radiasi rendah D = 0.07 dikombinasikan dengan dosis virus 2 ,3 dan 4, terapi mengalami kegagalan, bila dosis virus dinaikkan menjadi 5, terapi berhasil memperlambat pertumbuhan sel, akan tetapi bila dosis virusnya 6 atau lebih, terapi tidak hanya memperlambat pertumbuhan , tetapi juga membunuh sel tumor. Pada dosis virus rendah v(0) = 2 dikombinasikan dengan dosis radiasi D = 68, terapi mengalami kegagalan, bila dosis radiasi dinaikkan menjadi D = 150, terapi berhasil memperlambat pertumbuhan sel tumor, akan tetapi bila dosis radiasi D= 232, terapi tidak hanya memperlambat pertumbuhan, tetapi juga membunuh sel tumor.

Radiovirotherapy dapat memperlambat pertumbuhan bahkan membunuh sel tumor dalam ukuran berapapun, tergantung pada kombinasi antara dosis virus dan dosis radiasinya.

Kata kunci: tumor paru-paru tikus, model Bertalanffy-richards, radiovirotherapy, prediksi terapi.

(7)

Dilarang mengutip sebagian atau seluruhnya karya tulis ini tanpa mencantumkan atau menyebutkan sumbernya. Pengutipan hanya untuk kepentingan pendidikan, penelitian, penulisan karya ilmiah, penyusunan laporan, penulisan kritik, atau tinjauan suatu masalah; dan pengutipan tersebut tidak merugikan kepentingan yang wajar IPB.

Dilarang mengumumkan dan memperbanyak sebagian atau seluruh Karya tulis dalam bentuk apapun tanpa izin IPB.

(8)