Rangkuman farmakologi klinik
1. Penyebab reaksi obat yang merugikan (ROM) yaitu : Polifarmasi yang tidak tepat
Kegagalan dokter menegaskan sasaran dan tujuan terapi
Kegagalan dokter mengaitkan gejala-gejala baru/ perubahan uji lab dengan terapi obat
Kurangnya studi mekanisme ROM
Ketidaktahuan tentang farmakologi terapan dan dasar-dasar terapi
2. Terapi Rasional yaitu Penggunaan obat yang memaksimalkan rasio manfaat/resiko
3. Kriteria terapi rasional yaitu Manjur, Tepat (indikasi, penderita, obat, & aturan pakai), Murah dan Waspada pada efek samping obat (ESO)
4. Terapi rasional sangat dipengaruhi oleh keputusan terapi, keputusan terapi adalah keputusan yang ditetapkan untuk melakukan terapi yang rasional
5. Keputusan terapi dipengaruhi oleh beberapa factor
Data-data ilmiah atau medik (misal data uji praklinik dan klinik) Faktor penderita (misal fisiologi & patologi)
Faktor dokter/ Apoteker (misal pengalaman & keahlian) Sistem pelayanan (misal sarana RS)
6. Keputusan terapi dapat dinilai dari hasil (outcome) terapi , meliputi : Outcome klinik (efikasi, toksisitas, efek samping), Status fungsional (kondisi, gejala), Kepuasan pasien, Biaya.
7. Contoh penilaian keputusan terapi :
Pasien hipertensi diterapi menggunakan propranolol (golongan BB) dan hidroklorotiazid (HCT-diuretik) Hasil ??
Outcome klinik : tekanan darah turun, denyut jantung turun, sering terjadi nokturia
Status fungsional : sakit kepala turun, ansietas turun
Kepuasan pasien senang bahwa penyakit hipertensinya bisa diterapi Biaya pemeriksaan EKG, BUN, Kreatinin, obat, jasa dokter dan RS 8. Marker biologi efek obat
Contoh : obat tradisional
Keberhasiatan atau keamanan terapi suatu obat dinilai dari clinical endpoint (parameter klinik) missal kehidupan, onset kematian, respon simptomatis.
Kerugiannya : memerlukan waktu lama dan biaya yang besar, lebih kompleks cara analisnya.
laboratorium yang berkaitan dg proses patologi dan mempunyai kegunaan prognosis atau diagnose.
10. Surrogate endpoint yaitu biomarker yang digunakan sbg pengganti endpoint yg berarti secara klinik dan diharapkan dapat memprediksi efek dari intervensi terapetik.
11. Identifikasi biomarker yaitu dari patofisiologi dan epidemiologi yang menunjukkan hubungan antara marker dengan kondisi klinik penyakit. Misalnya peningkatan TD yaitu beresiko terkena penyakit kardioavskuler, atherosclerosis, gagal jantung, stroke, gagal ginjal. Dilakukan pengukuran TD, diagnose hipertensi, penetapan tingkat keparahan, monitor terapi. Pengukuran TD disebut biomarker , surrogate endpoint = obat kardiovaskuler (diuretic, beta bloker).
12. Identifikasi dan evaluasi biomarker Diuretic thiazid
Dosis rendah dapat menurunkan TD (biomarker) dan dapat menurunkan kejadian stroke, jantung coroner, gagal jantung kongestif.
Dosis tinggi menyebabkan hypokalemia dan efek metabolic, meningkatkan resiko sudden death dan dapat menurunkan keuntungan penggunaan biomarker tekanan darah.
13. Evaluasi biomarker
1. Biomarker idealnya dapat mempresentasikan hubungan yg luas antara clinical endpoint dengan terapi obat.
2. Harapan tsb kadang tidak realistic
3. Hubungan antara terapi obat dengan penyakit sangatlah komplek
4. Penggunaan biomarker tergantung dari penilaian resiko/keuntungan meliputi : Ketersediaan alternative terapi yg efektif
Kesulitan memperoleh data klinik endpoint Data base keamanan obat belum memadai. 14. Penggunaan biomarker dan surrogate endpoint
1. Aplikasi dipraktek klinik = membuat diagnosis dan prognosis, monitor respon terhadap terapi
2. Pengembangan obat = uji praklinik, uji klinik fase 1-2, uji klinik fase 3, uji klinik fase 4
15. Penggunaan serum kolesterol sebagai biomarker dan surrogate endpoint
1. Penetapan serum kolesterol dpt digunakan sbg parameter pengganti terapi penurunan lipida
2. Lipida menurun maka tingkat kejadian serangan jantung coroner juga turun. Lebih lanjut lagi tingkat kematian menurun
16. ADR (advers drug reaction) yaitu reaksi obat yang merugikan, tidak hanya pada dosis tinggi tapi juga dosis terapi
17. ESO (efek samping obat) adalah ADR yang terjadi pada kisaran dosis terapi 18. Angka kejadian ESO
Besaran AK-ESO = A/(A+B)
A = frekuensi kejadian ESO dalam kurun waktu tertentu A+B = jumlah seluruh populasi yang beresiko tertentu
19. Jenis obat yang sering menimbulkan efek samping di antara negara beragam
Persentase AK-ESO tertinggi = Di Amerika & Inggris obat jantung , Di Thailand dan Indonesia antibiotika
20. Mengapa berbeda?
1. Perbedaan penggunaan dan tingginya pemakaian suatu jenis obat 2. Pola penyakit berbeda
3. Penggunasalahan (penyalahgunaan?) dan perbedaan sistem pelaporan 4. Tingkat distribusi obat
21. Factor resiko ESO : 1. Factor obat
Meliputi: sifat fisika kimia dan profil farmakokinetika obat, formulasi, dosis, dan kecepatan serta jalur pemberian.
ESO karena kesalahan dalam formulasi obat
- Produk rusak terkontaminasi kuman (contoh: injeksi penisilin menyebabkan abses sampai gangrene anggota bawah)
- ES fenitoin di Australia dan New Zealand th 70 an karena peningkatan absorpsi fenitoin karena eksipien kalsium fosfatnya diganti
ESO karena salah memilih obat (bila pemberian obat tanpa memperhatikan
kondisi pasien dan penyakitnya)
ESO karena salah pemakaian (cara pemberian, besar dosis dan cara pemakaian) - Penyuntikan aminofilin yang terlalu cepat syok hipotensif atau fibrilasi
jantung
- Injeksi klorpromazin hipotensi postural sampai syok
- Penghentian mendadak pemakaian obat gejala pelepasan (with drawal) : a. Krisis Addison bila pemakaian kortikosteroid dihentikan tiba tiba
b. Gejala agitasi, kejang, takikardi bila penghentian barbiturat, benzodiazepin;
c. Krisis hipertensi dan hiperaktifitas simpatik bila penghentian klonidin 2. Factor ekstrinsik lain
Interaksi obat = perubahan profil farmakokinetika (ADME) atau
farmakodinamika obat.
- Farmakokinetika inhibisi & induksi enzim metabolisme obat, pendesakan ikatan obat-protein plasma, perubahan absorpsi, kompetisi pada sekresi aktif renal
- Semakin banyak jenis obat yang diberikan, semakin tinggi tingkat kejadian ESO
Interaksi obat dengan lainnya = minuman alkohol, pencemar lingkungan (insektisida), asap rokok
22. Hubungan antara jumlah obat yang diberikan bersamaan dan kejadian ESO pada pasien rawat tinggal
Jumlah obat % ESO
1-3 4,2
6-10 7,4
11-15 24,2
16-20 30
>21 45
23. Interaksi yang merugikan dan menyebabkan ESO
Obat Interaksi dengan Efek
Warfarin INH (asetilator lambat) Fenilbutazon, aspirin
Pendarahan
Tolbutamid Klorpropamid Fenilbutazon Hipoglikemi
Fenitoin Fenilbutazon Ataksia, letargidan
nystagmus
Digitalis Diuretic Intoksikasi digitalis karena
hipokalemia Antidepresan, Antiansitas,
Antipsikotik
Alkohol Depresan SSP
Sedasi berlebihan
MAO inhibitor (iso karbokzasid, phenelzine)
Amfetamin
Pseudoefedrin Krisis hipertensi Aminoglikosid Furosemid, Asam Etakrinat GGK
24. Factor resiko ESO = umur
Karna umur sangat muda (bayi) fungsi metabolism dan ekskresi obat masih dalam perkembangan sedang kan pada usia lanjut sudah tidak sempurna, akibatnya? Pada penderita geriatric menyebabkan perubahan komposisi cairan maupun jarring tubuh (komposisi lemak, protein) yang dipengaruhi oleh : Proses farmakodinamika perubahan kepekaan jaringan terhadap obat (penderita geriatri) antara aksi obat-reseptor lebih efektif sehingga diperlukan penyesuaian dosis untuk bayi dan geriatric. 25. Factor resiko ESO = kondisi penderita
1. Faktor fisiologi = Umur, jenis kelamin, kehamilan, komposisi tubuh 2. Faktor patologik
- Penyakit yang diderita oleh pasien, terutama yang mempengaruhi perubahan proses kinetika atau dinamika
- Penyakit hepar, ginjal, jantung, malnutrisi dll 3. Faktor genetic
4. Faktor alergi
26. Factor resiko ESO = jenis kelamin
Populasi wanita lebih sering mengalami ESO dibanding pria, Mengapa? 1. Tidak dapat dijelaskan secara pasti
Tingkat konsumsi obat wanita > pria
Perbedaan system hormonal, kemampuan metabolism obat
2. Perbedaan klinik dari perbedaan jenis kelamin relatif tidak sangat menyolok
Pasien wanita tdk harus mendapat pemantaun yang ekstra ketat dibanding pria Perbedaan tersebut bermakna secara statistic epidemiologic
27. Kehamilan
1. Pada masa kehamilan terjadi perubahan2 scr anatomi maupun fisiologi pada si ibu timbul keluhan sesak nafas, sering kencing, perasaan tidak enak di ulu hati, sakit pinggang, dan keputihan , Terjadi karena perubahan fungsi endokrin si ibu, pertumbuhan plasenta dan kebutuhan metabolisme yang meningkat karena ada janin. 2. 60-90% ibu hamil mengkonsumsi obat 3-4 jenis (analgetik, antihistamin, diuretik,
antasid, antiinfeksi, bronkodilator, vitamin) 3. ESO bisa terjadi pada si ibu dan si janin
Si ibu : Perubahan peningkatan pH dan kapasitas bufer lambung karena berkurangnya sekresi asam lambung, penurunan motilitas lambung, peningkatan klirens ginjal profil farmakokinetika obat (ADME).
Si janin : Obat yang tak terionisasi, mudah larut lipid atau BM < 600, relatif mudah menembus plasenta sehingga terjadi ESO embriotoksik, teratogenik, kelainan morfologi ringan atau fungsional
28. Factor resiko ESO = kehamilan
Sifat obat Jenis obat
Obat dengan sifat teratogenik pasti Talidomid, antitumor, valproat (antikonvulsan)
Obat dengan kecurigaan kuat bersifat teratogentik
Isotretionin, tembakau, litium, alcohol
Obat yang diduga bersifat teratogenik Warfarin, salisilat, antasid, barbiturat, sulfonamid, nikotinamid, psikotropik, klorokuin, antidiabetikoral, kotrimoksasol
29. Factor patologik
1. Kondisi patologi yang terpenting penyakit hati dan ginjal mengapa?
a. Penyakit hati menyebabkan pengurangan aliran darah, disfungsi sel hati, perubahan kualitatif dan kuantitatif protein serum, dan perubahan aliran empedu sehingga keefektifan distribusi maupun metabolisme obat terganggu
b. Penyakit ginjal mengurangi kemampuan ekskresi obat sehingga tertumpuknya obat atau metabolit (toksik) di dalam tubuh
2. Perubahan kepekaan jaringan atau organ terhadap obat, Penyakit ginjal dan hati pasien mudah mengalami koma sewaktu diberi hipnotika, narkotika, dan penekanSSP (morfin, barbiturat)
3. Malnutrisi yaitu kekurangan konsumsi protein atau vitamin, menyebabkan ketidakcukupan sintesis protein , hypoalbuminemia, Berkurangnya kapasitas metabolism.
4. Idiosinkrasi, respon abnormal terhadap obat oleh karena factor genetic
5. Proporsi populasi di Indonesia yang menunjukkan defisiensi enzim glukosa-6-fosfat dehidrogenase (G6PD) > 1%
6. Proporsi asetilator lambat pada populasi melayu di Indonesia < 35% 30. ESO yang dipengaruhi factor genetic
Fenotipe Obat Efek samping
Defisiensi enzim pseudo kolinesterase
Suksinilkolin Suksametonium
Apnea berkepanjangan
Defisiensi enzim G6PD Sulfonamid, Primakuin, Kuinidin
Anemia hemolisis akut
Polimorfisme asetilasi – asetilator lambat
INH Hidralazin Prokainamid Sulfapiridin dapson
31. Berdasarkan atas sumber kejadiaannya , ESO dibagi2 tipe yaitu ESO tipe A dan ESO tipe B
32. ESO tipe A yaitu Reaksi obat yang merugikan, yang merupakan akibat dari aksi farmakologi normal obat yang berlebihan. Yang berlebihan adalah aksinya bukan dosisnya. Penyimpangan obat bersifat kuantitatif. ciri-ciri :
1. Kemungkinan kejadiannya dapat diramalkan berdasarkan efek farmakologi lazim obatnya
2. Sifatnya tergantung dosis
3. Meskipun AK dan kesakitan tinggi, angka kematian umumnya rendah
4. Contoh: Hipoglikemi karena antidiabetes, Hipokalemia karena diuretika, Hipotensi karena antihipertensi
5. Penatalaksanaanya dengan penyesuaian dosis , mengganti obat serupa tetapi lebih selektif, memberi obat tambahan guna menetralkan efek yang tak diinginkan dari obat utamanya.
33. ESO tipe B yaitu Reaksi obat yang merugikan, yang tidak berkaitan dengan efek farmakologi lazim obat. Penyimpangan obat bersifat kualitatif. Ciri-ciri nya :
1. Tidak dapat diramalkan berdasarkan efek farmakologi normal dan tidak ditemukan selama penapisan toksikologi konvensional
2. Sifat kejadiaanya tidak tergantung dosis
3. Meskipun AK serta kesakitan rendah, angka kematiannya tinggi 4. Wujud efek sampingnya berat atau parah
34. Termasuk ESO B: (translate)
1. Drug intolerance: toxic reactions, not related to overdose or diminished elimination
2. Drug idiosyncrasy: genetically determined abnormal reaction to the drug that may be related to metabolic or enzyme deficiency
3. Drug allergy: immunologically meditated reaction that is characterised by specificity, involvement of antibodies or lymphocytes and reoccurencein case of new contact with the drug
4. Pseudo allergic reactions: the same clinical symptoms as allergic reaction but without immunological specificity
35. Meso Bahasa inggris ditranslate 36. Proses kehamilan
1. Proses kehamilan di dahului oleh proses pembuahan satu sel telur yang bersatu dengan sel spermatozoa dan hasilnya akan terbentuk zigot.
3. Pada hari ke empat zigot tersebut menjadi segumpal sel yang sudah siap untuk menempel / nidasi pada lapisan dalam rongga rahim (endometrium)
4. Proses kehamilan berlangsung sekitar 40 minggu (280 hari) dan tidak lebih dari 43 minggu (300 hari).
5. Kehamilan yang berlangsung antara 20 –38 minggu disebut kehamilan preterm (prematur), bila lebih dari 42 minggu disebut kehamilan postterm.
6. Menurut usianya, kehamilan ini dibagi menjadi 3 yaitu kehamilan : trimester pertama 0 –14 minggu, trimester kedua 14 –28 minggu trimester ketiga 28 –42 minggu
37. Efek teratogen
Agent Teratogen
Carbamazepine Dysmorphogenesis wajah, neural tube defect
Fenitoin Dysmorphogenesis wajah, keterbelaka
ngan mental, retardasi pertumbuhan, distal hypoplasia digital
Valproate Dysmorphogenesis wajah, lumbosacral
spina bifida
Trimethadine Dysmorphogenesis wajah, retardasi
pertumbuhan intrauterine, kematian janin intrauterine, kematian neonatal
Caumadine Hypoplasia hidung, atrofi optic
Alcohol Dysmorphogenesis wajah,
keterbelakangan mental, retardasi pertumbuhan
Dietilstilbestrol Adenosis vaginal, kelainan Rahim, karsinogen vagina
Androgens Maskulinisasi dari alat kelamin
perempuan 38. Efek teratogen
1. Kelainan kromosom
2. Penurunan implantasi hasil konsepsi 3. Resorpsi embrio awal dan malformasi 4. struktural kematian janin
5. retardasi pertumbuhan intrauterine (ukuran LEBIH Kecil Dari normal) 6. gangguan fungsional (misalnya tuli)
7. kelainan perilaku oleh cacat lahir 8. ketidakmampuan belajar
1. Tindakan Teratogen dengan kekhususan 2. Teratogen menunjukkan hubungan dosis-efek
3. Teratogen harus mencapai jumlah yang cukup conceptusin berkembang untuk menyebabkan mereka
4. Efek efek bahwa agen teratogenik memiliki pada janin yang sedang berkembang tergantung pada panggung selama perkembangan saat janin terkena
5. kerentanan terhadap teratogen dipengaruhi oleh genotipe ibu dan janin 40. perpindahan obat melewati plasenta menggunakan difusi sederhana
1. Kelarutan dalam lemak = Obat yang larut dalam lemak akan berdifusi dengan mudah melewati plasenta masuk ke sirkulasi janin
2. Derajat ionisasi = Obat yang tidak terionisasi akan mudah melewati plasenta
3. Ukuran molekul Obat dengan BM sampai dengan 500 Dalton akan mudah melewati pori membran Obat-obat dengan BM500-1000 Dalton akanlebih sulit melewati plasenta Obat-obat dengan berat molekul >1000 Dalton akan sangat sulit menembus plasenta
4. Ikatan protein. hanya obat yang tidak terikat dengan protein (obat bebas) yang dapat melewati membrane
41. Perubahan fisiologi wanita hamil
1. Perubahan system pencernaan = efek progesterone diotot halus dpt menyebabkan pengosongan lambung mjd lama
2. Perubahan system kardiovaskuler = terjadi peningkatan volume plasma , dpt meningkatkan cardiac output dan peningkatan aliran darah sistemik .
3. Perubahan komposisi darah = penurunan konsentrasi albumin plasma, sebelum hamil 4,2 g/dL, hamil trimester ke2 3,6 g/dL. Albumin berperan dlm mengikat obat, sehingga terjadi penurunan dan banyak obat bebas/tidak terikat.
4. Perubahan fungsi ginjal = terjadi peningkatan aliran darah pd ginjal, terjadi peningkatan kecepatan filtrasi glomerulus (GFR).
5. Perubahan metabolism obat dihepar = tjd peningkatan kadar esterogen 100x, peningkatan kadar progesterone dapat mempengaruhi aktivitas enzim hepatic
42. Kategori obat untuk wanita hamil 1. Kategori A
Bisa diterima/aman (sudah diteliti) contoh : antasida, PCT, metildopa, bisakodil 2. Kategori B
Aman berdasarkan hasil studi pd hewan, pd hewan tidak menimbulkan resiko tp tidak diteliti pd manusia contoh : simetidin, dipiridamol, amfoterisin
3. Kategori C
Berdasarkan manfaat dan resiko. Jika manfaatnya lebih besar drpd resiko dlm keadaan gawat darurat bs digunakan. Manfaat pd ibu ada resiko pada janin
Ada bukti (+) resiko pada janin tp demi menyelamatkan si ibu obat kategori ini digunakan
5. Kategori X
Tidak boleh digunakan , resiko lebih besar dari manfaat 6. Na = tidak ada informasi sama sekali
43. SC ppt wanita hamil hal 25
44. Obat yang larut dalam lemak, yang non-polar dan yang tidak terion akan mudah melewati membran sel alveoli dan kapiler susu.
45. Obat yang ukurannya kecil (< 200 Dalton) akan mudah melewati pori membran epitel susu
46. Rasio M:P adalah perbandingan antara konsentrasi obat di ASI dan di plasmaibu. Rasio M:P >1 menunjukkan bahwa obat banyak berpindah ke ASI
Rasio M:P < 1 menunjukkan bahwa obat sedikit berpindah ke ASI
47. Pada umumnya kadar puncak obat di ASI adalah sekitar 13 jam sesudah ibu meminum obat. Hal ini mungkin dapat membantu mempertimbangkan untuk tidak memberikan ASI pada kadar puncak. Bila ibu menyusui tetap harus meminum obat yang potensial toksik terhadap bayinya maka untuk sementara ASI tidak diberikan tetapi tetap harus di pompa. ASI dapat diberikan kembali setelah dapat dikatakan tubuh bersih dari obat dan ini dapat diperhitungkan setelah 5 kali waktu paruh eliminasi obat.
48. Factor yang dapat meningkatkan insiden akibat reaksi obat yaitu 1. Penyakit tidak hanya satu
2. Peningatan penggunaan obat 3. Over prescribing
4. Perubahan tubuh dalam merespon berbagai obat 5. Peningkatan sensitivitas terhadap efek beberapa obat
49. Untuk geriatric yang hipertensi lebih aman golongan CCB daripada beta bloker 50. Perubahan farmakokinetik pada geriatric
1. Absorbsi : Perubahan terkait umur dalam fungsi gastrontestinal atas termasuk mengubah pH lambung, aliran darah berkurang dan perubahan di motilitas. Absorbs obat pd sal cerna menurun
2. Distribusi : penurunan curah jantung, hati dan ginjal menurun.
3. Metabolism : pada geriatri, jumlah sel liver dan bobot liver mengalami penurunan 4. Ekskresi : fungsi ginjal mengalami penurunan. Obat yang kelarutannya tinggi seperti
aminoglikosida, atenolol, digoxin, enalapril, fluconazole, fluorokuinolon, furosemide, Lisinopril, methotrexate, spironolakton, thiazide. Clearance obat mengalami penurunan.
51. Pemilihan sensitivitas reseptor
1. Merasionalisasi terapi: meminimalkan jumlah obat-obatan yang harus diberikan 2. Adopt rejimen dosis sederhana: mengurangi frekuensi administrasi obat
3. Cek bahwa pasien memahami bagaimana untuk mengambil obat 53. Review medikasi
1. Identifikasi indikasi dari penggunaan obat 2. Cek dosisnya
3. Cek outcome terapi 4. Cek efek sampingnya
5. Mengevaluasi interaksi obat or kondisi obatnya 54. Hatihati :
1. Obat yg menyebabkan hipotensi
2. Obat yang menyebabkan hypokalemia (diuretic) 3. Obat yg menyebabkan incontinence (diuretic)
