TOKSIKOLOGI

ASAS UMUM TOKSIKOLOGI

ASAS UMUM TOKSIKOLOGI

Asas utama

Asas utama toksikologi adalah:toksikologi adalah: a

a.. KKoonnddiissi i ppeemmeejjaannaan n & & kkoonnddiissii makhluk hidup

makhluk hidup b

b.. MMeekkaanniissmme e aakkssii c

c.. WWuujjuud d eeffeek k ttookkssiikk d

d.. SSiiffaat t eeffeek k ttookkssiikk

A.

A. KoKondindisi si PemPemejaejanan nan dan dan KoKondindisisi Makhluk Hidup

Makhluk Hidup



 _{Y Yaitu aitu semua semua faktor faktor YG YG menentukmenentukanan}

k

kebeeberr-ad-adaan aan racracun un di di temtempapat t aksaksii an

ang g berberkakaitaitan n dg dg pempemejaejananannnnaa pada diri makhluk hidup. Meliputi pada diri makhluk hidup. Meliputi

1)

1) !"!"IS P!MIS P!M!A!A"A""A"



 _{!e!emejamejanan nan akakut ut : : sejumsejumlah lah racuracunn}

m

maasusuk k kke e ddaalalam m tutubbuuh h ddaalalamm se

sekkalali i kkejejadadiaiann" " ddan an efefeeknknaa segera

segera



 _{!!eemmeejjaannaan n kkrroonniis s : : tteerrjjaaddii}

ak

akumumululasasi# i# pepenunumpmpukukan an raracucunn ak

akibibat at pepememejajananan n g g beberurulalangng"" ef

efekeknna a titimbmbul ul sesetetelalah h seselalangng $aktu tertentu

$aktu tertentu %tertunda%tertunda o

o  ' 'erjadi erjadi karkarena ena kecepkecepatan atan absorbsiabsorbsi (((( kecepatan eliminasi

(((( kecepatan eliminasi



 _{KKededuauanna a akakan an memempmpenengagaruruhihi}

$ujud efek toksik $ujud efek toksik Misal:

Misal:

-- KKereracacununan bean ben)n)en aken akutut: : dedeprpresesii SS!

SS!

-- KKeerraaccuunnaan n bebenn))een n kkrroonniik k :: leukimia

leukimia

#)

#) ALU$ %AALU$ %A" T!MP" T!MPAAT P!M!A"A"&T P!M!A"A"&



 _{**eerrppeerraan n pepennttiinng g ddaallaamm}

menentukan keefektifan absorbsi menentukan keefektifan absorbsi rraaccuunn" " aanng g aakkhhiirrnnaa menentukan ketersediaan racun menentukan ketersediaan racun di dalam darah maupun tempat di dalam darah maupun tempat aksi

aksi



  _{+alur  +alur pemejanan pemejanan akanakan}

m

meemmppeennggaarruuhhi i kkeecceeppaattaann pen

pencapcapaiaaian n KK'M 'M %K%Kadaadar r ''okoksiksik Minimum

Minimum



  _{' 'empat empat pemejanan pemejanan dapatdapat}

mer

merupupakakan an temtempapat t efeefek k totoksiksikk racun

racun



 _{Misal: asbes tidak melukai kulit"Misal: asbes tidak melukai kulit"}

tapi melukai sel paru paru tapi melukai sel paru paru

'

')) LLAAMMA A %%AA" " (($$!!KKUU!!""SSII P!M!A"A"&

P!M!A"A"&



 _{,ama ,ama pemepemejanajanan: n: batabatas s kukurunrun}

$

$aakkttu u ppeemmeejjaannaan n rraaccuun n kkee makhluk hidup.

makhluk hidup.



 _{MuMulai lai dadari ri satsatu u harhari i hinhingggga a taktak}

terhingga %kematian terhingga %kematian  )) SSAAAAT T %%AA" " TTAAKKAA$$AA"" P!M!A"A"& P!M!A"A"& 

 _{Saat Saat pembpemberiaerian n terkterkait ait dengdenganan}

k

keerraaggaamm--aan n ttuubbuuh h ddaallaamm mengeliminasi racun pada $aktu mengeliminasi racun pada $aktu berb

berbeda eda %fak%faktor tor diurdiurnal nal MisalMisal:: kadar glutation ditemukan tinggi kadar glutation ditemukan tinggi pada malam hari

pada malam hari



 _{SSaaat at ppeembmbereriian an jujugga a bbererkkaiaitatann}

dengan kerentanan makhluk hidup. dengan kerentanan makhluk hidup. M

Miissaal l : : eeffeek k tteerraattooggeenniik k " " aanngg terjadi ketika pemejanan pada masa terjadi ketika pemejanan pada masa organogenesis

organogenesis



  _{' 'akaran akaran berkaitberkaitan an dengan dengan jumlahjumlah}

dalam melampaui K'M dalam melampaui K'M

Kondisi Makhluk Hidup Kondisi Makhluk Hidup



 _{Maksudna adalah keadaan siologiMaksudna adalah keadaan siologi}

serta patologi makhluk hidup ang serta patologi makhluk hidup ang dapa

dapat t mempmempengaengaruhruhi i keketersetersediaadiaann racun di sel sasaran dan keefektifan racun di sel sasaran dan keefektifan antaraksina

antaraksina

1)

1) K!A%AK!A%AA" A" (ISIO(ISIOLOLOGIGI" " dipengardipengaruhi:uhi:



 _umur"umur" 

  _{jenis k jenis kelamin dan kelamin dan kehamilan"ehamilan"} 

 _{kecepatan pengosongan lambung"kecepatan pengosongan lambung"} 

 _{kecepatan alir darah"kecepatan alir darah"} 

 _{status gi)i"status gi)i"} 

 _{genetika"genetika"} 

  _{jam biolog jam biologis tubuhis tubuh}

#)

#) K!A%AA" K!A%AA" PPAATOLOTOLOGIGI

m

meemmppeennggaarruuhhii kee*ekti*ankee*ekti*an a

a++ssoo,,++ssii- - ddiisstt,,ii++uussii- - ddaann eliminasi

eliminasi



 _{!enakit ang berpengaruh pada!enakit ang berpengaruh pada}

k

keettiigga a hhaal l tteerrsseebbuut t aakkaann mempengaruhi ketoksik-an racun mempengaruhi ketoksik-an racun



 _{MisaMisalna lna penpenakit akit salursaluran an cercerna"na"}

kardio-askuler"

kardio-askuler" hati" hati" dan dan ginjalginjal



 _{KKeeeefefektktififan an ababsosorbrbsi si di di sasalulurarann}

ce

cerrna na didipepengngararuhuhi i kkececepepatatanan p

peennggoossoonnggaan n llaammbbuunngg" " lluuaass per

permukmukaan aan temptempat at absoabsorbsi" rbsi" dandan p/ lingkungan

p/ lingkungan

a.

a. PenPenakakit sait salu,lu,an /e,an /e,nana

-- 00klkloorrhhiidrdria ia %%ttererhhaambmbatatnna a sesekrkresesii asam lambung

asam lambung

-- MMeenneebbaabbkkaan n pp/ / llaammbbuunng g nnaaiikk s

seehhiinngggga a rraaccuun n aanng g mmuuddaahh tteerriioonnkkaan n aakkaan n tteerrhhaammbbaatt absorbsina

absorbsina

-- 00ddaanna a ppeerraaddaannggaan n ddi i uususus s hhaalluuss  juga

 juga dapat dapat mempengarmempengaruhi uhi luasluas permukaan absorbsi

permukaan absorbsi

+.

*erpengaruh ke penurunan aliran darah sehingga keefektifan absorbsi" distribusi" dan eliminasi racun berkurang" dan berakibat ketoksikanna meningkat

/. Penakit hati

*erpengaruh ke ikatan protein dengan racun" dan metabolisme

d. Penakit injal

*erpengaruh pada keefektifan eliminasi dan distribusi racun

2. M!KA"ISM! AKSI

1) 2e,dasa,kan si*at dan tempat kejadian a3al

a.  12'30S4,

 _{3acun %)at}

induk#metabolit#keduana

berinteraksi dengan sel sasaran ang khas atau tidak "melalui reaksi kimia

 _{3acun dapat berinteraksi}

dengan :

- membran sel" e5 karbontetraklorida

- 620 misal a7atoksin *8" ben)o %apiren

- 'ahap transfer elektron dalam pernafasan sel misal sianida b.  4KS'30S4,

3acun mengganggu kelangsungan hidup sel ang bergantung dari faktor lingkungan ekstrasel sehingga sistem metabolisme dan pengaturan sel terganggu

Misal:

- Sena$a nitrit mempengaruhi pasokan oksigen" dengan mengubah /b menjadi met/b" sehingga terjadi hipoksia" anoksia" dan akhirna kematian sel

- !engaturan kontraksi otot ang terganggu akibat pestisida" sehingga bisa berefek ke kelumpuhan

#) 2!$%ASA$KA" SI(AT A"TA$AKSI

a. 3eersibel

  _{'erjadi antara racun dg reseptor}

ttt

  _{+ika kadar racun di reseptor}

habis" efek toksik akan cepat menghilang

 _{Ketoksikan tergantung dari}

kecepatan 06M4

 _{Misal :}

Keracunan pestisida organofosfat" toksin botulinus" alkaloid ergot

b. 1rreersibel

 _{Memungkinkan tjd penumpukan}

efek

 _{Sifat kerusakan#luka menetap"}

sehingga keracunan kronis akan seefektif keracunan akut

 _{3acun bisa berikatan koalen}

dengan protein ataupun 620

 _{4fek: nekrosis" brosis"}

karsinogenik" mutagenik" teratogenik  _{9ontoh: a7atoksin *8"} ben)opiren" nitrit ') 2e,dasa,kan ,esiko penumpukan

terutama untuk racun ang sangat lipolik dan sulit dimetabolisme misal 66'

4. 5UU% !(!K TOKSIK 

Merupakan hasil akhi, setelah tubuh %sel" jaringan" organ  me,espon

#menanggapi luka akibat antaraksi racun

1) P!$U2AHA" 2IOKIMIA

 _{0ksi racun di tempat aksi tertentu}

dalam tubuh" mungkin akan ditanggapi dengan adana respon biokimia misalna

  _{+enis : gangguan dalam respirasi}

seluler" ataupun pasok energi

 _{9ontoh racun: sianida}

 _{Sifat perubahan ini adalah}

reersibel tgt kemampuan homeostasis tubuh

#) P!$U2AHA" (U"GSIO"AL

 _{3acun mempengaruhi fungsi}

tubuh

  _{+enis: anoksia" gangguan}

pernafasan" perubahan tekanan darah" perubahan keseimbangan caran & elektrolit" perubahan kontraksi dan relaksasi otot

 _{9ontoh racun: malation" nitrit"}

merkuri" tetrodotoksin" toksin botulinus" suksinilkolin

 _{!erubahan dapat berkisar dari}

ang ringan sampai berat

 _{Sifat perubahan ini adalah}

reersibel

 _{3espon tubuh meliputi respon}

intrasel %degenerasi" proliferasi" dan respon ekstrasel %in7amasi dan perbaikan

  _{+enis : perlemakan hati" nekrosis}

hati" karsinogenesis" mutagenesis" teratogenesis

 _{9ontoh racun: tetrasiklin" 99l"}

a7atoksin"

 _{Sifat: irreersibel}

TOLAK UKU$ K!TOKSIKA"

- 'olak ukur ketoksikan racun didasarkan pada hubungan erat#kekerabatan antara

kondisi pemejanan  dan 3ujud se,ta si*at e*ek toksik ,a/un

- 6igunakan utk menaksir batas aman" dibagi mjd

1) TOLAK UKU$

KUALITATI(-meliputi

 _{mekanisme aksi toksik}

  _{jenis $ujud efek toksik ang}

ditandai dengan gejala gejala klinis ang menertai

 _{sifat efek toksik}

 _{1ngat lagi keracunan nitrit akut}

- Wujud efek berupa perubahan fungsional aitu anoksia

- Sifat reersibelMelalui mekanisme ekstrasel %menebab-kan pasok oksigen berkurang akibat /b dioksidasi menjadi met/b

- Gejala: sianosis" takikardi" sesak nafas" gelisah

0da kekerabatan antara takaran pemejanan %kon-disi pemejanan & ketoksikan sena$a %$ujud efek toksik. 6ibagi menjadi dua:

 _{K4K430*0'02 '0K0302 ; 34S!<2}

- 4fek toksik adalah fungsi kadar racun di tempat aksi

- Kadar racun di tempat aksi" berhubungan dengan takaran pemejanan

- 3espon toksik menunjukkan hubungan sebab akibat dengan racun ang dipejankan

 _{K4K430*0'02 W0K'= ; 34S!<2}

- 3acun dapat pula mengalami penumpuk-an pd pemejanan berulang t8#> panjang

#) TOLAK UKU$ KUA"TITATI(

  _{'olak ukur kuantitatif utama :}

L%67 atau T%67 dan K!TT

  _{'akaran pemejanan ang}

menunjukkan ?@A indiidu dalam sekelompok populasi terkena efek toksik kematian disebut sebagai nilai ,6?@ %lethal dose

 _{2ilai '6?@ ataupun ,6?@ dapat}

dilihat dari kura antara takaran pemejanan ersus persen respon

 _{Kura dosis s Arespon}

K!TT 8Kada, !*et Toksik Tak  Te,amati)

- Merupakan +atas aman ketoksikan racun

- K4'' menggambarkan takaran pemejanan ter-tinggi ang '160K  menebabkan timbulna efek toksik ataupun kematian pada subjek uji - Yaitu pada titik potong kura a$al dg

absis

T!$API A"TI%OT

 _{Tujuan terapi antidot:}

a. Memperbaiki kondisi korban %terapi suportif

b. Membatasi penebaran racun dalam tubuh

c. Meningkatkan pengakhiran aksi racun

 _{Sasa,an & Intensitas e*ek toksik} 

,a/un %tinggi jarak antara nilai K'M dengan kadar puncak racun

 _{1ngat kembali ketoksikan racun}

dipengaruhi keberadaan racun dan keefektifan antaraksi

 _{Keberadaan racun sangat}

bergantung pada 3aktu" dan

kee*ekti*an t,anslokasi

 _{Kecepatan dan ketepatan}

merupakan prinsip penatalaksaan keracunan

 _{9epat: mengatasi dan mengurangi}

berbagai gejala" membatasi penebaran racun dan untuk meningkatkan pengakhiran aksi racun

  _{'epat: pemilihan strategi terapi ang}

sesuai

 _{ST$AT!GI T!$API}

 _{*erfokus pd penurunan intensitas}

efek toksik

8. Menghambat absorbsi dan distribusi racun

>. Meningkatkan eliminasi racun B. Menaikkan ambang toksik racun

 _{1ngat lagi kura K'M % kadar s}

$aktu

 _{!ergeseran fase absorbsi ke kanan}

akan memperlambat kecepatan absorbsi racun

 _{!ergeseran fase distribusi ke kanan}

akan memperlambat kecepatan penebaran racun

 _{!ergeseran fase eliminasi ke kiri}

akan mempercepat eliminasi racun

 _{semuana akan mempengaruhi}

intensitas e*ek toksik ,a/un

M!TO%!

8 M4'<64 K/0S

 +ika antidot sudah ada dan racun sudah pasti

> M4'<64 '0K K/0S

Metode umum ang dapat diterapkan pada sebagian besar racun

P!$LAM2ATA" A2SO$2SI

8 M4'<64 K/0S

!embentukan kompleks ang kurang toksik

9at Antidot P,oduk

*esi Sodium biokarbona t Cerokar-bonat *esi 6eferokasa mina *esi kelat !erak 2itrat Sodium klorida !erak klorida 2ikotin a !otasium permangan at !roduk oksidasi Cluroid a Kalsium laktat Kalsium 7uorida > M4'<64 '0K K/0S

-4metika misal sirup ipekak -!emuntahan mekanis

-!embilasan lambung -!enerapan arang

P!$LAM2ATA" %IST$I2USI

8 M4'<64 '0K K/0S:

- 1nfus albumin %penggantian tempat ikatan racun

- Merubah p/ darah %perbaikan keseimbangan asam-basa

> M4'<64 K/0S:

- 0ntidot tiosulfat pada keracunan sianida

- 0ntidot etanol pada keracunan metanol

- 0ntidot protamin pada keracunan heparin

P!$LAM2ATA" !LIMI"ASI

8 M4'<64 '0K K/0S: -/emodialisis

-!embasaan#pengasaman urin > M4'<64 K/0S:

-0ntidot kalsium ang dapat meningkatkan ekskresi ginjal pada keracunan strontium

-0ntidot 46'0 pada kasus keracunan timah" nikel" kobalt membentuk komples ang kurang toksik

P!"AIKA" AM2A"G KTM

8 M4'<64 '0K K/0S:

-!ernafasan buatan mekanis -!emeliharaan sirkulasi darah

-!emeliharaan keseimbangan elektrolit

-!emeliharaan fungsi ginjal > M4'<64 K/0S:

-!enggunaan itamin K pada toksisitas $arfarin

%ISPOSISI TOKSIKA"

 _{20S1* 309=2 61 60,0M '=*=/}

A. A2SO$PSI

 _{3acun dapat masuk melalui jalur}

intraaskular dan ekstraaskular

 _{3acun dari jalur ekstraaskular untuk}

dapat masuk ke sirkulasi sistemik" harus mengalami proses absorpsi dahulu

 _{0bsorpsi berkaitan dengan}

kemampuan racun menembus membran biologi

 _{3acun dapat mele$ati membran}

melalui mekanisme difusi pasif" transpor aktif" difusi dipermudah" fagositosis" dan pinositosis

 _{Membran sel bersifat semi permeabel}

 _{%I(USI PASI(: harus ada gradien}

kadar" racun larut lipid" dan tidak terionkan

1ngat kembali pers /enderson /aselbach

0sam lemah:

pKa-p/D log %%tak

terionkan#terionkan *asa lemah:

pKa-p/D log %%terionkan#tak terionkan

 _{*andingkan absorpsi asam ben)oat}

di lambung dan usus. 0sam ben)oat %pKaD p/ plasma D E" p/ getah lambung D > p/ getah usus D F

 _{T$A"SPO$ AKTI(: spesik" perlu}

karier" dan energi metabolik.

 _{6ifusi dipermudah#terfasilitasi:}

perlu karier" tidak perlu energi metabolik" dan berdasar gradien kadar .

 _{Cagositosis dan pinositosis:}

melibatkan pelipatan membran dan menelanH partikel partikel

 _{Cagositosis: menelanH partikel padat}  _{!inositosis : menelanH partikel}

cairan

  _{'empat absorpsi racun terutama}

terpenting di saluran pencernaan" $alau kadang bisa le$at kulit dan paru

 _{3acun tidak akan menimbulkan efek}

selama belum diabsorpsi %kecuali  jika racun bersifat iritan dan korosif 

terhadap mukosa

 _{3acun dapat diabsorpsi sepanjang}

saluran cerna" tetapi lambung dan usus merupakan tempat utama

 _{0bsorpsi racun di saluran cerna}

dipengaruhi sifat sika kimia racun

 _{!ermeabilitas racun ke dalam tubuh}

melalui kulit berariasi antar area tubuh tergantung lapisan stratum corneum

 _{3acun dapat masuk melalui kulit}

dengan beberapa rute: - Colikel rambut

- !er cutan %rute utama - Kelenjar keringat

PA$U : PA$U

  _{'empat absorpsi terjadi di aleolus}  _{!ermukaan luas" pasok darah bagus"}

sa$ar#baries antara udara di dalam aleolus dengan aliran darah sangat tipis sehingga absorpsi racun esien dan cepat

 _{3acun larut lipid akan segera}

diabsorbsi le$at difusi pasif di aleolus. 3acun larutan#partikel padat mungkin melalui mekanisme pinositosis#fagositosis

 _{=kuran partikel ( 8@ Im tidak akan}

 _{=kuran partikel sangat kecil %J@"@8}

Im akan dikeluarkan melalui mekanisme ekshalasi

2. %IST$I2USI $A4U"

 _{Merupakan proses perpindahan}

racun dari darah ke suatu tempat di dalam tubuh

 _{3acun setelah berada di sirkulasi}

darah" segera terdistribusi ke cairan dan jaringan tubuh" juga dapat ke lemak" dan tulang

 _{Kecepatan distribusi racun}

tergantung tempat absorbsi racun

 _{!ersebaran racun dipengaruhi}

kecepatan alir darah" permeabilitas  jaringan" ketersediaan tempat

pengikatan

 _{Masukna racun ke otak dihalangi}

oleh barier

 _{Blood-brain barrier %sa$ar}

darah-otak

-Kurang permebel

-sel-sel endotel kapiler sangat rapat -0dana sel sel glia#astrosit ang

mengeli-lingi kapiler sistem saraf  pusat %SS!

-Kadar protein dalam cairan antarsel SS! lebih rendah

Sehingga penetrasi racun ke otak sangat tgt sifat lipo;lisitas

sena$a tersebut

  _{+aringan dpt menjadi tempat aksi}

khas racun. Misal : racun 99l" a7atoksin" oerdosis parasetamol menebabkan nekrosis hati

  _{+aringan dapat pula sebagai gudang}

penimpanan racun

 _{3acun dapat menumpuk dan}

terpusat pada hati" ginjal" jaringan adiposa %misal 66'" tulang %misal: timah" strontium" 7uorida

  _{+aringan dapat pula berperan}

sebagai perlindungan : blood brain barrier 

 _{3acun dapat berikatan dengan}

protein plasma dan bersifat

,e0e,si+el secara cepat dan seimbang

 _{9ontoh protein plasma:}

0lbumin" seruloplasmin" transferin" alfa dan beta lipoprotein" gama globulin" alfa-8 glikoprotein

 _{/ana racun ang tidak terikat}

protein plasma ang dapat terdistribusi %terutama racun dengan difusi pasif

4. M!TA2OLISM! $A4U"

 _{Merupakan perubahan haati}

%biotransformasi )at kimia toksik menjadi metabolit ang secara kimia berbeda dengan sena$a induk

 _{/ati merupakan organ}

pemetabolisme utama

 _{Metabolisme dapat pula terjadi pada}

 jaringan ekstrahepatik %ginjal" paru" kulit" mukosa saluran pencernaan

 _{0dana ena porta memungkinkan}

racun masuk ke hati" dan diba$a ke sel parenkim hati" sebelum disalurkan ke sirkulasi sistemik

 _{6i dalam sistem parenkim hati"}

terdapat banak en)im ang membantu reaksi metabolisme fase 1 dan 11 sehingga sena$a asing akan mudah terekskresi

  _{alu, metabolisme ada dua:}

8 Case 1 %reaksi fungsionalisasi: meniapkan gugus fungsional

bagi reaksi fase 11 misal melalui reaksi oksidasi" reduksi" hidrolisis > Case 11: reaksi konjugasi dengan

sena$a endogen tertentu ang polar meliputi reaksi konjugasi glukoronidasi" sulfatasi" dan glutationasi

 _{Tujuan fase 11: menghasilkan}

konjugat ang lebih polar dan kurang larut lipid

 _{Molekul endogen: asam glukoronat"}

sulfat" glutation

  _{+ika racun sudah puna gugus}

fungsional" maka akan langsung dikonjugasi di fase 11

 _{Sistem en)im ang paling penting}

dalam fase 1 06, sitokrom !-?@ mikrosomal & 206!/ sitokrom !-?@ reduktase

 _{9ontoh: Metabolisme ben)ena}

$eaksi *ase II Guus

*unsional Gluko,onidasi -</" -9<</"-2/>"-S/ glikosidasi -</"-9<</"-S/ sul*asi -2/>" -S<>2/>" -</ metilasi -</"-2/> asetilasi -S<>2/>" -</" -9<</ Konjugasi lutation 4poksida" halida orgaik

 _{Caktor faktor penentu metabolisme:}

- Caktor intrinsik racun : - Caktor siologi:

- Caktor farmakologi : - Caktor patologi :

 _0lkohol:

- 0kut: mengurangi kapasitas metabolisme

- Kronis: meningkatkan kapasitas metabolisme

 _{Merokok : induktor en)im %mengandung}

sena$a ben)oapiren

 _{Caktor makanan:}

Kubis : mengandung sena$a indol ang memicu metabolisme

 _{!42G0K'1C02 /0Y0'1}

- Yaitu proses perubahan )at kimia oleh sistem en)im tertentu menjadi sesuatu )at kimia atau metabolit perantara ang le+ih ,eakti* 

daripada )at induk" sebelum diekskresi

- Metabolit perantara tsb dapat berikatan koalen dengan 620#protein# fosfolipid di jaringan" dan akhirna timbul W=+=6 '<KS1K

%. !KSK$!SI $A4U"

 _{Ciltrasi terbatas bagi sena$a}

dengan *M J F@.@@@" dan dipengaruhi derajat ikatan dengan protein

 _{Ciltrat dapat melintasi tubulus dan}

dibuang bersama urin" tetapi bisa  juga direabsorpsi

 _{Sena$a ang tak terionkan pada}

p/ cairan tubular akan direabsorpsi

 _{Sena$a ang mudah terionkan}

pada p/ cairan tubular dan polar" akan mudah dieksresi

 _{$a/un +asa akan le+ih mudah}

dieksk,esi +ila u,in asam" dan sebalikna

 _{4kskresi ke empedu umumna}

terjadi melalui transpor aktif" sehingga dapat jenuh dan memungkinkan terjadi penumpukan di hati

 _{0dana dau, ente,ohepatik dapat}

membuat metabolit kembali lagi direabsorpsi akibat sifatna ang menjadi lebih polar karena pengaruh metabolisme oleh 7ora normal usus

 _{4kskresi ke 0S1 sangat besar}

terutama jika racun bersifat larut lipid misal 66'

TOKSISITAS PA%A O$GA"

A. TOKSISITAS PA%A SIST!M IMU"

 _{1mmunotoksikan merupakan}

sena$a ang mempengaruhi fungsi imun

 _{Sumber :}

a. ,ogam ; logam berat : berllium" nickel" chromium" gold" methl mercur" platinum" organic tin compounds" sodium arsenite and arsenate" dan arsenic trio5ide

b. !estisida : prethroids" chlordane" 66'" dieldrin" methlparathion" carbofuran" he5a-chloroben)ene %/9*" carbarl" >"-6" parauat" diuat.

c. <bat obatan: clophosphamide" a)athioprine" methotre5ate"? 7uorouracil" actinomcin" do5orubicin d. /alogenated hdrocarbons: polbromi-nated biphenls %!**" trichloroethlene" chlo-roform" pentachlorophenol

  _{'ipe toksisitas pada sistem imun}

1) HIP!$S!"SITI<ITAS %A" AL!$GI

a. 'ipe 1 : reaksi cepat

- 4ksposure antigen pertama kali akan menginduksi 1g4" selanjutna eksposure terhadap antigen sm utk kedua kalina menimbulkan berbagai manifestasi klinik : asma" rhinitis" urticaria" & anaphla5is

- 9ontoh agen:

- ,ogam %nickel" berllium" platinum compounds" agen terapetik %penicillin" food addities %sultes" MSG" tartra)ine" ben)oates" makanan %chocolate" peanuts" pestisida %prethrum" dan sena$a industri seperti toluene diisocanate %'61

b. 'ipe 11 %jarang

- Sena$a menebabkan ctolsis melalui peran 1gG dan atau 1gM

- 4fek : anemia hemolitik" trombosi-topenia"

leukopenia

- 9ontoh agen : gold salts" chlorpro-ma)ine" phentoin" sulfonamides dan toluene diisocanate

c. 'ipe 111 %jarang

Kompleks antibodi antigen terdeposit dalam sel sel dinding pembuluh darah" terutama melalui peran 1gG 4fek: lupus erthematosus akibat prokainamid" glomerular nephritis akibat emas

d. 'ipe 1L %tertunda

- Muncul pada 8>- jam - 9ontoh agen :

- nickel" berllium" chromium" formaldehde" toluene diiso-Ncanate

#) AUTOIMU"

Sistem imun membentuk antibodi terhadap antigen endogen. 9ontoh agen:

- pestisida dieldrin penebab anemia hemolitik

- 4mas dan merkuri penebab glomerular nephritis

B IMU"OSUP$!SA" &

IMU"O%!(ISI!"SI

9ontoh: Siklosporin" timbal" merkuri" kortikosteroid" carbarl

2. TOKSISITAS PA%A SIST!M $!SPI$ASI

  _{'oksikan dapat masuk ke ke saluran}

nafas melalui inhalasi

 _{!aru paru juga mempunai en)im}

sitokrom !?@ sehingga ada kemungkinan metabolit dapat masuk kembali

 _{4n)im pemetabolisme jg terdapat pd}

sel 9lara

 _{0dana mukus dan silia pada trakea}

dan bronkus dapat mencegah partikel masuk

 _{0dana makrofag pada paru paru}

 juga berperan untuk fagositosis toksikan padat

  _{'oksikan berupa gas dan uap sangat}

mudah diabsorpsi di paru paru

 _{=kuran partikel optimum untuk}

masuk ke paru paru : 8-B mikron

  _{'empat absorpsi racun terutama}

pada aleolus

 _{Mekanisme absorpsi untuk partikel}

padat#cairan berbeda dengan gas#uap

 _{1ritasi ,okal}

 'erutama disebabkan gas gas iritan : amonia" klorin

Menebabkan bronkokonstriksi" dispnea

Sena$a arsenik pada paparan kronis dapat menebabkan kanker paru

 _{Cibrosis#pneumoconiosis}

9ontoh kasus : silikosis" asbestosis 0gen lain : talk" kaolin" alumunium"

 _4msema

0kibat rokok" menebabkan kerusakan pada membran aleolus 0gen lain : alumunium" cadmium o5ide"

- 4msema dapat terjadi karena kekurang-an#dihambatna alfa 8 antiitripsin

- 0lfa 8 antitripsin berguna untuk menghambat elastase

- 4lastase dihasilkan oleh neutrol - 4lastase dapat melisiskan protein

pada membran aleolus

- 3okok dapat berperan dalam menginaktifkan alfa 8 antitripsin

 _{3eaksi alergi}

 'erutama diinduksi oleh pollen" debu" spora jamur" serat kapas" kontaminasi bakteri

 _{Kanker paru}

3okok banak mengandung agen agen karsinogenik

0gen lain: arsen" nikel" uranium" asbes

4. TOKSISITAS PA%A LI<!$

 _{/ati merupakan target toksik}

dikarenakan sebagian besar racun masuk melalui saluran cerna dan ada peran ena porta hepatica

 _{0dana en)im pemetabolisme}

kadang justru menebabkan terjadina bioaktiasi sena$a menjadi metabolit ang bersifat toksik

 _{*erbagai kerusakan pada hati dapat}

diperantarai oleh:

- 3eaksi peroksidasi lipid pada membran sel

- 1katan koalen

- !enghambatan sintesis protein - 3eaksi imunologi

- Gangguan#penghambatan ekskresi empedu

TIP! TIP! K!$USAKA" HATI

 _{Catt lier#steatosis}

0gen penebab : tetrasiklin" fosfor" ethionin" etanol" metotreksat

 'erjadi akumulasi lipid pada lier Mekanisme:

- !eningkatan sintesis trigliserida ang tidak diimbangi dengan pembentukan lipoprotein %L,6,

 _2ekrosis

 'erjadi kematian hepatosit 9ontoh agen :

99, " parasetamol dosis tinggi" isonia)id" bromoben)ena" a7atoksin

 _Kolestasis

0dana reduksi#penghambatan ekskresi empedu

0gen penebab:

4ritromisin" klorproma)in" etinil estradiol

 _Sirosis

 'erjadi nekrosis" brosis" pembentukan

scar 

0gen: alkohol kronis" 99l" a7atoksin

%. TOKSISITAS PA%A GI"AL

Ta,et Lokasi $a/un di Ginjal

 _Glomerulus

9ontoh : antibiotik golongan aminoglikosida %gentamisin" kanamisin" dapat menurunkan ltrasi glomerulus

4mas" merkuri" penisilamin dapat menebabkan membranous glomerulo-nephritis akibat deposisi antigen-antibodi di membran basement glomerulus

  _{'ubulus proksimal}

,ogam berat seperti merkuri" kromium" kadmium" dan timbal dapat merubah fungsi tubulus %glikosuria" poliuria" aminoaciduria !ada konsentrasi tinggi" sena$a tersebut dapat menebabkan kematian sel tubulus" dan anuria 0minoglikosida : streptomisin" kanamisin" neomisin" gentamisin" amfoterisin *

Mempengaruhi : permeabilitas membran sel tubulus" aktiitas 2a O

K O _{0'!ase" aktiitas adenilat siklase"}

transport ion KO" 9a>O_{" Mg}

!. TOKSISITAS PA%A KULIT

 _{Kulit rentan terkena efek toksik %dari}

kosmetik" sediaan topikal" polutan

  _{'ipe tipe kerusakan pada kulit :}

a 1ritasi primer

- 'erjadi akibat asam ataupun basa kuat" pelarut ataupun deterjen

- 3eaksi iritasi berariasi dari kemerahan" edema" dan korosi

- 'erjadi pada kontak pertama dengan iritan

b 3eaksi sensitisasi

- !ada saat kontak a$al hampir tdk ada r5

- Melibatkan sel '

- 3eaksi baru muncul dan parah pada e5posure berulang

- 1nduksi dapat hitungan hari hingga tahun

c Cototoksisitas dan fotoalergi

- 3eaksi ini sama sama diinduksi o# cahaa

- !erbedaan utama aitu terlibat tidakna sistem imun

- 9ontoh agen fototoksik :

- 'urunan asam aminoben)oat" klorproma)in" klorothia)id" fenotia)in" sulfanilamid" fenantren" akridin" piridin" antrasen

- 4fek: eritema ang tertunda" hiperpigmentasi

- 4ritema dan pigmentasi diinduksi dengan sinar =L dengan panjang gelombang pendek %JB>@ nm d 3eaksi urtikaria

- 9ontoh agen: platinum" copper" antibiotik" anastetik lokal" polimer biologis %misal dari ubur ubur

- !embentukan urtikaria# eksim dalam hitungan menit-jam pasca kontak

- Mekanisme dapat melibatkan imun ataupun tidak

- Melibatkan 1g 4 daripada sel '

- Sena$a asoaktif ang berperan: prostaglandin" histamin" kinin

e Kanker kulit

!enebab: radiasi sinar =L" polisiklik aromatik hidrokarbon %ben)oapiren" arsen

f Kerontokan rambut

45 agen mitotik pada kemoterapi kanker

g !eningkatan aktiitas kelenjar sebaseous menebabkan jera$at e5: iodida dan bromida pemberian sistemik

h *lokade kelenjar keringat

e5 : aplikasi topikal fenol P?A dan kloroform

(. TOKSISITAS PA%A MATA

Toksikan Mata dan Lokasi Sasa,an

 _{0sam dan basa : berefek langsung}

ke kornea

 _{1on amonium : berefek ke iris}  _{6eterjen : ke kornea}

6eterjen ionik efek toksik (( deterjen non ionik

6eterjen kationik efek bahaa (( deterjen anionik

9ontoh deterjen kationik %biasa dikombinasi dengan 9l dan *r : alklben)ene ammonium chloride

 _{!elarut organik %aseton" heksan"}

toluen : berefek ke kornea

 _{Kortikosteroid %topikal dan sistemik}

dapat menebabkan kenaikan tekanan intra okular dan memicu terjadi glaukoma

 _{Klorokuin" hidroksiklorokuin"}

thiorida)in dapat berefek toksik ke retina

 _{*eberapa toksikan mempengaruhi}

fungsi penglihatan dengan beraksi pada saraf optik

 _{: metanol" karbon disulda"}

disulram" etambutol" thalium" kuinin" klorokuin" 9<

 _{4fek miosis #pinpoint}

pupils#contracting pupil : opiat" asetilkolin" morn" kodein" heroin

 _{4fek midriasis %pelebaran pupil : nor}

adrenalin" stimulan SS!" antihistamin  _{*eberapa sena$a pdt} menebabkan katarak G. TOKSISITAS PA%A SSP  _{2euronopath}

 'oksikan menebabkan efek anoksigenik ataupun kerusakan pada neuron

9ontoh :

barbiturat" sianida : menebabkan anoksia

6oksorubisin %merusak 620

organotin %pada pestisida : nekrosis sel

0lkohol %terutama pada $anita hamil

 _05onopath

 'oksikan menerang pada akson 9ontoh :

1minodiproprionitrile %16!2

Sena$a organofosfat : '<9! %tri-o -cresl phosphate" 4!2" dan leptophos : paralisis otot" delayed neuropathy 

Sena$a he5akarbon : n-heksan" metil n-butil keton Lincristin

 _{Gangguan konduksi impuls}

 'oksikan berfokus berefek pada membran saraf" dan mengganggu aksi potensial

9ontoh:

 'etrodotoksin dari  pufer sh dan saxitoxin dari Saxidomas giganteus " menghambat kanal 2aO 66' dan prethroid dengan memperpanjang pembukaan kanal 2aO

 _{Gangguan transmisi sinaps}

menebabkan kejang ataupun paralisis otot

9ontoh:

 'oksin botulinum dari Clostridium botulinum : pelepasan asetilkolin  'oksin laba-laba black widow :

pelepasan 0setilkolin

 'etanoplasmin dari Clostridium tetani : penghambatan pelepasan G0*0 atau glisin

 _{'oksisitas pada melin"}

menebabkan demelinisasi

 'oksin menerang sel ber-melin %sel Sch$ann" oligodendrosit

9ontoh:

,ead : efek toksik ke sel Sch$ann  'riparanol Q efek toksik ke

oligodendrosit dan melin sheath  'riethltin" ethidium bromide"

actinomcin " toksin diphteria

  _{'oksisitas pada myelin sheath dan}

menebabkan demelinisasi 9ontoh:

triethltin" lsolecithin" isonia)id" canate" he5achlorophene" lead

  _{'oksisitas pada pembuluh darah SS!}

 'oksin menebabkan peningkatan permea-bilitas askular terhadap cairan dan menebabkan edema 9ontoh: ,ead" mercur" arsen" he5a-chlorophene: %ekstraselular edema

  _{'oksisitas pada pembuluh darah SS!}

 'oksin menebabkan edema sellular 4dema astroctes dan oligodendroctes : F-aminonicotinamid

edema astoctes : <uabain 4dema sel Sch$ann: lead

4dema pada melin sheath :  'riethltin"

isonia)id"/e5achlorophene

H. TOKSISITAS PA%A SIST!M $!P$O%UKSI

  _{'oksisitas pada organ reproduksi}

pria

- food colors %e.g." <il Yello$ 0*" <il  Yello$ <* pesticides %e.g." 6*9!" metals %e.g." lead dan cadmium" dan pelarut organik

R mempengaruhi spermatogenesis dan menebabkan atropi testis - steroid hormones" alklating

agents" cclohe5lamine" dan he5achlorophene R berefek ke testis

- methlmethane sulfonate %MMS & busul-fan R  mempengaruhi spermatogenesis

- alpha-chlorohdrin : menghambat kemampuan fertilisasi spermato)oa

- 6*9! %dibromochloropropane : - Menebabkan a)ospermia dan

oligospermia" mempengaruhi produksi hormon ,/ dan CS/

- Luteinizing hormone berfungsi untuk sintesis testosteron

- Collicle stimulating hormone berfungsi untuk inisiasi spermatogenesis

- ,inuron %suatu herbisida : menebabkan tumor pada sel ,edig testis

- 9admium : dapat menginduksi kanker prostat

 _{'oksisitas pada organ reproduksi}

$anita

- 0gen agen kemoterapeutik misal inblastin dapat merusak oosit - !olisiklik aromatik hidrokarbon "

misal B-methlcholanthrene dan ben)oaTprene juga dapat merusak oosit

- !enghambat sintesis prostaglandin # aspirin like drugs : dapat menghambat proses oulasi - 66' dan nikotin dapat mengganggu pertumbuhan dan perkembangan janin sehingga berat janin akan rendah

- /aloperidol dapat mencegah proses implantasi

- Spironolakton dapat mempengaruhi oulasi dan implantasi

- Merokok jangka kronis dapat mempercepat menopause" terjadi deplesi oosit

I. TOKSISITAS PA%A SIST!M KA$%IO<ASKULA$

 _{Sistem kardioaskular meliputi}

 jantung dan pembuluh darah

 _{4fek toksik pada jantung:}

- 9ardiomopath 9ontoh agen: cobalt

9obalt mengurangi ambilan oksigen" mengganggu produksi energi di siklus asam trikarboksilat

9obalt juga mengurangi ketersediaan ion 9a mocardial

1soproterenol %suatu agonis reseptor beta adrenergik dan hidrala)in %suatu agen asodilator dapat menebabkan nekrosis mocardial

- Menghambat sintesis asam nukleat 6o5orubisin dan daunorubisin %antibiotik dan agen antineoplastik: berikatan dengan 620 baik di nukleus ataupun mitokondria

Mengganggu sintesis 320 dan protein

Menebabkan takikardi" hipotensi" dan aritmia

Waktu paruh protein kontraktil di  jantung sangat pendek %8> minggu - 0ritmia

9ontoh agen:

Sena$a sena$a 7uorokarbon 0ntidepresan trisiklik

- 6epresi mokardial

Sena$a organik larut lemak misal anastetik" dapat menekan kontraksi  jantung

0mfoterisin *" kloramfenikol" streptomisin" tetrasiklin dapat menebabkan hipotensi melalui penekanan kontraksi jantung

 _{4fek toksik pada pembuluh darah}

- !eningkatan permeabilitas askular *eberapa toksikan dapat menebabkan kerusakan sel endotel kapiler di otak : lead" mercur

Menebabkan perubahan blood brain barrier dan edema di otak

Gas gas ang bersifat iritan dapat menebab-kan edema paru

- Kerusakan endothel

9ontoh Monokrotalin %suatu racun tanaman mengalami bioaktiasi di hati" dan sebagian metabolitna dapat menuju ke paru paru

*erikatan dengan 620 sel endotel di paru paru" menebabkan trombosis dan hipertensi pulmonar

- Lasokonstriksi dan asodilatasi

0lkaloid ergot dapat menebabkan aso-kontriksi

2itrogliserin dilaporkan dapat menebabkan serangan jantung

6osis besar minoksidil dan hidrala)in %pe-nurun tekanan darah dapat menebabkan kerusakan pembuluh arteri jantung

UI TOKSIKOLOGI

A. UI K!TOKSIKAS" TAK KHAS

6irancang utk e keseluruhan spektrum efek toksik pd berbagai jenis he$an uji

 _{=ji Ketoksikan 0kut}

- =ntuk menentukan efek toksik suatu sena$a dalam $aktu singkat setelah pemejanan dengan takaran tertentu le$at rute tertentu

- Memberikan %OSIS TU"GGAL

pada he$an uji" sesuai cara penggunaan#rute terpaparna ke manusia

- tujuan: melihat potensi

toksisitas akut" menilai gejala toksik ang timbul" jumlah kematian he$an uji" dan histopatologi organ

- !engamatan > jam terus menerus

- Menggunakan paling tidak 8 spesies he$an %mencit#tikus

- Menggunakan minimum  kelompok dosis" dan ditambah kontrol

- Masing-masing kelompok terdiri minimum  ekor jantan dan  ekor betina

- !eringkat dosis dimulai dari dosis terendah sampai dosis tertinggi

- 6osis terendah: dosis ang tidak#hampir tidak mematikan seluruh he$an uji

- 6osis tertinggi : dosis ang dapat mematikan seluruh atau hampir seluruh he$an uji ang disesuaikan 0olume maksimum

pemberian

- !eringkat dosis dikalikan dengan rasio tetap tertentu

- 6ata ang didapat: ,6?@

!enampakan klinis dan morfologis

 _{=ji Ketoksikan Subkronis}

 _{!emberian 6<S1S *43=,02G}

selama min B bulan

 _{*ertujuan untuk :}

- mengungkapkan spektrum efek toksik sena$a uji jika sena$a uji terpapar pada manusia secara berulang

- 0pakah spektrum efek toksik berkaitan dengan takaran#dosis

 _{Minimum ada 8@ ekor setiap}

kelompok

 _{0da he$an jantan dan betina}  _{minimum ada B peringkat dosis}  _{6osis g sama sekali tdk}

menimbulkan efek toksik sampai dosis ang benar benar memberikan efek toksik nata# membunuh beberapa he$an uji

 _!engamatan:

- !erubahan berat badan tiap minggu

- Masukan makan#minum tiap minggu

- Gejala klinis ang bisa diamati tiap hari

- !emeriksaan hematologi minimal > 5 %a$al dan akhir uji - !emeriksaan kimia darah

- !emeriksaan urin minimal 8 5 - !emeriksaan histopatologi

organ pada akhir uji - 0da kelompok kontrol

 _{=ji Ketoksikan Kronis}

 _{Garis besarna serupa dengan uji}

ketoksi-kan subkronis" hana ang membedakan adalah lama pemejanan dosis %( B bulan

 _{/asilna dapat menutupi}

keterbatasan pada uji ketoksikan akut dan sub kronis

 _{=ji ini berfokus untuk menegaskan}

batas aman sena$a ataupun masukan harian ang dapat diterima

*. UI K!TOKSIKA" KHAS : *ertujuan tertentu

 _{=ji !otensiasi}

- =ntuk melihat ada tidakna peningkatan efek toksik jika sena$a uji berupa campuran

- !rinsipna sama dengan uji ketoksikan akut" hana berbeda dalam jumlah sena$a uji ang diberikan

- 'olak ukur kuantitatif: nilai ,6?@ gabungan dibandingkan dengan ,6?@ masing masing sena$a

 _{=ji Mutagenik}

- =ntuk melihat pengaruh suatu sena$a terhadap genetik

- Mutagen : sesuatu ang dapat menimbulkan perubahan 620

- =ji mutagenik dapat dilakukan dengan metode commet assay 

 _{=ji 'eratogenik}

 _{=ntuk mengetahui pengaruh}

sena$a terhadap janin dalam he$an bunting

 _{/e$an ang digunakan paling tidak}

dua jenis %roden dan nirroden

 _!rinsip:

- Membuat he$an uji bunting -  'egaskan masa kebuntingan

- !emberian sena$a uji pada masa organo-genesis

- !emeriksaan ada tidak efek teratogenik

pada janin di akhir masa bunting

 _{Minimal menggunakan '}

pe,inkat dosis

 _{!emberian sena$a uji 858}

selama masa organogenesis

- mencit hari ke F-8? masa bunting - 'ikus hari ke E-8? masa bunting - Kelinci hari ke E-8 masa bunting - Masa bunting ditentukan dari hari

pertama ditemukanna sperma pada agina induk %hari ke nol masa bunting

 _{Masa pengamatan dimulai sejak}

diakhirina masa bunting aitu 8>-8 jam sebelum $aktu kelahiran normal melalui bedah caesar

 _{6ata pengamatan:}

- *erat janin" panjang janin - 0ngka cacat

- !engamatan makroskopis - !engamatan histopatologi

- !e$arnaan skeletal %dg pe$arna ali)arin S

 _{=ji Kulit dan Mata}

Sena$a dapat bersentuhan langsung dg kulit #mata dan menimbulkan efek toksik :

- 1ritasi %reersibel - Korosi %ireersibel

- Sensitisasi kutan %imunogenik - Cototoksis %efek peninaran - Cotoalergi %imunogenik

8 =ji 1ritasi Kulit

- /e$an: kelinci" marmut" mencit - Sena$a dioleskan pada kulit

ang telah dicukur sebelumna - 3eaksi pada kulit diamati selama

minimal B hari" melihat ada tidakna eritema ataupun udema > =ji fototoksik dan fotoalergi

- /e$an uji marmut

- Sena$a uji dicampur >A alkohol absolut" dioleskan pada kulit ang telah dicukur

- Selanjutna area tersebut disinari dengan sinar =L" diulang setiap hari selama ? hari

- 'iap hari dilihat adatdk eritema & udema

B =ji iritasi mata

- Menggunakan kelinci

- Sena$a uji diteteskan#dioleskan pada konjungtia mata kiri" sedangkan mata kanan dipakai sebagai kontrol

- 6icatat berbagai perubahan ang terjadi pada mata setiap > jam selama B hari

 =ji !erilaku

Mengetahui ada tdk pengaruh sena$a thd aktiitas lokomotor he$an uji