BAB I PENDAHULUAN
A. Latar Belakang
Dalam beberapa tahun belakangan ini, penelitian mengenai obesitas pada anak dan remaja serta dampaknya bagi kesehatan tengah dilakukan di Fakultas Kedokteran UGM. Prevalensi obesitas pada remaja di Yogyakarta mengalami peningkatan sebanyak lebih dari 3% (7,6% menjadi 10,6%) dibandingkan 2 tahun sebelumnya (Huriyati, 2006). Kasus obesitas pada anak dan remaja dalam tahun-tahun belakangan ini memang terus mengalami peningkatan (de Onis & Blossner, 2000), bahkan prevalensi obesitas pada anak usia 6 -17 tahun di Amerika Serikat dalam tiga dekade terakhir meningkat dari 7,6–10,8% menjadi 13–14% (Wang et al., 2002).
Obesitas sudah merupakan masalah global, karena prevalensinya meningkat tidak saja di negara maju tetapi juga negara berkembang. Bahkan menurut Hartanti (2006), penelitian yang dilakukan pada tahun 2005, prevalensi obesitas anak sekolah dasar di kota Yogyakarta adalah 10,6%, yang terdiri 12,7% anak laki-laki dan 8,62% anak perempuan. Prevalensi obesitas pada anak laki-laki maupun anak perempuan sebagian besar berumur 8 – 13 tahun. Hasil riskesdas tahun 2007 prevalensi pada umur 6 sampai 14 tahun pada laki-laki 9,5% dan pada wanita 6,4%. Sedangkan hasil Riskesdas 2010 dan 2013 menunjukkan prevalensi gemuk pada umur 16-18 tahun adalah 1,4% dan 7,3%. Propinsi DIY merupakan salah satu dari 15 propinsi yang mempunyai angka prevalensi obesitas di atas rata-rata nasional (Riskesdas, 2013)
Menurut penelitian Medawati (2005) pada remaja SLTP yang mengalami obesitas di Yogyakarta terdapat hubungan antara konsumsi energi dan lemak total terhadap kejadian obesitas. Hal ini erat kaitannya dengan pola makan sekarang yang cenderung mengkonsumsi makanan yang enak rasanya, banyak mengandung lemak, dan karbohidrat, namun tidak disertai dengan aktivitas fisik yang seimbang dengan asupan kalori. Sedangkan penelitian Hidayati (2004) menunjukkan adanya hubungan antara asupan makanan yang tinggi lemak dengan kejadian hiperlipidemia pada remaja obes di Kota Yogyakarta. Asupan lemak yang dimaksud terutama berasal dari lemak jenuh.
Obesitas pada anak perlu mendapatkan perhatian khusus mengingat hubungannya dengan peningkatan mortalitas dan morbiditas akibat penyakit kardiovaskular seperti diabetes melitus tipe 2, hipertensi, hiperlipidemia dan penyakit jantung koroner (Steinberger et al., 2001; Sinaiko et al., 1999). Dengan membandingkan tekanan darah dari 52 anak obes dan 52 anak tidak obes, Huriyati (2006) menemukan bahwa anak yang mengalami obesitas memiliki risiko relatif tekanan darah sistolik tinggi 22,5 (5,8-88,0) (IK 95%) kali dan tekanan darah diastolik tinggi 3,7 (2,4-5,8) (IK 95%) kali lebih tinggi dibandingkan dengan anak yang tidak mengalami obesitas.
Pada tahun 2007 dilakukan penelitian yang lebih mendalam mengenai dampak obesitas terhadap remaja putri di beberapa sekolah di Yogyakarta. Indriasari (2008) melaporkan bahwa pada remaja putri yang mengalami obesitas sebanyak 40% memiliki tekanan darah diastolik tinggi dan 11% memiliki tekanan darah sistolik tinggi. Tekanan darah tinggi yang terjadi pada remaja putri obes tersebut berhubungan dengan gangguan metabolik yang
sudah muncul saat remaja. Peningkatan tekanan darah sistolik (r=0,28; p=0,01) dan tekanan darah diastolik (r=0,25; p=0,03) tersebut berhubungan dengan resistensi insulin.
Sebanyak 55,7% dari remaja putri obes mengalami resistensi insulin (Muhammad, 2008). Penelitian tersebut menganalisis faktor-faktor yang berkaitan dengan resistensi insulin pada remaja obes seperti pola aktivitas dan pola makan. Berbeda dengan penelitian yang dilakukan oleh Schmitz et al. (2002) yang menunjukkan bahwa aktivitas fisik mampu meningkatkan sensitivitas insulin pada anak. Aktivitas fisik pada kelompok dengan resistensi insulin dan tidak resistensi insulin tidak berbeda secara signifikan (p=0,22) (Samekto, 2008).
Selain itu, asupan energi pada kedua kelompok tersebut juga tidak berbeda secara bermakna (p=0,51). Selain asupan energi, analisis dilakukan pada asupan karbohidrat dan lemak (termasuk lemak jenuh, lemak tak jenuh, lemak tak jenuh ganda dan lemak tak jenuh tunggal. Dari hasil analisis tersebut kami tidak menemukan hubungan yang bermakna antara asupan karbohidrat (p=0,50), lemak (p=0,56), lemak jenuh (p=0,45), lemak tak jenuh (p=0,68), lemak tak jenuh ganda (p=0,99) dan lemak tak jenuh tunggal (p=0,47) terhadap resistensi insulin pada remaja putri obes (Hapsari, 2008).
Gen-gen yang diduga berperan dalam terjadinya obesitas monogenik antara lain leptin, reseptor leptin, Pro-opiomelanokortin (POMC), dan reseptor melanokortin (MC4R). Pendekatan yang dilakukan untuk mendeteksi gen-gen yang mendasari patogenesis obesitas pada manusia menghasilkan temuan kandidat gen baru melengkapi temuan dari pendekatan monogenik, antara lain gen penyandi: receptor β3- adrenergic, uncoupling protein (UCP),
lipoprotein lipase (LPL), protein kinase A (PKA) dan tumor necroting factor alpha (TNF-α) (Froguel & Boutin, 2001).
Uncoupling Protein (UCP) terlibat dalam modulasi panas tubuh melalui respirasi pada level mitokondria (Mozo et al., 2005). UCP1 lebih banyak diekspresikan di jaringan adipose cokelat, UCP2 terdapat di semua jaringan, dan UCP3 lebih utama diekspresikan di jaringan skeletal dan adipose cokelat (Cor l n et al., 1999; Marti et al., 2001). UCP2 ialah protein transporter membran pada mitokondria yang mengatur jumlah ATP intrasel. Jumlah ATP menentukan proses termogenesis dan sekresi insulin oleh sel β pankreas. UCP1 terdapat di brown adipose tissue (BAT). UCP2 terdapat di white adipose tissue (WAT), otot skelet, islet pankreas, CNS. UCP3 terdapat di BAT dan otot skelet. Defisiensi UCP menyebabkan gangguan termoregulasi, yaitu sensitivitas terhadap dingin akibat perubahan gradien proton untuk menghasilkan panas (Sumiarsih, 2006).
KCNJ11 merupakan ATP-sensitive potassium channel Kir 6.2 dan SUR1 merupakan Receptor Sulfonilurea (ABCC8). KCNJ11 bersama dengan SUR1 merupakan octamer protein yang meregulasi potensial transmembran dan sekresi insulin terstimulasi glukosa pada sel β pankreas (Lyssenko et al., 2007). Kanal K sensitif ATP adalah suatu kanal yang bekerja karena kenaikan ATP dalam sel yang menyebabkan penutupan sehingga terjadi depolarisasi ion dan berperan dalam pengaturan sekresi insulin di Pankreas (Shyng, 1998). K channel sensitive ATP subunit Kir6.2 merupakan komponen penting dalam stimulasi coupling pada sel β pankreas. K channel sensitive ATP mengubah signal matabolik menjadi signal elektrik. Dalam pankreas fungsi channel sebagai sensor konsentrasi glukosa darah dan mengatur
sekresi insulin. Mutasi gen KCNJ11 menyebabkan reduksi aktivitas ATP-sensitive K channel pada permukaan membran sel yang menyebabkan channel tidak bisa menutup untuk menginisiasi sekresi insulin (Gloyn et al., 2006).
Gen Transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) sudah diidentifikasi merupakan risiko gen penting dalam terjadinya DM tipe 2 (Grant et al., 2006). TCF7L2 merupakan reseptor inti untuk β catenin yang memediasi Wnt Signaling Pathway. (Loos, 2007). Faktor transkripsi catenin TCF7L2 mengaktifasi gen dibawah Wnt Signaling cascade. Salah satu gen yang diatur oleh cat TCF7L2 adalah proglukagon.
B. Rumusan Masalah
1. Apakah ada interaksi polimorfisme gen Uncoupling Protein 2 (UCP2) dengan asupan tinggi lemak pada remaja obesitas dan resistensi insulin? 2. Apakah ada interaksi polimorfisme gen KCNJ11 dengan asupan tinggi
karbohidrat sederhana pada remaja obes dan kaitannya dengan fungsi sel β?
3. Apakah ada interaksi polimorfisme gen TCF7L2 dengan asupan tinggi karbohidrat sederhana pada remaja obes dan kaitannya dengan fungsi sel β?
C. Tujuan Penelitian 1. Tujuan Umum
Penelitian ini dilakukan untuk menganalisis hubungan antara polimorfisme gen KCNJ11 dan TCF7L2 dengan konsumsi tinggi
karbohidrat sederhana serta interaksi polimorfisme gen UCP2 dengan asupan tinggi lemak dalam kaitannya dengan kejadian obesitas pada remaja.
2. Tujuan Khusus
a. Mengetahui hubungan polimorfisme -866G/A gen UCP2 dengan kejadian obesitas pada remaja dan resistensi insulin
b. Mengetahui hubungan antara polimorfismeE23K gen KCNJ11 dan TCF7L2 rs12255372 dengan obesitas dan fungsi sekresi sel beta pada remaja
c. Mengetahui hubungan polimorfisme gen UCP2 dengan asupan tinggi lemak dalam kaitannya dengan kejadian obesitas pada remaja dan resistensi insulin
d. Mengetahui hubungan antara polimorfisme gen KCNJ11 dengan asupan tinggi karbohidrat sederhana dalam kaitannya dengan sekresi insulin pada remaja
e. Mengetahui hubungan antara polimorfisme gen TCF7L2 dengan asupan tinggi karbohidrat sederhana dalam kaitannya dengan sekresi insulin pada remaja
D. Keaslian Penelitian
1. Ochoa et al. (2007) mempublikasikan penelitian berjudul Association between obesity and insulin resistance with UCP2–UCP3 gene variants in Spanish children and adolescents. Vol 92 tahun 2007 halaman 351–358. Penelitian ini menggunakan studi kasus kontrol, aktivitas fisik yang dinilai adalah lamanya menonton televisi. Sampel studi anak & remaja usia 6-18
tahun, 193 subjek obesitas sebagai kasus dan 170 kontrol. Hasilnya menunjukkan haplotype dari (-866G; rs659366), (Del; 45 bp), (-55T; rs1800849) memiliki hubungan yang signifikan dengan obesitas. Haplotype ini pada grup kontrol meningkatkan risiko resistensi insulin sebanyak 9 kali.
Perbedaan dengan penelitian yang akan kami lakukan adalah subyek penelitian umur 14-19 tahun, dan juga interaksi polimorfisme 866G/A gen UCP2 dengan kebiasaan makan yang dikontrol oleh aktifitas fisik.
2. Penelitian oleh Liu et al. (2012) yang berjudul An association between −866G/A polymorphism in the promoter of UCP2 and obesity: A meta-analysis. Department of public health, Qingdao University Medical College, Qingdao, China. Penelitian ini merupakan studi meta-analisis dari 14 studi. Analisis dilakukan berdasarkan etnis, yaitu Eropa dan Asia. Hasilnya Alel A menurunkan risiko obesitas pada analisis etnis Eropa. Tidak terdapat hubungan yang signifikan antara -866G/A gen UCP2 dengan obesitas. Alel A merupakan faktor protektif terhadap obesitas di Eropa, namun tidak di Asia.
Perbedaan dengan penelitian yang dilakukan adalah lokasinya, yaitu populasi remaja Indonesia terbatas pada etnis Asia, dan tidak hanya meneliti hubungan polimorfisme 866G/A gen UCP2 dengan kejadian obesitas, tetapi juga interaksinya dengan faktor asupan lemak dari makanan.
3. Laukkanen et al. (2004) pada penelitiannya yang berjudul Polymorphisms of the SUR1 (ABCC8) and Kir6.2 (KCNJ11) genes predict the conversion from impaired glucose tolerance to type 2 diabetes. The Finnish Diabetes
Prevention Study mengivestigasi polimorfisme umum pada gen SUR1 dan Kir 6.2 berhubungan dengan peningkatan risiko DM type 2 pada 490 subjek yang berpartisipasi. Subjek terdiri dari kelompok intervensi dan kelompok kontrol dengan usia 40-65 tahun. Hasilnya Alel 1273AGA dari gen SUR1 berhubungan dengan risiko 2 kali lipat untuk DM tipe 2. Polimorfisme ini berkaitan dengan ketidakseimbangan dengan 3 promoter polimorfisme (G-2886A, G-1561A, and A-1273G). Subjek dengan haplotype risiko tinggi dari gen SUR1 dan alel 23K dari Kir 6.2 memiliki risiko 6 kali lipat untuk menjadi DM tipe 2. Disimpulkan bahwa polimorfisme gen SUR1 dapat memprediksi konversi dari kegagalan intoleransi glukosa menjadi DM tipe 2, dan efek polimorfisme ini pada pasien dengan DM tipe 2 merupakan gabungan dengan polimorfisme E23K pada gen Kir 6.2.
Perbedaan dengan penelitian yang akan dilakukan adalah tidak dilakukan pengamatan terhadap polimorfisme SUR1. Subjek remaja sebanyak 240 usia 14-19 tahun, subjek terdiri dari kasus adalah obes dan dengan kontrol non-obes. Subjek berasal dari etnis Asia dan lokasi penelitian di Kota Yogyakarta.
4. Nielsen et al. (2003) dalam studi Brief genetic report, The E23K Variant of Kir 6.2 Associates With Impaired Post-OGTT Serum Insulin Response and Increased Risk of Type 2 Diabetes. Diabetes, vol. 52, February 2003, melakukan pengukuran antropometri. Sampel darah meliputi level serum insulin dan glukosa puasa, dan dilakukan 75 g OGTT. Kesimpulan menunjukkan, polimorfisme E23K mungkin memiliki efek diabetogenik
dengan mengganggu Glucose Stimulation Insulin Secretation (GSIS) dan meningkatkan Body Mass Index (BMI).
Perbedaan dengan penelitian yang akan kami lakukan adalah menggunakan survei analitik dengan rancangan kasus kontrol yang menghubungkan polimorfisme gen KCNJ11 dengan resistensi insulin dan fungsi sekresi sel β. Pengukuran yang dilakukan meliputi data antropometri, kadar gula puasa, hormon insulin puasa, profil lipid (Kolesterol total, trigliserida, HDL dan LDL), pengukuran indeks HOMA IR dan HOMA β, sert isol si DNA untuk pemeriksaan terhadap polimorfisme.
5. Penelitian yang dilakukan Mattei, et al (2012) yang berjudul TCF7L2 genetic variants modulate the effect of dietary fat intake on changes in body composition during a weight-loss intervention. Penelitian observasi sebelumnya menunjukkan bahwa modifikasi komposisi makronutrient mempunyai efek terhadap TCF7L2. Tujuan penelitian ini untuk mengetahui efek polimorfisme gen TCF7L2 pada rs79803146 dan rs12255372 dengan asupan lemak dan perubahan terhadap komposisi tubuh. Penelitian ini dilakukan pada 591 partisipan yang diberikan intrevensi 4 macam diet modifikasi dan hasilnya menunjukkan bahwa terdapat hubungan yang signifikan antar polimotfisme gen TCF7L2 dengan asupan lemak namun tidak berbeda signifikan dengan makronutrien lainnya.
Perbedaan dengan penelitian yang kami lakukan adalah hubungan polimorfisme rs12255372 dengan asupan tinggi karbohidrat sederhana pada remaja obesitas.
E. Manfaat Penelitian
Penelitian ini diharapkan dapat memberi manfaat kepada : a. Masyarakat
Untuk memberikan informasi kepada masyarakat pada umumnya dan orang tua khususnya tentang faktor risiko obesitas, penyakit metabolik serta faktor genetik yang menentukan kejadian suatu penyakit degeneratif.
b. Institusi
Kepada institusi terkait yaitu kementerian pendidikan dan kebudayaan serta kementerian kesehatan untuk saling bekerjasama dalam mencegah dan mengendalikan penyakit obesitas dan degeneratif sedini mungkin. c. Ilmu Pengetahuan
Memberikan wacana baru terhadap khasanah ilmu pengetahuan sederhana yang dapat diterapkan langsung ke masyarakat.
d. Peneliti
Menambah wawasan pengetahuan dan pengalaman penelitian yang berbasis populasi di masyarakat.
