PARAMETER YANG MEMPENGARUHI LANGSUNG PENYERAPAN OBAT. Laju penyerapan zat aktif akan tergantung pada

(1)

PARAMETER YANG

MEMPENGARUHI LANGSUNG

PENYERAPAN OBAT

I M. A. GELGEL WIRASUTA

Obat = Zat Aktif + Pembawa Dispersi padatan zat aktif Dispersi molekular

zat aktif Darah

pelepasan (liberasi) pelarutan (disolusi) penyerapan (absorpsi)

ASPEK TELAAH BIOFARMASETIKA

Laju penyerapan zat aktif ke dalam sistem sistemik adalah resultan laju dari sederetan proses: - liberasi, - disolusi, dan - absorpsi Sesuai dengan teori kinetik keseluruhan laju ditentukan oleh laju yang paling lambat dari rangkaian proses

Laju penyerapan zat aktif akan

tergantung pada

1. Laju pelarutan zat aktif dalam cairan

biologik di sekitar membran

2. Karakter fisiko-kimia yang dapat

mempengaruhi proses penyerapan

3. Perbedaan sifat fisiko-kimia tersebut

menyebabkan perbedaan

keterserapan zat aktif. (terdapat zat

aktif yang mudah atau susah

diserap)

Absorpsi, Disolusi dan laju difusi zat

aktif dalam cairan biologi

dC/dt = laju pelarutan

A = Luas kontak permukaan senyawa yang tak terlarut Cs = Konsentrasi zat aktif dalam pelarut disekitar zat aktif C = jumlah zat aktif yang terlarut dalam waktu t dalam pelarut yang tersedia

K = tetapan laju pelarutan

(

C C

)

A K dt dC s− =

Hukum Noyes dan Withney

dW/dt =Laju pelarutan W = Berat zat aktif yang terlarut

D Koefisien difusi zat aktif yang terlarut dalam pelarut (nilai tergantung pada suhu dan pengadukan)

C = Jumlah zat aktif terlarut dalam waktu t dan dalam volum total pelarut

Cs = Konsentrasi jenuh zat aktif (membatasi kelarutan dalam cairan disekitar partikel dengan tebal h

h = teballapisan pelarut

Absorpsi, Disolusi dan laju difusi zat

aktif dalam cairan biologi

Persamaan Nerst dan Bruner, menyatakanpelarutan terjadi dengan perantaran suatu lapisan difusi

(

C C

)

h A D dt dW s−

=

Persamaan ini menunjukkan:

_{Zat aktif segera terlarut di dalam lapisan pelarut}

yang sangat tipis di sekitar zat aktif hingga diperoleh suatu larutan jenuh

Zat aktif terlarut pada lapisan jenuh akan berdifusi ke lapisan tak jenuh

Ketidakjenuhan akan terjadi bila terjadi peyerapan zat aktif ke dalam sistem sistemik

(

C C

)

h A D dt dW s− =

(

C C

)

A K dt dC s− =

(2)

Faktor-faktor yang berpengaruh

pada laju pelarutan zat aktif

1. Ukuran partikel

2. Kelarutan zat aktif

a. Perubahan sifat kimia (pembentukan garam, ester)

b. Perubahan keadaan fisik (bentuk kristal atau amorf, polimorfisa,solvat dan hidrat)

c. Formulasi dan teknologi (pembentukan eutetik dan larutan padat, pembentukan kompleks, bahan yang dapat mengubah ketetapan dielektrik cairan, bahan pelarut miselar, penyalutan dengan senyawa hidrofil)

1. Ukuran partikel

Baik persamaan Noyes dan Withney

ataupun Nerst dan Bruner

menyatakan laju kelarutan

berbanding langsung dengan luas

permukaan efektif dari zat aktif yang

kontak

Penurunan ukuran partikel zat aktif

akan meningkatkan luas permukaan

kontak zat aktif dan pelarut

1.Ukuran partikel

S = Kelarutan partikel yang dimikronisasi So = Kelarutan partikel yang tidak dimikronisasi γ = Tegangan permukaan V = Volume molar R = tetapan gas T = suhu mutlak r = jari-jari partikel RTr V S S o 2303 2 , log = γ

Penurunan ukuran partikel dapat meningkatkan laju absorpsi bila pengecilan ukuran tersebut berpengaruhi proses pelarutan. Pengurangan ukuran partikel berperan tidak hanya pada laju penyerapan tetapi juga pada kecilnya derajat kelarutan suatu senyawa

Pertimbangan dalam menurunkan ukuran

partikel

Kesulitan dalam pembasahan atau terjadi

reaglomerasi partikel

akibat efek penumpukan energi yang terjadi selama pengadukan mekanik yang kuat, akibatnya laju pelarutan diperlambat

Penggunaan ukuran partikel lebih besar

untuk menghambat laju absorpsi

Bila ukuran partikel tidak berpengaruh

pada jalu absorpsi

Peningkatan luas permukaan spesifik

dapat meningkatkan keraktifan obat

1.Ukuran partikel

2.Pengaruh Kelarutan Zat Aktif

(

C C

)

h A D dt dW s− =

(

C C

)

A K dt dC s− =

Berbanding lurus dengan A dan (Cs-C)

Terdapat beberapa cara untuk

mempengaruhi kelarutan:

a. Kimia: perubahan kimia dengan pembentukan

garam, ester, kompleks dll,

b. Fisik: perubahan bentuk kristal zat aktif, solven dan hidrat

c. Farmasetik: pebambahan eksipien (bahan penglarut, pembentukan kompleks dll)

Pembentukan garam bertujuan untuk merubah senyawa asam dan basa yang sukar larut dalam air menjadi bentuk garamnya sehingga diperoleh peningkatan jalu kelarutan

(3)

Pembentukan ester dimaksudkan

untuk

Menghindari penguraian zat aktif di

lambung „eritromisin atau linkomisin“

Menghambat atau memperpanjang aksi

berbagai zat aktif

Menutupi rasa tidak enak „ester palmitat

dari kloramfenikol“

2.a.2. Pengaruh pembentukan ester

2.b.Faktor Fisik

Bentuk kristal dan amorf

Bentuk kristal umumnya lebih sukar larut daripada bentuk amorfnya

Polimorfisa

Bentuk metastabil paling mudah larut, tetapi bentuk ini secara lambat laun akan berubah menuju bentuk yang stabil

Contoh „Andreson: kloramfenikol → bentuk pilomorf A, B, C dan amorf → hanya bentuk B dan amorf yang larut air, Polimort B“metastabil“ memberi bioavailabilitas 10 kali lebih besar dari bentuk amorfnya

2.b.Faktor Fisik

Solvat dan Hidrat

Selama kristalisasi, molekul air dan

molekul pelarut dapat berikatan kuat

dengan zat aktifnya menghasilkan

solvat, bila pelarut air terbentuk hidrat

Umumnya senyawa anhidratnya

menunjukkan laju pelarutan yang lebih

tinggi dibantingkan bentuk hidratnya

Hidrat atau solvat dapat terbentuk pada

pembuatan atau penyimpanan obat

2.c. Faktor Formulasi dan teknologi

i.

Pembentukan Eutetik atau larutan padat

¾ Campuran padatan dua senyawa yang masing-masing umumnya mempunyai suhu lebur dibawah suhu lebur masing-masing senyawa penyusun

¾ Larutan padat merupakan campuran padatan yang terdiri dari suatu matriks padat yang sangat larut dalam air dan tidak aktif secara farmakologi dan campuran zat aktif yang sukar larut

Campuran ini dibuat dengan cara

meleburkan ke dua campuran

tersebut → mencampurnya hingga

dingin dan memadat → diserbukkan

Pada keadaan ini zat aktif berada

dalam dispersi molekular padat

Bila campuran ini dilarutkan maka

akan segera melepaskan zat aktif

dengan demikian dapat meningkatkan

kelarutan

2.c.1. Pembentukan Eutetik atau larutan

padat

Contoh campuran eutetik dan larutan padat

Manitol

Urea (dengan kloramfenikol), atau (dengan sulfatiasol)

Asam suksinat (dengan griseofulvin) Polivinilpirolidon (dengan griseofulvin atau dengan reserpin)

Asam askorbat (dengan sulfatiasol) Asam deoksikholin

2.c.1. Pembentukan Eutetik atau larutan

padat

(4)

2.c.2. Pembentukan Kompleks

Merupakan kombinasi antara dua atau

lebih ion atau molekul obat yang tidak

terikat secara kovalen atau ionik, tetapi

terikat dengan ikatan:

Intermolekular Ikatan hidrogen, Van der walls dll

Sehingga terjadi perubahan:

Kelarutan, ukuran molekular, keterdistribusian dan koefisien partisi antara minyak-air

2.c.2. Pembentukan Kompleks

Pembentukan kompleks dapat

meningkatkan kelarutan

Tetapi kompleks tidak dapat melintasi

membran, namun karena ikatan dalam

kompleks merupakan ikatan reversible,

sehingga kopleks dapat kembali terputus

dan terserap oleh membran

Zat Aktif + Bahan kompleks kompleks

[

]

[

zataktif

][

bahankompleks

]

kompleks Ks=

2.c.2. Pembentukan Kompleks

Contoh pembentukan kompleks

Penyerapan logam Fe disaluran cerna

dapat ditingkatkan dengan pembentukan

kompleks asam sitrat dan asam

etilen-diamina-tetrasetat

Pembentukan clathrates atau „senyawa

dalam sangkar“ yang menjebak

senyawa lain dalam ruang strukturnya

Asam galat, tiourea, amilosa, dan zeloit

2.c.3. Bahan yang dapat mengubah

tetapan dielektrik cairan

Penambahan senyawa tertentu

seperti gliserin, polioksi-etilenglikol,

propilenglikol, dll → dapat mengubah

tetapan dielektrik cairan fisiologik

sehingga memudahkan kelarutan

2.c.3. Bahan penglarut miselar

Surfaktan merupakan suatu molekul yang mempunyai rantai lipofil dan bagian hidrofil Surfaktan dapat meningkatkan atau menurunkan penyerapan zat aktif

Misel tidak dapat melintasi membran karena susunan steriknya sehingga misel tsb tidak dapat menembus pori-pori membran

Namun misel dapat menembus membran secara difusi pasif, karena karakter polar feriper

Kinetika pengerapan misel menurut

GIBALDI

Zat Aktif

Zat Aktif terlarut dalam misel M

Zat Aktif bebas dalam cairan saluran cerna (U)

Zat Aktif dalam darah

(5)

Keterserapan dan Karakter fisiko kimia

a) Proses penyerapan khusus, seperti

penserapan aktif, pinositosis tidak

banyak terjadi pada absorpsi molekul

obat

b) Transpor pasif

Sebagian besar zat aktif diserap secara difusi

pasif mengikuti hukum fick

( )

C h DKA dt

dQ₌ _∆ ∆C = perbedaan konsentrasi A = luas permukaan membran yg kontak dengan pelarut

K = koefisien distribusi (partisi) xenobiotika D = koefisien difusinya

h = tebal membran

Berdasarkan hukum Fick maka

penyerapan:

Berbanding langsung dengan tebal membran,

dalam hal ini tebal membran tidak dapat diubah

Bendanding lurus dengan luas permukaan mukusa yang kontak dengan cairan yang mengandung zat aktif

Berbanding langsung dengan perbedaan konsentrasi di kedua sisi membran

Berbanding lurus dengan K koefisien partisi zat aktif ke dalam membran biologik dan cairan membran biologik yang mengandung zat aktif terlarut dan kontak dengan mukosa penyerap Laju perlintasan membran berbanding dengan koefisien difusi D senyawa melintasi membran

Model Koefisien Partisi

Untuk mencari pendekatan harga K

yang tepat dengan sistem biologi

telah dilakukan berbagai penelitian

diperoleh, bahwa harga koefesien

partisi zat aktif dalam sistem

n-oktanol/air pH 7 yang paling tepat

dengan sistem biologi

[

]

[

dalam

fase

berair

]

lemak

fase

dalam

K

=

Henderson-Hasselbalch: asam (HA)

Basa

Fase Toksokinetik: Absorpsi -Transpor xenobiotika lewat membran sel.; difusi pasif Pengaruh konstanta disosiasi (pKa)

[

]

[ ]

(pKa pH ) A HA rasio − − = = 10

[ ]

(pKa pH) BH B rasio = ₊ =10 −

warfarin (pKa = 4.8) pada pH cairan biologis = pKa, → 50% warfarin akan berada dalam bentuk ionnya. Jika pH lingkungan meningkat → 5,8, maka hanya sekitar 10% dari warfarin yang berada dalam bentun non-ionnya