1
BAB I. PENDAHULUAN
A. Latar Belakang
Kanker merupakan penyakit dengan karakteristik gangguan atau kegagalan
dalam pengaturan organisme multiseluler yang tidak terkendali. Menurut WHO,
tingkat kematian akibat penyakit kanker di dunia diperkirakan mencapai 45%
pada tahun 2007-2030 (Achmad et al. 2014). Tingkat kematian akibat penyakit
kanker di Indonesia mencapai 1,4 per 1.000 penduduk pada tahun 2013 (Sitohang
et al. 2014). Obat antikanker menggunakan bahan herbal semakin banyak
dikembangkan, termasuk pengembangan obat dari senyawa kurkumin.
Kurkumin dapat diperoleh dari berbagai jenis genus Curcuma salah satunya
dari tanaman kunyit (Curcuma longa). Kurkumin mempunyai aktivitas sebagai
antiinflamasi, antioksidan, antiinfeksi, antivirus, penghambatan virus dan
antioksidan (Eryanti dan Hendra 2006). Kurkumin dan analognya memiliki
farmakokinetika buruk yang sangat sukar larut dalam air atau bersifat nonpolar
yang cepat hilang dalam darah, sehingga tidak menguntungkan dalam sediaan oral
(Nurrochmad et al. 2010). Analog kurkumin beberapa diantaranya
2,5-bisbenzilidin) siklopentanon; 2,6-bis
(4-hidroksi-3,5-dimetil-benzilidin) sikloheksanon; serta
1,5-bis(4-hidroksi-3-metoksifenil)-1,4-pentadien-3-on.
Berdasarkan penelitian Suparjan (2004), modifikasi 2,6-bis
(4-hidroksi-3,5-dimetil-benzilidin) sikloheksanon dapat dilakukan dengan reaksi esterifikasi
dengan target gugus –OH. Esterifikasi analog kurkumin dilakukan untuk merubah
polaritas senyawa menjadi lebih baik. Turunan analog kurkumin mempunyai
aktivitas yang dapat menghambat proliferasi sel (Fitriasari et al. 2013). Proliferasi
sel dipengaruhi oleh induksi apoptosis oleh senyawa antimikrotubulus yang
berfungsi sebagai pemicu kematian sel terprogram (Da’i et al. 2007).
Mikrotubulus terdiri dari protein tubulin yang tersusun rapi membentuk tabung
(Chinen et al. 2015).
Protein yang berperan dalam polimerisasi mikrotubulus adalah protein
alpha-tubulin dan beta-tubulin (Chinen et al. 2015). Protein tubulin sudah banyak
digunakan sebagai protein target dalam penelitian untuk menentukan terapi
antikanker menggunakan metode molecular docking.
Penelitian tentang metode docking menggunakan senyawa analog kurkumin
sudah pernah dilakukan oleh Santoso (2012) dengan target protein tubulin. Hasil
penelitian menunjukkan bahwa metode docking efisien dalam menggambarkan
interaksi ligan dengan protein secara komputasi. Metode docking mempunyai
potensi untuk penemuan senyawa baru.
Senyawa 2,6-bis (4-hidroksi-3,5-dimetil-benzilidin) sikloheksanon memiliki
potensi sebagai antiproliferasi sel yang menghambat pertumbuhan sel
kanker.2,6-bis (4-hidroksi-3,5-dimetil-benzilidin) sikloheksanon memiliki karakteristik non
polar sehingga perlu dimodifikasi untuk mendapatkan senyawa baru yang lebih
polar. Modifikasi menggunakan anhidrida asetat melalui reaksi esterifikasi yang
diharapkan mampu mendapatkan senyawa baru yang memiliki afinitas ligan
protein yang lebih tinggi dalam menghambat protein tubulin pada antikanker
dibandingkan dengan kurkumin menggunakan metode docking.
B. Rumusan Masalah
Apakah esterifikasi 2,6-bis (4-hidroksi-3-metoksi-benzilidin) sikloheksanon
dan 2,6-bis (4-hidroksi-3,5-dimetil-benzilidin) sikloheksanon dapat meningkatkan
afinitas ligan dengan protein tubulin pada antikanker?
C. Tujuan Penelitian
Memperoleh efek esterifikasi 2,6-bis (4-hidroksi-3-metoksi-benzilidin)
sikloheksanon dan 2,6-bis (4-hidroksi-3,5-dimetil-benzilidin) sikloheksanon
terhadap penghambatan protein tubulin homolog pada antikanker.
D. Tinjauan Pustaka
1. 2,6-bis hidroksi-3-metoksi-benzilidin) sikloheksanon dan 2,6-bis (4-hidroksi-3,5-dimetil-benzilidin) sikloheksanon
Turunan analog kurkumin memiliki aktivitas antimirotubulus yang lebih
baik dibandingkan dengan kurkumin dan vinblastin (Chakraborti et al.
(4-hidroksi-3,5-dimetil-benzilidin) sikloheksanon adalah salah satu turunan analog kurkumin yang
oleh UGM disebut sebagai heksagamavunon-0 dan heksagamavunon-1. Ligan uji
yang digunakan pada penelitian ini adalah esterifikasi dari 2,6-bis
(4-hidroksi-3-metoksi-benzilidin) sikloheksanon dan 2,6-bis (4-hidroksi-3,5-dimetil-benzilidin)
[image:3.595.124.492.236.437.2]sikloheksanon.
Gambar 1. Struktur ligan uji. * marvinsketch
Reaksi esterifikasi menyerang gugus –OH karena merupakan gugus lepas
yang baik dalam struktur 2,6-bis (4-hidroksi-3-metoksi-benzilidin) sikloheksanon
dan 2,6-bis (4-hidroksi-3,5-dimetil-benzilidin) sikloheksanon. Penambahan katalis
basa akan mempermudah interaksi anhidra asetat pembentuk reaksi esterifikasi.
Esterifikasi terhadap 2,6-bis (4-hidroksi-3-metoksi-benzilidin) sikloheksanon dan
2,6-bis (4-hidroksi-3,5-dimetil-benzilidin) sikloheksanon menghasilkan senyawa
yang lebih polar.
2. Siklus Sel
Siklus sel merupakan proses persiapan sel untuk membelah hingga sel
membelah menjadi dua bagian. Proses ini dibagi menjadi 4 fase yaitu fase G1
(Gap 1), S (Sintesis), G2 (Gap 2), dan M (Mitosis). Bagian pertama interfase G1
(Gap 1) yang merupakan tahap pertumbuhan serta metabolisme sel kemudian
diikuti dengan fase S (Sintesis), sewaktu kromosom direplikasi. G2 (Gap 2)
Nama Senyawa R1 R2 R3 Log P *
2,6-bis
(4-hidroksi-3-metoksi-benzilidin) sikloheksanon -OCH3 -OH H 4,67
2,6-bis
(4-hidroksi-3,5-dimetil-benzilidin) sikloheksanon -CH3 -OH -CH3 7,04
2,6-bis
(4-asetiloksi-3-metoksi-benzilidin) sikloheksanon - OCH3 H3CCOO- H 4,50
2,6-bis
adalah bagian terakhir dalam interfase yang merupakan tahap persiapan dari
pembelahan sel. Dalam fase M (Mitosis) terjadi pembelah nukleus dan
mendistribusikan kromosom-kromosomnya ke nukleus anakan, dan sitokinesis
membelah sitoplasma, menghasilkan dua sel anakan. Durasi G1, S, dan G2
[image:4.595.213.445.233.415.2]mungkin bervariasi (Gambar 2) (Campbell et al. 2010).
Gambar 2. Siklus sel normal (Campbell et al. 2010).
Proses pembelahan sel berada pada puncaknya pada fase mitosis. Mitosis
dibagi menjadi lima fase yaitu: profase, prometafase, metafase, anafase, telofase.
Pada sel kanker pembelahan sel lebih cepat dibandingkan dengan sel normal
(Meiyanto et al. 2006). Pembelahan sel pada fase mitosis diperantarai oleh
mikrotubuluspada seperti pada Gambar 3 (Campbell et al. 2002).
[image:4.595.167.453.589.682.2]Mikrotubulus tebentuk dari heterodimer antara protein alpha-tubulin dengan
beta-tubulin yang tersusun rapi. Fase mitosis merupakan fase dimana
mikrotubulus akan memanjang dan mengikat konektor kromosom dan
memisahkan menjadi 2 bagian dan kemudian sel akan membelah menjadi 2 sel
muda. Pemotongan mikotubulus pada fase G2/M akan mengakibatkan konektor
mikrotubulus atau dapat disebut k-fibers tidak dapat mencapai kromosom
sehingga tidak terjadi proses pembelahan sel (Chinen et al. 2015).
3. Molecular Docking
Molecular docking merupakan metode komputasi yang berfokus pada
proses pengikatan ligan terhadap protein target, yang dapat dimisalkan dengan
gembok dan kunci. Molecular docking dilakukan dengan penggabungan suatu
molekul dengan molekul yang dikehendaki untuk menentukan afinitas dari suatu
molekul. Molecular docking dapat melihat struktur senyawa serta ligan dengan
3D sehingga memudahkan menganalisa, memodifikasi, serta mengamati residu
dan kekuatan ikatan (Mukesh & Rakesh 2011).
E. Landasan Teori
Kurkumin merupakan senyawa yang memilki banyak manfaat salah satunya
sebagai antikanker. Kurkumin telah diteliti dapat menghambat polimerisasi
antimikrotubulus dengan mengikat protein tubulin yang menghambat perakitan
mikrotubulus. Mekanisme kurkumin dalam penghambatan perakitan mirotubulus
yaitu dengan mengubah geometri mikrotubulus sehingga terjadi perubahan
konformasi dalam mikrotubulus (Gupta et al. 2006). Senyawa analog kurkumin
yang memiliki aktivitas antipolimerisasi adalah 2,5-bis (4-hidroksi-3
-metoksibenzilidin) siklopentanon yang mampu menginduksi apoptosis pada sel
kanker (Da’i et al. 2007).
2,6-bis (4ꞌ-trifluorometil-benziliden) sikloheksanon yang oleh UGM
disebut sebagai hesagamavunon-7 merupakan salah satu analog dari 2,5-bis
(4-hidroksi-3-metoksibenzilidin) siklopentanon yang memiliki aktivitas hampir mirip
karena mengalami biotranformasi dalam plasma darah. 2,6-bis (4ꞌ
ChemDraw Ultra 7.0 yang merupakan senyawa cenderung bersifat nonpolar atau
hidrofobik. 2,6-bis (4-hidroksi-3-metoksi-benzilidin) sikloheksanon lebih bersifat
polar dengan log P 3,61 daripada 2,6-bis (4ꞌ-trifluorometil-benziliden)
sikloheksanon yang mempunyai potensi lebih baik dalam pengembangan senyawa
obat baru (Suwanti 2015).
Reaksi esterifikasi merupakan salah satu solusi untuk meningkatkan
aktifitas suatu senyawa dengan penambahan suatu gugus aktif (Kartika et al.
2014). 2,6-bis (4-hidroksi-3-metoksi-benzilidin) sikloheksanon mempunyai sifat
yang kurang polar sehingga dapat dilakukan esterifikasi pada gugus –OH yang
akan menghasilkan senyawa baru yang lebih baik (Suparjan et al. 2004).
F. Hipotesis
Modifikasi analog kurkumin mempuyai aktivitas penghambatan protein
