iv Universitas Kristen Maranatha ABSTRAK
EFEK GASTROPROTEKTIF JUS BUAH JERUK LEMON (Citrus limon (L.) Burm .f.) PADA TIKUS WISTAR JANTAN
YANG DIINDUKSI ASPIRIN
Malvin Owen Hardicar, 2016,
Pembimbing Utama : Dr. Sugiarto Puradisastra, dr., M.Kes Pembimbing Pendamping : Teresa Lucretia, dr., M.Kes
Kejadian ulkus peptikum meningkat karena perubahan pola hidup. Pencegahan ulkus peptikum menggunakan obat kimia menyebabkan efek samping dan angka kekambuhan tinggi. Obat herbal digunakan sebagai alternatif pencegahan ulkus peptikum. (Citrus limon (L.) Burm.f.) mengandung D-lemonele yang meningkatkan faktor proteksi lambung. Tujuan penelitian: untuk mengetahui efek gastroprotektif jus buah jeruk lemon pada tikus Wistar Jantan yang diinduksi aspirin.
Desain penelitian: eksperimental laboratorik. Tikus Wistar Jantan 30 ekor dikelompokkan menjadi 5 kelompok (n=6) dan diberikan jus buah jeruk lemon 3 dosis (375 mg/kgBB, 250 mg/kgBB, 125 mg/kgBB), ranitidin 27 mg/kgBB, dan akuades secara oral, waktu perlakuan 1 hari. Setelah satu jam, diinduksi aspirin 625 mg/kgBB. Data yang diukur: kerusakan mukosa lambung (makroskopis) berdasarkan skor Lanza modifikasi dan ketebalan mukus lambung (mikroskopis) pada 5 pandang kecil (100x) dalam satuan mikrometer. Analisis kerusakan mukosa lambung menggunakan uji non parametrik Kruskal Wallis, dilanjutkan uji Mann Whitney U. Analisis ketebalan mukus menggunakan ANAVA satu arah dilanjutkan uji Tukey-HSD dengan α= 0,05.
Hasil kerusakan mukosa lambung, kelompok JBJL 375 mg/kgBB berbeda sangat signifikan dibandingkan kelompok kontrol (p= 0,003). Hasil ketebalan mukus, kelompok JBJL 250 mg/kgBB dan JBJL 375 mg/kgBB berbeda sangat signifikan dibandingkan kelompok kontrol (p= 0,001 dan p= 0,002).
Simpulan: Jus buah jeruk lemon memiliki efek gastroprotektif terhadap ulkus peptikum pada tikus wistar jantan yang diinduksi aspirin dengan mencegah kerusakan mukosa lambung dan meningkatkan produksi mukus lambung.
v Universitas Kristen Maranatha ABSTRACT
GASTROPROTECTIVE EFFECTS OF LEMON FRUIT JUICE (Citrus limon (L.) Burm .f.)
ON MALE WISTAR RATS INDUCED BY ASPIRIN
Malvin Owen Hardicar, 2016
Primary Supervisor : Dr. Sugiarto Puradisastra, dr., M.Kes Secondary Supervisor : Teresa Lucretia, dr., M.Kes
Increased incidence of peptic ulcer due to changes in lifestyle. Peptic ulcer prevention using chemical drugs result in side effects and a high recurrence rate. Medicinal herbs are used as an alternative to the prevention of peptic ulcer. (Citrus limon (L.) Burm.f.) contains D-lemonele that increase gastric protection factor. Objective: to determine the gastroprotective effect of lemon juice on male Wistar rats induced by aspirin.
The study design: experimental laboratory. 30 male Wistar rats divided into 5 groups (n= 6) and given respectively lemon fruit juice 3 doses (375 mg/kgBB, 250 mg/kgBB, 125 mg/kgBB), ranitidine 27 mg/kgBB and distilled water orally, for one day treatment period. After one hour, induced by aspirin 625 mg/kgBB. Data measured were the gastric mucosal damage (macroscopic) and thickness of gastric mucus (microscopic. Gastric mucosal damage was analysed using non-parametric Kruskal Wallis test, followed by post hoc Mann Whitney U test. Mucus thickness was analysed using one-way ANOVA followed by Tukey-HSD test α = and increased the production of gastric mucus.
Keywords: lemon fruit, d-limonele, peptic ulcer disease, gastric mucosa damage,
viii Universitas Kristen Maranatha DAFTAR ISI
Halaman
JUDUL ... i
LEMBAR PERSETUJUAN ... ii
SURAT PERNYATAAN ... iii
ABSTRAK ... iv
ABSTRACT ... v
KATA PENGANTAR ... vi
DAFTAR ISI ... viii
DAFTAR TABEL ... xii
DAFTAR GAMBAR ... xiii
DAFTAR LAMPIRAN ... xiv
BAB I PENDAHULUAN 1.1Latar Belakang ... 1
1.2Identifikasi Masalah ... 3
1.3Maksud dan Tujuan Penelitian ... 3
1.3.1 Maksud Peneltian ... 3
1.3.2 Tujuan Penelitian ... 3
1.4Manfaat Karya Tulis Ilmiah ... 4
1.4.1 Manfaat Akademis ... 4
1.4.2 Manfaat Praktis ... 4
1.5Kerangka Pemikiran dan Hipotesis ... 4
1.5.1 Kerangka Pemikiran ... 4
ix Universitas Kristen Maranatha BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Gaster ... 6
2.1.1 Anatomi Gaster ... 6
2.1.2 Histologi Gaster ... 7
2.1.3 Fisiologi Gaster ... 8
2.1.3.1 Karakteristik Sekresi Lambung ... 8
2.1.3.2 Sekresi Kelenjar Oksitik (Gastrik) ... 9
2.1.3.3 Mekanisme Dasar Sekresi Asam Hidroksida ... 9
2.1.3.4 Sekresi dan Aktivasi Pepsinogen ... 10
2.1.3.5 Kelenjar Pilorus-Sekresi Mukus dan Gastrin ... 11
2.1.3.6 Sel-Sel Mukus Permukaan ... 11
2.1.3.7 Perangsangan Sekresi Asam Lambung ... 12
2.1.3.8 Pengaturan Sekresi Pepsinogen ... 13
2.2 Ulkus Peptikum ... 13
2.2.1 Definisi ... 13
2.2.2 Epidemiologi ... 14
2.2.3 Patogenesis ... 14
2.3 Jeruk Lemon (Citrus limon (L.) Burm.f.) ... 17
2.3.1 Taksonomi Tanaman ... 17
2.3.2 Klasifikasi Jeruk Lemon (Citrus limon (L.) Burm.f.) ... 18
2.3.3 Kandungan Kimia dan Manfaat ... 19
2.3.3.1 Kandungan Zat Bioaktif Buah Jeruk Lemon ... 19
2.3.3.1.1 Phenolic Compounds ... 19
2.3.3.1.2 Vitamins ... 20
2.3.3.1.3 Minerals ... 20
2.3.3.1.4 Dietary Fiber ... 20
2.3.3.1.5 Essensial oils ... 21
xi Universitas Kristen Maranatha
3.5.2. Persiapan Bahan Uji ... 35
3.5.3. Persiapan Hewan Coba ... 35
3.5.4. Prosedur Penelitian ... 36
3.6. Metode Analisis ... 37
3.7. Hipotesis Statistik ... 37
3.8. Kriteria Uji ... 38
3.9. Aspek Etik Penelitian ... 38
BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN 4.1 Hasil Penelitian ... 39
4.1.1 Kerusakan Mukosa Lambung ... 39
4.1.2 Ketebalan Mukus ... 42
4.2 Pengujian Hipotesis Penelitian ... 47
4.2.1 Hipotesis Penelitian I ... 47
4.2.2 Hipotesis Penelitian II ... 47
BAB V SIMPULAN DAN SARAN 5.1 Simpulan ... 49
5.2 Saran ... 49
DAFTAR PUSTAKA ... 50
LAMPIRAN ... 53
xii Universitas Kristen Maranatha DAFTAR TABEL
Halaman
Tabel 2.1 Daftar Nutrisi Penting, Mineral, dan Vitamin di Citrus limon…... 22
Tabel 2.2 Daftar health-promoting mineral yang terdapat pada Citrus limon ... 23
Tabel 2.3 Daftar health-promoting vitamin yang terdapat pada Citrus limon ... 24
Tabel 2.4 Skor Lanza ... 27
Tabel 3.1 Kerusakan mukosa lambung ... 33
Tabel 4.1 Median Skor Lanza modifikasi pada berbagai kelompok perlakuan ... 39
Tabel 4.2 Kelompok JBJL dibanding kandengan kelompok kontrol ... 41
Tabel 4.3 Rerata Ketebalan Mukus Dalam Mikrometer ... 42
xiii Universitas Kristen Maranatha DAFTAR GAMBAR
Halaman
Gambar 2.1 Mekanisme cedera dan perlindungan lambung ... 16
Gambar 2.2 Jeruk lemon (Citrus limon (L) Burm.f.) ... 18
Gambar 2.4 Rumus struktur Asam Asetil Salisilat ... 25
Gambar 2.5 Rumus Struktur Ranitidin... 28
Grafik 4.1 Median Skor Lanza modifikasi pada berbagai kelompok perlakuan ... 40
xiv Universitas Kristen Maranatha DAFTAR LAMPIRAN
Halaman Lampiran 1 Penelitian Pendahuluan Menggunakan Lima Buah Jeruk
Lemon ... 53
Lampiran 2 Perhitungan Dosis ... 54
Lampiran 3 Perhitungan statistik ... 56
Lampiran 3.1 Perhitungan Statistik Kerusakan Mukosa Lambung ... 56
Lampiran 3.2 Perhitungan Statistik Ketebalan Mukus ... 58
Lampiran 4 Daftar Berat Badan Tikus ... 62
Lampiran 4.1 Pengukuran Berat Badan Tikus yang Pertama ... 62
Lampiran 4.2 Pengukuran Berat Badan Tikus yang Kedua ... 62
Lampiran 5 Gambar-Gambar Percobaan ... 63
Lampiran 6 Gambar Kerusakan Mukosa Lambung Secara Makroskopis ... 65
Lampiran 7 Gambaran Kerusakan Mukosa Lambung Secara Mikroskopis ... 67
1 Universitas Kristen Maranatha
BAB I
PENDAHULUAN
1.1Latar Belakang
Ulkus peptikum adalah eksavasasi (area berlubang) yang terbentuk dalam dinding mukosa lambung, pilorus, duodenum, atau esophagus. Ulkus peptikum disebut juga ulkus lambung, duodenal, atau esophageal tergantung lokasinya (Malfertheiner et al., 2009; Najm., 2011)..
Ulkus peptikum masih merupakan masalah kesehatan yang penting, dengan insidensi di Amerika Serikat, adalah 4 juta setiap tahunnya. Di Indonesia ditemukan prevalensi ulkus duodenum sebanyak 14 % dan ulkus gaster sebanyak 5 %. Ulkus peptikum paling sering ditemukan antara usia 45-65 tahun dengan kecenderungan semakin tua usia, prevalensi semakin meningkat dengan didominasi laki-laki lebih banyak dari perempuan. Endoskopi yang dilakukan pada 550 pasien dispepsia dalam beberapa rumah sakit di Indonesia pada Januari 2003 sampai April 2004, didapatkan 6,5% kasus dengan ulkus gaster. Sekitar 20-30 % dari prevalensi ulkus terjadi akibat pemakaian obat anti inflamasi non steroid (OAINS) yang digunakan secara kronis pada penyakit- penyakit seperti osteoarthritis (Marcellus Simadibrata K dkk., 2014).
Aspirin termasuk golongan obat OAINS dengan kandungan utama asam asetil salisilat, yang berfungsi sebagai analgetik, antipiretik, dan anti inflamasi. Aspirin sering digunakan untuk sebagai obat anti trombotik. Penggunaan aspirin dapat menimbulkan efek samping ulkus peptikum hipersensitifitas pada aspirin, gangguan pendarahan, dan kelainan fungsi hati berat. Dalam penelitian, aspirin sering digunakan untuk menginduksi timbulnya ulkus peptikum (Wang et al.,
2011). OAINS, obat ini menghambat kerja enzim siklooksigenase (COX) pada
2 Universitas Kristen Maranatha Ulkus peptikum dapat disebabkan oleh kerusakan oksidatif pada lipid, protein dan sistem pertahanan antioksidan, selain itu ulkus peptikum dapat disebabkan oleh ketidakseimbangan faktor agresi dan faktor proteksi. Mukus merupakan salah satu faktor proteksi lambung. Obat-obat yang mampu menghambat perkembangan tukak memiliki sifat aktivitas antioksidan, meningkatkan sekresi PGE2, meningkatkan sekresi mukus lambung dan faktor pertumbuhan yang mampu mempercepat penyembuhan tukak lambung. Pengobatan ulkus peptikum di pelayanan dokter umum maupun spesialistik menggunakan obat-obatan kimia seperti antasida (Al(OH)3 dan Mg(OH)2), H2 bloker (Ranitidin, Cimetidin) dan PPI (Omeprazole, Lansoprazole, Pantoprazole). Penggunaan obat ini dalam jangka panjang menimbulkan efek samping seperti hipergastrinemia, hepatitis, nephritis akut, ginekomastia, diare, konstipasi, mual, dan muntah (Odou et al., 1999; Gomez et al., 1999; Orlando., 2007). Selain penggunaan obat kimia, obat herbal biasa digunakan oleh masyarakat Indonesia sebagai alternatif untuk mengobati ulkus peptikum. Obat-obatan herbal yang sudah pernah digunakan untuk pengobatan ulkus peptikum ialah: essensial oils dari jeruk nipis Citrus
aurantium L. (Rutaceae) oleh Polo et al. pada tahun 2012, pisang klutuk, daun
salam (Setiawan Dalimartha, 2008), dan daun pisang oleh Mellisa pada tahun 2015.
Lemon merupakan varietas lain dari genus citrus dan merupakan tanaman asli Asia Tenggara (Manner et al, 2006). Jeruk lemon memiliki banyak manfaat bagi tubuh manusia seperti menjaga daya tahan tubuh, dan memenuhi kebutuhan vitamin dan mineral. Jeruk lemon belum banyak digunakan karena kurang dikenal oleh masyarakat. Dari hasil penelitian satu buah jeruk lemon mampu memenuhi kebutuhan vitamin C yang diperlukan oleh tubuh dalam satu hari, dan jeruk lemon juga mengandung polifenol seperti: flavonoids, coumarins, d-lemonele, tanin, fenol yang berfungsi sebagai antioksidan yang dapat membantu proses regenerasi sel (Molina et al., 2010).
Senyawa tertentu di alam terutama yang mengandung senyawa terpene mempunyai aktifitas antiulserogenik (Lewis and Handsen, 1991). Kulit buah jeruk
3 Universitas Kristen Maranatha dalam bentuk d-lemonele (Chevalier., 1996; Sun., 2007). Berdasarkan hasil penelitian sebelumnya pada essensial oil buah jeruk nipis Citrus aurantium L.(Rutaceae) sebagai penyembuhan ulkus yang dilakukan oleh Polo et
al., menunjukkan bahwa pemberian ekstrak buah jeruk nipis memberikan efek
yang signifikan terhadap penyembuhan ulkus lambung. Penelitian menggunakan buah jeruk lemon untuk penyembuhan ulkus belum pernah dilakukan sebelumnya. Hal ini mendorong penulis untuk melakukan penelitian, untuk mengetahui efek lemon sebagai gastroprotektif.
1.2Identifikasi masalah
1. Apakah jus buah jeruk lemon memiliki efek gastroprotektif terhadap ulkus
peptikum pada tikus Wistar jantan yang diinduksi aspirin dengan mencegah kerusakan pada mukosa lambung.
2. Apakah jus buah jeruk lemon memiliki efek gastroprotektif terhadap ulkus
peptikum pada tikus Wistar jantan yang diinduksi aspirin dengan meningkatkan produksi mukus lambung.
1.3Maksud dan Tujuan
1.3.1 Maksud Penelitian
Maksud dari penelitian ini adalah untuk menjadikan jus buah jeruk lemon sebagai obat alternatif untuk pencegahan terjadinya ulkus lambung.
1.3.2 Tujuan Penelitian
4 Universitas Kristen Maranatha 1.4 Manfaat Karya Tulis Ilmiah
1.4.1 Manfaat Akademis
Manfaat akademis dari percobaan ini adalah untuk memperluas pengetahuan
tanaman obat khususnya bidang farmakologi mengenai efek gastroprotektif jus
buah jeruk lemon.
1.4.2 Manfaat Praktis
Manfaat praktis penelitian diarapkan dapat memberikan informasi masyarakat
mengenai manfaat jus buah jeruk lemon dalam mencegah terjadinya ulkus
peptikum.
1.5 Kerangka Pemikiran dan Hipotesis Penelitian
1.5.1 Kerangka Pemikiran
Ulkus peptikum disebabkan oleh ketidakseimbangan faktor agresi dan faktor
proteksi lambung. Meningkatnya faktor agresi, menurunnya faktor proteksi, atau keduanya, dapat menyebabkan kerusakan pada mukosa lambung yang dapat berakhir sebagai ulkus peptikum. Faktor proteksi lambung antara lain: mukus lambung, bikarbonat, vaksularisasi, NO (nitric oxide), dan prostaglandin E2 (PGE2), faktor agresi: pepsin, HCl, Helicobacter pylori, OAINS, dan radikal bebas (Morales et al., 2010; Kumar et al., 2011). Aspirin merupakan zat iritan untuk menginduksi timbulnya ulkus peptikum karena efek antiprostaglandin.
Prostaglandin E2 (PGE2) berfungsi meningkatkan produksi mukus lambung,
merangsang produksi bikarbonat, dan meningkatan vaskularisasi dengan
merangsang angiogenesis (Keun Kim et al., 2007). Penggunaan aspirin
meningkatkan intercellular adhesion molekul-1 yang akan mengaktifkan neutrofil.
5 Universitas Kristen Maranatha obstruksi kapiler dan penurunan GMBF (Gastric Mucosal Blood Flow) yang
merupakan faktor predisposisi kerusakan mukosa.
Jeruk lemon mengandung: d-limonele, flavonoid, fenol, asam sitrat, dan
vitamin C. Efek gastroprotektif jeruk lemon (Citrus limon (L.) Burm. f.) terdapat
pada kandungan d-lemonele yang bekerja secara tidak langsung melalui
meningkatkan produksi prostaglandin E2 (PGE2). PGE2 akan merangsang
angiogenesis yang meningkatkan Gastric Mucosal Blood Flow, peningkatan
Gastric Mucosal Blood Flow ini memasok nutrisi dan oksigen yang cukup untuk
proses pembelahan sel dan kelenjar yang mengakibatkan pertumbuhan dari
kelenjar mukus, pertumbuhan kelenjar mukus ini meningkatkan produksi mukus
(Morales et al., 2010). Peningkatan produksi PGE2 meningkatkan produksi
bikarbonat yang bersifat basa dan berfungsi untuk menetralkan asam lambung,
produksi bikarbonat juga menyebabkan mukus bersifat basa. Mukus yang bersifat
kental dan basa berperan penting dalam melindungi mukosa lambung dari asam
lambung dan enzim proteolitik (Hall et al., 2011).
Pemberian aspirin dan zat iritan mengakibatkan proses inflamasi. Proses
inflamasi menghasilkan ROS sebagai radikal bebas yang dapat merusak keutuhan
mukosa lambung. Kandungan asam sitrat, asam askorbat (vitamin C), fenol, dan
flavonoid dalam jeruk lemon berperan sebagai antioksidan dengan cara
mendonorkan ion hidrogen dan menetralkan radikal bebas (Keun Kim et al.,
2007; Morales et al., 2009). Vitamin C dalam jeruk lemon berperan dalam
produksi kolagen sehingga memperkuat mukosa lambung (Monila et al., 2010).
1.5.2 Hipotesis Penelitian
Jus buah jeruk lemon memiliki efek gastroprotektif terhadap ulkus
peptikum pada tikus Wistar jantan yang diinduksi aspirin dengan mencegah kerusakan pada mukosa lambung.
Jus buah jeruk lemon memiliki efek gastroprotektif terhadap ulkus
49 Universitas Kristen Maranatha BAB V
SIMPULAN DAN SARAN
5.1 Simpulan
Jus buah jeruk lemon memiliki efek gastroprotektif terhadap ulkus
peptikum pada tikus Wistar jantan yang diinduksi aspirin dengan mencegah kerusakan pada mukosa lambung.
Jus buah jeruk lemon memiliki efek gastroprotektif terhadap ulkus
peptikum pada tikus Wistar jantan yang diinduksi aspirin dengan meningkatkan produksi mukus lambung.
5.2 Saran
Berdasarkan penelitian yang telah dilakukan saran yang dapat diberikan adalah: Perlunya dilakukan penelitian lebih lanjut terhadap kulit buah jeruk lemon
sebagai zat gastroprotektif.
Perlu dilakukan penelitian jeruk lemon dalam sediaan lain misalnya ekstrak kulit buah jeruk lemon.
EFEK GASTROPROTEKTIF JUS BUAH
JERUK LEMON (Citrus limon (L.) Burn .f.)
PADA TIKUS WISTAR JANTAN
YANG DIINDUKSI ASPIRIN
KARYA TULIS ILMIAH
Karya Tulis Ini Di Buat Sebagai Salah Satu Syarat Untuk Memperoleh Gelar Sarjana Kedokteran
MALVIN OWEN HARDICAR
1310108
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS KRISTEN MARANATHA
BANDUNG
vi KATA PENGANTAR
Puji syukur penulis panjatkan kepada Tuhan Yang Maha Esa atas berkah dan karunia-Nya sehingga Karya Tulis Ilmiah ini dapat diselesaikan tepat pada waktunya. Karya Tulis ini dibuat sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar Sarjana Kedokteran (S.Ked).
Pada kesempatan ini penulis ingin menyampaikan rasa terima kasih serta penghargaan yang sebesar-besarnya kepada:
1. Dr. dr. Sugiarto Puradisastra, M.Kes. selaku dosen pembimbing utama yang telah memberikan bimbingan, pengarahan, perhatian, dukungan moral, dan pengertian dengan penuh kesabaran selama penyusunan Karya Tulis Ilmiah ini.
2. dr. Teresa Luretia, M.Kes. selaku dosen pembimbing pendamping yang telah membimbing, mengarahkan, dan memberikan dorongan dan nasehat kepada penulis dengan penuh kesabaran dan perhatian selama penyusunan Karya Tulis Ilmiah ini.
3. Jessica, Susan, Doni, Jovi, Partogi, Pras, Adit, dan Lusen terima kasih telah membantu untuk kelancaran penelitian dan memberikan dukungan baik transportasi, moral, dan inspirasi dalam menyelesaikan Karya Tulis Ilmiah ini.
4. Kedua Orang Tua yang tersayang terima kasih atas dukungan baik moral dan doa sehingga Karya Tulis Ilmiah ini dapat terselesaikan.
5. Kedua Kakak saya terima kasih atas bantuan transportasi, materi, moral, dan inspirasi sehingga Karya Tulis Ilmiah ini dapat terselesaikan.
vii
Semoga Tuhan Yang Maha Esa melimpahkan rahmat dan karunia-Nya kepada semua pihak yang telah membantu dan memberikan dukungan kepada penulis sehingga Karya Tulis Ilmiah ini dapat diselesaikan.
Akhir kata, dengan menyadari segala keterbatasan, penulis berharap agar karya Tulis Ilmiah ini dapat berguna bagi masyarakat dan seluruh pihak yang membutuhkan.
Bandung, September 2016
Penulis
50 Universitas Kristen Maranatha DAFTAR PUSTAKA
Bonamin, F., Moraes. T.M., Santos, R.C.A., Kushima, H., Faria, F.M., Silva, M.A., et al., 2014. The effect of a minor constituent of essential oil from Citrus aurantium: The role of β-myrcene in preventing peptic ulcer disease. Chemico-Biological Interactions, 212(1), p.11–19.
Chevalier, A., 1996. Citrus limon. Encyclopedia Of Medicinal Plants. New York, NY : DK Publishing, pp. 81.
Drake, R.L., 2014. Organ-organ: Gaster. Gray Dasar-Dasar Anatomi. Singapure:
bbbbbbElsevier, hal. 153-4.
Eroschenko, V.P., 2000. Sistem Pencernaan: Esofaus dan Gaster. Atlas Histologi
Di Fiore Dengan Korelasi Fungsi, E/9: Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran
EGC. hal.180-94.
Gomez, M.R., Garcia, E.S., Diaz, E.G., Fernandes, M.C., 1999. “Acute hepatitis related to omeprazole,”. American Journal of Gastroenterology, 94(4), pp.
1119-20.
Hall, J.E., 2011. Gasric Secretion. Guyton and Hall Textbook of Medical
Physiologi Tweleve Edition. Philadelphia: Elsevier, pp. 241-5.
Hambleton, J, & O’Reilly, A. dalam Katzung, B. G., 2004. Obat-obat yang Digunakan pada Gangguan-gangguan Pembekuan Darah. Farmakologi
Dasar dan Klinik: Jakarta: Salemba Medika, hal. 406-19.
Katzung, B.G. & Julius, D.J., 2004. Histamine, Serotonin, dan Alkaloida Ergot.
Farmakologi Dasar dan Klinik: Jakarta: Salemba Medika, hal. 468-82.
Kemas Ali Hanafiah. 2005. Prinsio Percobaab dan Perancangannya. Dalam
Rancangan Percobaan Aplikatif: Aplikasi Kondisional Bidang Pertamanan, Pertenakan, Perikanan, Industri, dan Hayati: Jakarta: PT
Raja Grafindo Persada, hal. 1-17.
Keun Kim, H., Il Kim, J., Kwang Kim, J., Yeol Han, J., Heon Park, S., Yong Choi, K et al., 2007. Preventive Effects of Rebamipide on NSAID-Induced Gastric Mucosal Injury and Reduction of Gastric Mucosal Blood Flow in Healthy Volunteers. Dig Dis Sci, 52(2), pp. 1776-82.
Kumar, A., Narayani, M., Subanthini, A., Jayakumar, M., 2011. Antimicrobial
nnnnnnActivity.and Phytochemical Analysis of Citrus Fruits Peels-Utilization of Fruit Waste. International Journal of Engineering Science and Technology
51 Universitas Kristen Maranatha Kumar, V., Abbas, A.K., Aster, J.C. 2015. Gastropathy and Acute Gastritis.
Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, Ninth Edition.
Philadelphia: Elsevier, pp. 760-2.
Lahiri, S. & Palit, G., 2012. An Overview of the Current Methodologies Used for Evaluation of Gastric and Duodenal Anti-ulcer Agents. Pharmacologia, 3(8), pp. 249-57.
Lau, J.Y., Sung, J., Hill, C., Henderson, C., Howden, C.W., Metz, D.C. et al., 2011. Systematic review of the epidemiology of complicated peptic ulcer disease: Incidence, recurrence, risk factors and mortality. Digestion, 84(2), pp.102–13.
Lewis, D.A. & Hanson, P.J., 1991. Anti-Ulcer drugs of plant origin. Progress in
Medicinal Chemistry, 12(5), pp. 201-31.
Li, Z., Zou, D., Ma, X., Chen, J., Shi, X., Gong, Y. et al., 2010. Epidemiology of peptic ulcer disease: endoscopic results of the systematic investigation of gastrointestinal disease in China. The American journal of gastroenterology, 105(12), pp. 2570–7.
Malfertheiner, P., Chan, F.K.L. & McColl, K.E.L., 2009. Peptic ulcer disease.
Lancet, 374(9699), pp.1449–61.
Manners G.D., 2007. Citrus limonoids: analysis, bioactivity, and biomedical prospects. J Agric Food Chem, 55(21), pp. 8285-94.
Marcellus Simadibrata K., Dadang Makmun., Murdani Abdullah., Aril Fahrial Syam., Achmad Fauzi., Kaka Renaldi., dkk., 2014. Konsensus nasional.
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Dispepsia dan Infeksi Helicobacter pylori, hal. xvi+16. Available at:
,,,,,,,,,,,http://pbpgi.or.id/wpcontent/uploads/2015/10/Konsensus-Dispepsia-dan Helicobater-Pylori-2014.pdf
Monila, G.E., Perles, R.D., Moreno, D.A., Viguera, C.G., 2010. Natural bioactive compounds of Citrus limon for food and health. Journal of
Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 51(11), pp. 327–45.
52 Universitas Kristen Maranatha Moraes, T.M., Rozza, A.L., Kushima, H., Pellizzon, C.H., Rocha, L.R.M.R.,
Haruma-Lima, C.A. et al., 2013. Healing actions of essential oils from Citrus aurantium and d-limonene in the gastric mucosa: the roles of VEGF, PCNA, and COX-2 in cell proliferation. Journal of medicinal food, 16(12), pp. 1162–7.
Najm, W.I., 2011. Peptic ulcer disease. Primary care. 38(3), pp. 383–94.
Odou, P., Martin,P., Membre, S., Gressier, B., Tamiji, L., Dine,T. et al., 1999. “Omeprazole-induced leucopenia. A case report,”. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 24(5), pp. 317-21.
Orlando, L.A., Lenard, L., Orlando, R.C. 2007. Chronic hypergastrinemia: cause and consequences, Digestive Disease Sciences, 52(2), pp. 2482-9.
Polo, C.M., Moraes, T.M., Pellizzon, C.H., Marques, M.O., Rocha, L.R.M., Hiruma-Lima, C.A. 2012. Gastric Ulcers in Middle-Aged Rats: The Healing Effect of Essensial Oil from Citrus aurantium L. (Rutaceae).
Evidence-Based Coplementary and Alternative Medicine, 2012(509451),
pp.1-8.
Seon Choung, R. & Talley, N.J., 2008. Epidemiology and clinical presentation of stress- related peptic damage and chronic peptic ulcer. Current molecular
medicine, 8(4), p. 253–7.
Setiawan Dalimarta., 2008. Salam (Syzygium polyanthum [Wight.] Walp. Atlas bbbbbbTumbuhan Indonesia Jilid II: Jakarta: Trubus Agriwidya, hal. 162-5.
Sun, J., 2007. D-Limonele: safety and clinical applications. Alternative Medicinal
Review, 12(8), pp. 259-64.
Wang, Z., Hasegawa, J., Wang, X., Matsuda, A., Tokuda T., Miura, N., et al., 2011., Protective Effects of Ginger against Aspirin-Induced Gastric Ulcers in Rats. Yonago Acta medica, 54(4), pp.11–9.
