KANKER ESOFAGUS: PERBANDINGAN EFEKTIVITAS PILIHAN TERAPI KANKER ESOFAGUS: PERBANDINGAN EFEKTIVITAS PILIHAN TERAPI
Cai Xu and Steven H Lin.
Cai Xu and Steven H Lin. Esophageal cancer: comparative effectiveness of treatmentEsophageal cancer: comparative effectiveness of treatment options.
options. Research Research. 2016:6 1. 2016:6 1 – – 1212
ABSTRAK ABSTRAK
Kanker esofagus merupakan penyakit yang mematikan. Terapi multimodal telah Kanker esofagus merupakan penyakit yang mematikan. Terapi multimodal telah memperbaiki survival dan kontrol lokal untuk kanker esofagus stadium lanjut memperbaiki survival dan kontrol lokal untuk kanker esofagus stadium lanjut dibandingkan dengan pembedahan saja. Kemoterapi neoadjuvan (CRT) ditambah dibandingkan dengan pembedahan saja. Kemoterapi neoadjuvan (CRT) ditambah dengan pembedahan merupakan standar perawatan yang diterima untuk kanker esofagus dengan pembedahan merupakan standar perawatan yang diterima untuk kanker esofagus yang bisa dioperasi. Respon patologi yang komplit merupakan kondisi yang sangat yang bisa dioperasi. Respon patologi yang komplit merupakan kondisi yang sangat umum, berkisar dari 18-43% dan menjadi faktor prognostik independen yang umum, berkisar dari 18-43% dan menjadi faktor prognostik independen yang diharapkan untuk survival. Bedah
diharapkan untuk survival. Bedah salvage salvage setelah CRT definitf aman dansetelah CRT definitf aman dan memungkinkan dilakukan pada pasien kanker esofagus yang mencapai respon patologi memungkinkan dilakukan pada pasien kanker esofagus yang mencapai respon patologi yang komplit setelah CRT neoadjuvan. Untuk kasus-kasus yang tidak bisa dioperasi, yang komplit setelah CRT neoadjuvan. Untuk kasus-kasus yang tidak bisa dioperasi, CRT definitif menjadi modalitas penanganan alternatif. Terapi radiasi yang dimodulasi CRT definitif menjadi modalitas penanganan alternatif. Terapi radiasi yang dimodulasi intensitas bisa mengurangi toksisitas terkait terapi karena homogenitas dosis dan intensitas bisa mengurangi toksisitas terkait terapi karena homogenitas dosis dan konformitasnya yang lebih baik dibandingkan dengan radioterapi konformal tiga konformitasnya yang lebih baik dibandingkan dengan radioterapi konformal tiga dimensi. Terapi proton selanjutnya dapat memperbaiki konformitas target dan
dimensi. Terapi proton selanjutnya dapat memperbaiki konformitas target dan sparing sparing jaringan
jaringan normal normal jika jika dibandingkan dibandingkan dengan dengan terapi terapi photon photon (radioterapi (radioterapi konformal konformal tigatiga dimensi dan terapi radiasi yang dimodulasi intensitas) dan dengan demikian, cenderung dimensi dan terapi radiasi yang dimodulasi intensitas) dan dengan demikian, cenderung dapat selanjutnya memperbaiki luaran penanganan pasien. Artikel ini membandingkan dapat selanjutnya memperbaiki luaran penanganan pasien. Artikel ini membandingkan efektivitas berbagai pendekatan terapi definitif atau neoadjuvan, serta mengulas bukti efektivitas berbagai pendekatan terapi definitif atau neoadjuvan, serta mengulas bukti keuntungan penggunaan teknik radiasi lanjut untuk penanganan kuratif kanker
keuntungan penggunaan teknik radiasi lanjut untuk penanganan kuratif kanker esofagus.esofagus.
Kata Kunci:
Kata Kunci:
kanker esofagus, modalitas terapi, efektivitas perbandingan, IMRT, terapi kanker esofagus, modalitas terapi, efektivitas perbandingan, IMRT, terapi protonproton
PENDAHULUAN PENDAHULUAN
Kanker esofagus merupakan kanker kedelapan tersering di seluruh dunia dan penyebab Kanker esofagus merupakan kanker kedelapan tersering di seluruh dunia dan penyebab tersering keenam untuk kematian akibat kanker. Penyakit ini sangat mematikan, disertai tersering keenam untuk kematian akibat kanker. Penyakit ini sangat mematikan, disertai dengan prognosis yang buruk dan menyebabkan beban kesehatan yang tinggi di dengan prognosis yang buruk dan menyebabkan beban kesehatan yang tinggi di
masyarakat. Kanker esofagus utamanya diklasifikasikan sebagai karsinoma sel skuamosa (SCC) dan adenokarsinoma (AC). Secara tradisional, pembedahan menjadi terapi standar untuk SCC dan AC yang terlokalisir di esofagus, khususnya untuk pasien- pasien dengan penyakit stadium dini. Namun, meskipun ada perbaikan yang jelas pada teknik pembedahan, survival dengan pembedahan saja pada kanker esofagus lokal stadium lanjut masih buruk, dengan median keseluruhan survival 5 tahun sebesar ~20%. Kanker ini memiliki tingkat kekambuhan lokoregional yang sangat tinggi, meskipun reseksi R0, berkisar antara 41,5% sampai 49%. Hal ini telah mendorong diperkenalkannya terapi multimodal untuk memperbaiki hasilnya, seperti chemoradiotherapy (CRT) definitif, CRT pra- dan pascaoperasi, kemoterapi pra dan pasca operasi, dan radioterapi pra dan pasca operasi. Selama 3 dekade terakhir, kemajuan dan peningkatan teknik radiasi telah memperbaiki luaran penyakit. Artikel ini berfokus untuk mengintegrasikan pendekatan ini dan menyesuaikan strategi pengobatan untuk pasien individual, membandingkan efektivitas berbagai pendekatan pengobatan definitif atau pengaturan neoadjuvant, dan meninjau bukti tentang manfaat penggunaan teknik radiasi lanjutan untuk pengelolaan kuratif kanker esofagus.
Penanganan Defi nitif untuk K anker E sofagus
Secara historis, pembedahan telah menjadi modalitas perawatan utama untuk kanker esofagus, terutama untuk pasien dengan penyakit stadium awal. Namun, pada pasien dengan kondisi komorbiditas medis atau penyakit yang tidak dapat diobati, modalitas pengobatan non-bedah, seperti radioterapi menjadi landasan terapi. Radioterapi sendiri
secara historis telah digunakan sebagai pendekatan pengobatan kuratif alternatif untuk pasien dengan kondisi ini. Namun, CRT konkuren (CCRT) kini telah menjadi pilihan pengobatan non-bedah standar untuk pasien yang dapat mentoleransi kemoterapi.
Radioterapi defi nitif saja vs CRT defi nitif untuk kanker esofagus
Prognosisnya sangat buruk saat radioterapi digunakan. CCRT berbasis Cisplatin sebagai pengobatan definitif untuk kanker esofagus yang tidak dapat direseksi, telah memperbaiki kelangsungan hidup dibandingkan dengan radioterapi definitif saja, walaupun dengan biaya akibat toksisitas meningkat (Tabel 1). Percobaan acak awal menunjukkan bahwa CCRT lebih unggul daripada radioterapi saja pada pasien dengan
kanker esofagus lokal, dalam hal ketahanan hidup, kontrol lokal, dan metastasis jauh. Penelitian antarkelompok Kelompok Terapi Onkologi Radiasi (RTOG) 85-01 menunjukkan bahwa CCRT secara bermakna meningkatan OS pada pasien dengan SCC atau AC T1-3N0-esofagus dibandingkan dengan radioterapi saja. Namun, toksisitas akut lebih tinggi pada kelompok CCRT, tidak ada perbedaan dalam toksisitas jangka panjang. Baru-baru ini, sebuah metaanalisis dilakukan, yang mencakup sembilan studi acak yang menghitung 1.135 pasien (CCRT: 612; radioterapi saja: 523) dengan 97,4% di antaranya adalah SCC, dan mengindikasikan bahwa CCRT pendekatan yang paling efektif untuk menangani kanker esofagus lokal stadium lanjut yang memperbaiki angka keberlangsungan hidup dan tingkat kontrol yang lebih baik dibandingkan dengan radioterapi saja.
Table 1. Penelitian-penelitian mengenai RT definitif saja vs CRT definitif untuk kanker esofagus
Referensi N
Dosis
RT Kemoterapi Median OS OS 5 tahun Nilai-P
(Gy) (bulan) (%) RT CRT RT CRT RT CRT RT CRT Cooper dkk 62 61 64 50 DDP 5-FU – – 0 26 Al-Sarraf dkk 62 61 64 50 DDP 5-FU 9.3 14.1 0 27 ,0.0001 Herskovic dkk 60 61 64 50 DDP 5-FU 8.9 12.5 – – ,0.001 Smith dkk15 60 59 40S; 60 40S; 60 MMC 5-FU 9.2 14.8 7 9 ,0.05 Smit dkk16 177 110 60 50.4 DDP based – – – 0.071
Singkatan: CRT, chemoradiotherapy; DDP, cisplatin; 5-FU, fluorouracil; OS, overall survival; RT, radiotherapy; S, surgery; MMC, mitomycin.
Pembedahan vs radioterapi definitif saja untuk kanker esofagus
Pembedahan masih dianggap sebagai terapi modalitas tunggal yang paling efektif untuk penanganan kanker esofagus, sementara radioterapi juga memainkan peran penting
dalam pengelolaan kuratif kanker esofagus yang tidak dapat dioperasi. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa operasi saja untuk kanker esofagus lebih unggul daripada radioterapi definitif. Sebuah studi retrospektif besar dari Taiwan meninjau hasil dari 12.482 pasien dengan> 90% SCC esofagus dan melaporkan bahwa operasi secara signifikan meningkatkan kelangsungan hidup dibandingkan dengan radioterapi definitif. Dalam sebuah penelitian acak berskala kecil terhadap 99 pasien dengan SCC esofagus yang aktif, hasilnya menunjukkan bahwa operasi Lebih unggul daripada radioterapi saja dalam meningkatkan kualitas menelan (P = 0,03) dan kelangsungan hidup (P = 0,002). Walaupun operasi merupakan pilihan yang lebih disukai daripada radiasi saja, terapi radiasi pada umumnya menjadi pilihan paliatif untuk pasien yang tidak dapat mentolerir kemoterapi.
Pembedahan vs CRT definitif untuk kanker esofagus
Uji coba acak fase III yang membandingkan CCRT dengan radiasi saja telah menjadikan CCRT sebagai penanganan standar untuk pasien dengan kanker esofagus yang tidak dapat dioperasi. Namun, hanya ada beberapa studi yang membandingkan CCRT definitif dengan pembedahan saja untuk kanker esofagus, yang sebagian besar merupakan uji klinis Tahap I dan II yang prospektif dan studi retrospektif, serta hanya beberapa di antaranya berupa uji klinis acak. Teoh dkk melaporkan uji coba secara acak terhadap 81 pasien dengan SCC pada esofagus bagian tengah atau bawah yang dapat dioperasi dengan OS 5 tahun yang mendukung CRT, walaupun secara statistik tidak bermakna (pembedahan 29,4% dan CRT 50%; P = 0,147). Disimpulkan bahwa keberlangsungan jangka panjang CRT definitif untuk SCC setidaknya sebanding dengan pembedahan. Sebuah meta-analisis menunjukkan bahwa operasi dan CRT definitif memiliki OS yang setara (P = 0,84). Hasil yang serupa pada keberlangsungan hidup antara operasi saja dan CRT menunjukkan bahwa pendekatan nonbedah dari CRT definitif adalah pilihan yang masuk akal, terutama pada pasien dengan kanker esofagus yang tidak bisa dioperasi atau menolak operasi.
Terapi multomodal untuk kanker esofagus
CRT neoadjuvan ditambah dengan pembedahan vs pembedahan saja untuk kanker
esofagus
CRT neoadjuvan telah diteliti secara luas dalam uji coba prospektif. Hingga saat ini, bukti yang ada menunjukkan bahwa pendekatan ini harus diintegrasikan ke dalam pengobatan standar pasien dengan kanker esofagus lokal stadium lanjut yang dapat dioperasi. Kami melakukan identifikasi pada 12 percobaan acak yang menyelidiki CRT praoperasi dibandingkan dengan pembedahan saja (Tabel 2). Di antara 12 uji coba acak, CRT praoperasi memperbaiki tingkat OS pasien dengan kanker esofagus hanya pada lima penelitian. Meskipun beberapa penelitian tidak menunjukkan manfaat kelangsungan hidup, kelebihan CRT praoperasi dapat diilustrasikan pada aspek-aspek tertentu, seperti tingkat kontrol lokal yang lebih baik dan tingkat reseksi yang lebih baik. Penelitian acak berskala kecil di Irlandia pada 113 pasien dengan AC diacak untuk menjalani operasi saja vs CRT praoperasi dengan dua siklus cisplatin / fluorourasil dan 40 Gy dalam 15 fraksi. Meskipun penelitian tersebut menunjukkan peningkatan keberlangsungan hidup dengan CRT praoperasi, kelangsungan hidup yang tidak biasa di kelompok pembedahan saja (6% vs 32% pada usia 3 tahun) mengacaukan manfaat menambahkan CRT. Studi Kanker dan Leukemia Kelompok B (CALGB) 9781 ditutup lebih awal setelah hanya 56 pasien yang terdaftar namun melaporkan bahwa OS yang membaik dengan kelangsungan hidup rata-rata 4,48 tahun vs 1,79 tahun (P = 0,002) dan keberlangsungan hidup 5 tahun sebesar 39% vs 16%, yang mendukung CRT praoperasi. Chemoradiotherapy untuk Kanker Oesophageal yang Diikuti oleh Studi Pembedahan (CROSS) yang membandingkan operasi CRT vs neoadjuvant sendirian pada pasien dengan SCC dan AC pada esofagus atau taut esofagogastrik (EGJ) menunjukkan peningkatan OS dan angka reseksi yang signifikan pada CRT neoadjuvan setelah median follow-up 45 bulan. Hasil jangka panjang yang dipublikasikan baru-baru ini terus menunjukkan OS yang membaik di kelompok CRT neoadjuvant setelah median follow up 84.1 bulan, dan peningkatan ini terjadi secar a klinis signifikan untuk SCC dan AC.
Tabel 2 Penelitian acak CRT neoadjuvan vs pembedahan saja untuk kanker esofagus
Singkatan-singkatan: CBP, carboplatin; CRT, chemoradiotherapy; CT, chemotherapy; DDP, cisplatin; DFS, disease-free survival; 5-FU, fluorouracil; OS, overall survival;
CR, pathological complete response rate; PTX, paclitaxel; RT, radiotherapy; S, surgery; VCR, vinblastine.
Referensi N Dosis RT CT pCR (%) DFS (%) OS (%)
CRT S CRT S Nilai P CRT S Nilai P
Tepper dkk 30 26 50.4 Gy/1.8 Gy/28f DDP 5-FU 33.3 – – – 5 thn: 39 5 thn: 16 ,0.05
Bosset dkk 143 139 37 Gy/3.7 Gy/10f DPP 26 – – 0.003 – – 0.78
Urba dkk 50 50 45 Gy/1.5 Gy/30f DDP 5-FU 28 3 thn: 28 3 thn: 16 0.16 3 thn: 30 3 thn: 16 0.15 VCR
Lee dkk 51 50 45.6 Gy/1.2 Gy/38f DDP 5-FU 43 2 thn: 49 2 thn: 51 0.93 2 thn: 55 2 thn: 57 0.69
Burmeister dkk 128 128 35
Gy/2.33
Gy/15f DDP 5-FU 16 – – – – – 0.57
Lv dkk 80 80 40 Gy/2 Gy/20f DDP PTX – – – 5 thn: 43.5 5 thn: 34 ,0.05 van Hagen dkk 178 188 41.4 Gy/1.8 Gy/23f CBP PTX 29 5 thn: 44 5 thn: 27 ,0.001 5 thn: 47 5 thn: 33 ,0.05
Shapiro dkk 178 188 41.4 Gy/1.8 Gy/23f CBP PTX – – – – – 0.003
Apinop dkk 35 34 – DPP 5-FU 27 – – – – – .0.05
Le Prise dkk 41 45 20 Gy/2 Gy/10f DPP 5-FU – – – – – .0.05
Walsh dkk 58 55 40
Gy/2.67
Gy/15f DPP 5-FU 25 – – – 3thn: 32 3 thn: 6 0.01 Natsugoe dkk 22 23 40 Gy/2 Gy/20f DPP 5-FU – – – 5 thn: 57 5 thn: 41 .0.05
Ariga dkk 51 48 60 Gy/2 Gy/30f DPP 5-FU – – – 5 thn: 75.7 5 thn: 51 0.0169
Sebagian besar penelitian yang dipublikasikan sebelumnya juga menunjukkan penurunan LRR setelah CRT praoperasi untuk kanker esofagus dibandingkan dengan operasi saja. LRR masing-masing berkisar antara 5%-14% dan 34%-42% setelah CRT neoadjuvan dan operasi saja. Hasil rekurensi dalam studi CROSS menunjukkan bahwa CRT praoperasi mengurangi angka rekurensi keseluruhan (pembedahan 58% vs CRT praoperasi 35%) dan CRT praoperasi mengurangi LRR dari 34% menjadi 14% (P <0,001) dan karsinomatosis peritoneal dari 14% menjadi 4% (P <0,001). Rekurensi
dalam volume target radiasi hanya terjadi pada 5%, sebagian besar dikombinasikan dengan kegagalan di luar lapangan. CRT Neoadjuvan juga mengurangi risiko rekurensi jauh.
Meta-analisis uji coba acak yang membandingkan CRT neoadjuvan dan pembedahan untuk kanker esofagus juga menunjukkan bahwa CRT praoperasi dapat meningkatkan keberlangsungan hidup dan kontrol lokal. Meta-analisis oleh Sjoquist dkk mencakup 12 uji coba yang membandingkan secara acak neoadjuvant CRT ajuvan vs operasi saja (n = 1,854) pada pasien dengan karsinoma esofagus yang dapat dioperasi dan memberikan bukti kuat untuk manfaat kelangsungan hidup CRT neoadjuvant selama operasi saja pada pasien SCC dan AC esofagus.
CRT Neoadjuvant dapat meningkatkan angka reseksi komplit untuk kanker esofagus, dengan tingkat CRT praoperasi yang berkisar antara 80% sampai 92% dibandingkan dengan tingkat pembedahan saja yang berkisar antara 59% sampai 69%. Jumlah kelenjar getah bening positif juga dapat dikurangi dengan CRT praoperasi, yang terkait dengan kelangsungan hidup yang baik. CRT praoperasi secara signifikan meningkatkan tingkat respons patologis lengkap (pCR), berkisar antara 18% sampai 43%, pCR adalah faktor prognosis independen yang menguntungkan untuk bertahan hidup setelah operasi dan juga merupakan faktor prognostik yang menguntungkan untuk rekurensi lokoreginal dan sistemik.
Sebagian besar penelitian melaporkan bahwa CRT praoperasi tidak meningkatkan komplikasi dan kematian pasca operasi, dan beberapa penelitian melaporkan bahwa CRT praoperasi dapat meningkatkan komplikasi dan mortalitas pascaoperasi. Bosset dkk melaporkan bahwa CRT praoperasi tidak meningkatkan komplikasi pascaoperasi, tetapi meningkatkan angka kematian pasca operasi dibandingkan dengan operasi sendiri (masing-masing 12,3% vs 4%,). Namun, angka kematian pada kelompok praoperasi sangat tinggi, yang mungkin terkait dengan prosedur operasi. Meta-analisis oleh Mungo dkk menunjukkan bahwa terapi praoperasi untuk kanker esofagus tidak meningkatkan mortalitas 30 hari atau keseluruhan risiko komplikasi pasca operasi setelah esofagektomi. Menurut hasil ini, CRT praoperasi seharusnya tidak terhambat oleh komplikasi dan mortalitas pasca operasi.
Menurut bukti yang telah dibahas sebelumnya, terutama dengan hasil uji coba CROSS, CRT praoperasi memiliki manfaat kelangsungan hidup jangka panjang selama operasi saja tanpa meningkatkan komplikasi dan mortalitas pasca operasi. Dengan demikian, CRT neoadjuvan sekarang dianggap sebagai standar perawatan di sejumlah bagian dunia untuk pengobatan kanker esofagus lokal stadium lanjut yang bisa direseksi, baik untuk SCC dan AC.
Kemoterapi neoadjuvan dan pembedahan vs pembedahan saja
Kemoterapi praoperasi berbasis cisplatin adalah pilihan alternatif untuk kanker esofagus lokal stadium lanjut dan diadopsi secara luas di Eropa dan sebagian Amerika Serikat, terutama pada pasien kanker esofagus bagian bawah dan EGJ. Manfaat pada keberlangsungan hidup dari kemoterapi neoadjuvan pada pasien dengan kanker esofagus yang dapat dioperasi telah dilaporkan dalam sejumlah penelitian. Penelitian acak di Inggris menunjukkan bahwa kemoterapi praoperasi lebih unggul daripada operasi saja untuk OS pada pasien dengan kanker esofagus yang dapat direseksi tanpa meningkatkan komplikasi pasca operasi. Hasil jangka panjang yang diperbarui menunjukkan manfaat kelangsungan hidup yang dipertahankan dari kemoterapi praoperasi selama operasi sendiri untuk AC dan SCC esophagus (P = 0,03) dengan
kelangsungan hidup 5 tahun sebesar 23,0% untuk kemoterapi praoperasi dibandingkan dengan 17,1% untuk operasi saja. Beberapa uji coba secara acak menunjukkan bahwa kemoterapi praoperasi memiliki manfaat pada kelangsungan hidup pada AC gaster, EGJ, atau esofagus bagian bawah. Namun, AC esofagus hanya menyumbang 10% -15% kasus. Sebuah meta-analisis dari percobaan kemoterapi praoperasi pada kanker esofagus, termasuk sembilan perbandingan acak dengan kemoterapi neoadjuvan vs operasi saja (n = 1.981), memberikan yang kuat dalam hal manfaat kelangsungan hidup dengan tindakan kemoterapi neoadjuvant selama operasi saja pada pasien dengan karsinoma esofagus dengan rasio hazard (HR) 0,87 (95% confidence interval [CI], 0,79-0,96; P = 0,005). Demikian pula, ulasan Cochrane yang mencakup 14 percobaan acak pada AC gaster, EGJ, dan esofagus bagian bawah juga menunjukkan bahwa kemoterapi praoperasi dikaitkan dengan OS yang jauh lebih lama. Metaanalisis yang dilaporkan oleh Gebski dkk menemukan bahwa kemoterapi neoadjuvan tidak memiliki manfaat untuk kelangsungan hidup bagi pasien dengan SCC (HR untuk mortalitas 0,88
[0,75-1,03]; P = 0,12), sedangkan manfaat kelangsungan hidup ditemukan signifikan untuk kelompok AC (HR untuk mortalitas 0,78 [0,64-0,95]; P = 0,014). Di sisi lain, sebuah percobaan antarkelompok AS 0113 mengungkapkan tidak ada manfaat pada OS untuk
kemoterapi praoperasi selama operasi saja.
Beberapa seri kasus melaporkan bahwa kemoterapi praoperasi dapat menurunkan stadium tumor dan meningkatkan tingkat reseksi, yang dapat menyebabkan peningkatan kelangsungan hidup. Sebuah penelitian retrospektif melaporkan bahwa pasien dengan tumor yang mengalami penurunan stadium setelah kemoterapi neoadjuvant mengalami peningkatan kelangsungan hidup dibandingkan pasien tanpa respon (P <0,001) dan tingkat kekambuhan lokal yang lebih rendah (masing-masing 6% vs 13%; P = 0,03) dan kekambuhan sistemik (19% vs 29%; P = 0,027), dan penurunan merupakan prediktor independen terkuat untuk bertahan hidup. Hasil percobaan acak yang diperbarui di Inggris menunjukkan penyakit residu makroskopis dari reseksi yang tidak sempurna (R2) atau tidak ada reseksi pada 26,4% operasi vs 14,3% kemoterapi praoperasi (P <0,001). Tinjauan tersebut juga mengungkapkan bahwa kemoterapi praoperasi dikaitkan dengan tingkat reseksi R0 yang lebih tinggi dan stadium tumor yang lebih baik saat reseksi.
Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa kemoterapi praoperasi tidak akan meningkatkan komplikasi pascaoperasi yang serius untuk kanker esofagus. Sebuah tinjauan dan meta-analisis juga menunjukkan bahwa kemoterapi praoperasi untuk karsinoma esofagus tidak meningkatkan risiko morbiditas pascaoperasi atau kematian perioperatif dibandingkan dengan operasi saja. Menurut bukti yang diberikan sebelumnya, kemoterapi praoperasi adalah pilihan pengobatan untuk pasien dengan kanker esofagus yang dapat dioperasi, terutama untuk AC.
CRT neoadjuvan vs kemoterapi neoadjuvan untuk kanker esofagus
Secara teoritis, CRT neoadjuvat akan lebih unggul daripada kemoterapi neoadjuvan untuk kanker esofagus karena penambahan radiasi pada kemoterapi neoadjuvan meningkatkan respon patologis dan tingkat reseksi lengkap, yang keduanya menimbulkan hasil pengobatan yang lebih baik. Ada proporsional manfaat yang lebih besar untuk CRT neoadjuvant daripada kemoterapi neoadjuvan, walaupun keduanya
terkait dengan manfaat kelangsungan hidup dibandingkan dengan operasi saja. Kemoterapi Preoperatif atau Radiokemoterapi pada Uji Adenocarcinoma Esophagogaster (POET) adalah penelitian untuk membandingkan kedua pengobatan ini. Pendekatan dengan mengacak pasien dengan AC EGJ lokal stadium lanjut ke CRT neoadjuvan sampai 30 Gy dalam 15 fraksi atau kemoterapi neoadjuvan. Sayangnya, penelitian tersebut ditutup lebih awal karena akrual yang buruk setelah mendaftarkan
126 pasien. Kelangsungan hidup 3 tahun adalah 47,4% untuk CRT praoperasi dibandingkan dengan 27,7% untuk kemoterapi praoperasi, walaupun hal ini tidak signifikan secara statistik (P = 0,07). Namun demikian, dibandingkan dengan kemoterapi praoperasi saja, CRT praoperasi secara signifikan meningkatkan pCR dan tingkat kelenjar getah bening yang bebas tumor (masing-masing 15,6% vs 2,0% dan 64,4% vs 37,7%). Namun, meta-analisis hanya mencakup dua penelitian: salah satunya adalah percobaan POET menunjukkan bukti lemah yang mendukung CRT. CRT neoadjuvan diterima sebagai pengobatan standar untuk kanker esofagus stadium lanjut, baik untuk SCC dan AC, namun manfaat CRT neoadjuvan dibandingkan kemoterapi neoadjuvan untuk AC esofagus masih kontroversial. Percobaan acak lebih lanjut diperlukan untuk membandingkan efektivitas kedua modalitas tersebut.
CRT neoadjuvan vs CRT defi nitf untuk kanker esofagus lokal stadium lanjut
Studi non-acak awal dengan ukuran sampel kecil menunjukkan bahwa pasien yang diobati dengan CRT memiliki tingkat kelangsungan hidup yang sama dengan atau tanpa operasi. Sampai saat ini, hanya ada dua uji coba acak yang membandingkan CRT definitif dengan CRT neoadjuvan untuk kanker esofagus stadium lanjut. Penelitian acak Fédération Francophone de Cancérologie Digestive (FFCD) 9102 terhadap pasien yang berespon setelah 46 Gy dengan dua siklus cisplatin / fluorourasil, baik untuk pembedahan maupun kelanjutan CRT sampai tambahan 20 Gy. Studi tersebut melaporkan bahwa menambahkan pembedahan setelah CRT tidak membawa manfaat pada kelangsungan hidup bagi pasien dengan kanker esofagus lokal, walaupun ada manfaat dalam kontrol lokal 2 tahun sebesar 66,4% dibandingkan dengan 57,0% untuk CRT vs neftjuvant vs CRT definitif. Percobaan acak multisenter di Jerman melibatkan 172 pasien dengan SCC esofagus lokal yang melaporkan bahwa CRT definitif juga memberikan kelangsungan hidup yang setara, namun ada survival bebas penyakit lokal
yang lebih baik pada kelompok operasi (64,3% vs 40,7%; P = 0,03). Namun, pembedahan secara signifikan meningkatkan kontrol tumor lokal dan pasien yang
menjalani operasi memiliki kemungkinan kematian yang lebih rendah akibat kanker. Manfaat pembedahan di FFCD 9102 mungkin telah dikacaukan oleh beberapa masalah metodologis. Dosis rendah keseluruhan kemoterapi untuk pasien yang menerima reseksi, penggunaan kursus radiasi split, yang dapat menyebabkan tingkat ketahanan hidup lebih buruk daripada radioterapi konvensional, dan mortalitas pembedahan yang tinggi mungkin berdampak negatif terhadap hasil OS. Oleh karena itu, manfaat operasi setelah CRT masih merupakan pertanyaan terbuka dan mungkin memerlukan percobaan modern dengan menggunakan teknik modern untuk menjawab pertanyaan ini secara meyakinkan.
Peran bedah salvage setelah CRT
Karena pertanyaan tentang perlunya operasi tambahan setelah CRT untuk kanker esofagus lokal stadium lanjut masih belum dijawab secara meyakinkan, sebuah pertanyaan penting yang diajukan adalah pasien mana yang dapat dioperasi jika tidak diselamatkan? Ada sejumlah penelitian yang menunjukkan bahwa pasien dengan pCR memiliki prognosis yang lebih baik. Berger dkk melaporkan bahwa kelangsungan hidup 5 tahun pasien yang mencapai pCR setelah CRT praoperasi adalah 50%. Selanjutnya, tingkat LRR juga rendah pada pasien yang mencapai pCR setelah CRT neoadjuvant. Hal ini menunjukkan bahwa jika ada respon klinis yang jelas, yang mungkin memperkaya pasien dengan pCR, operasi mungkin dapat dihindari pada awalnya, dan bedah salvage bisa dilakukan pada pasien yang memiliki penyakit persisten dan
kekambuhan lokal atau regional. Operasi salvage setelah CRT definitif sesuai dan memiliki hasil yang baik dalam merespon pasien. Serangkaian data pada pasien yang tidak diacak dari uji coba FFCD 9102 menunjukkan bahwa operasi pembedahan setelah kegagalan CRT awal bermanfaat dan harus dipertimbangkan pada pasien yang masih dapat dioperasi. Penelitian tingkat kecenderungan retrospektif serupa mencakup 65 pasien dengan AC esofagus yang menjalani esofagektomi salvage setelah gagal dalam CRT definitif dan membandingkan kelompok ini dengan 65 pasien yang sesuai dan menjalani esofagektomi terencana. Studi tersebut menunjukkan bahwa operasi penyelamatan layak dilakukan untuk pasien dengan AC esofagus yang gagal dalam
CRT definitif dan berulang secara lokuregional, karena morbiditas, mortalitas, dan OS praoperatif dan pascaoperasi sebanding di antara kedua kelompok pasien. Baru-baru ini, sebuah studi multisenter besar dari era modern dengan kecenderungan pencocokan skor mencakup 308 pasien di dalam kelompok CRT plus operasi salvage definitif dan 540 pasien di lengan lengan CRT neoadjuvan plus pembedahan dan melaporkan bahwa lengan operasi salvage dapat memberikan hasil jangka pendek dan jangka panjang yang dapat diterima pada pasien terpilih di pusat yang berpengalaman dibandingkan dengan lengan CRT neoadjuvant plus operasi dengan OS 3 tahun (43,3% vs 40,1%; P = 0,542), survival bebas penyakit (39,2% vs 32,8%; P = 0,232), dan pola kekambuhan serupa; komplikasi perioperatif dapat diterima. Oleh karena itu, operasi salvage setelah CRT definitif mungkin aman dan layak dilakukan untuk pasien kanker esofagus yang mencapai pCR setelah dilakukan CRT neoadjuvant di pusat-pusat yang berpengalaman.
CRT dengan terapi target vs CR T untuk kanker esofagus
Reseptor faktor pertumbuhan epidermal ( Epidermal growth factor receptor / EGFR) diekspresikan secara berlebihan pada 50% -80% AC lambung dan EGJ, serta dikaitkan dengan prognosis yang buruk. Cetuximab, antagonis EGFR monoklonal, hasil yang lebih baik bila diberikan bersamaan dengan kemoterapi pada beberapa kanker stadium lanjut, terutama pada kanker kepala dan kanker skuamosa. Percobaan SCOPE1, uji coba multisenter, acak, open-label, fase II / III, bertujuan untuk menyelidiki penambahan cetuximab ke CRT definitif pada pasien dengan SCC dan AC esofagus lokal, dan ditutup saat 258 dari 600 pasien terdaftar karena analisis sementara untuk kesia-siaan. Kelompok CRT plus cetuximab memiliki lebih sedikit pasien dengan kegagalan pengobatan pada 24 minggu dibandingkan kelompok CRT saja (66,4% dan 76,9%) dan juga memiliki OS rata-rata yang lebih pendek (masing-masing 22,1 bulan vs 25,4 bulan; P = 0,035). Selain itu, toksisitasnya lebih buruk dan pasien yang kurang menyelesaikan terapi dengan cetuximab. Penambahan cetuximab ke CRT definitif tidak dapat direkomendasikan untuk pasien dengan kanker esofagus.
Reseptor faktor pertumbuhan epidermal manusia 2 (HER2; juga dikenal sebagai ERBB2) adalah biomarker dan pengendali tumorigenesis yang penting pada kanker lambung, dengan 7% -34% ekspresi atau amplifikasi berlebihan. Blokade sinyal faktor
pertumbuhan yang kuat ini dapat memperbaiki hasil pasien. Trastuzumab for Gastric Cancer (ToGA) adalah percobaan acak multisenter pertama untuk mengevaluasi kemanjuran dan keamanan trastuzumab, antibodi monoklonal yang menargetkan HER2, dikombinasikan dengan kemoterapi untuk pengobatan lini pertama pada kanker gaster atau taut gastroesofagus lanjut dengan HER2-positif (~ 80% kanker lambung). Sebanyak 594 pasien secara acak dilibatkan untuk menerima pengobatan (trastuzumab plus kemoterapi: n = 298; kemoterapi saja: n = 296). Median follow-up masing-masing 18,6 bulan dan 17,1 bulan. Ada peningkatan yang signifikan pada median OS di lengan trastuzumab plus kemoterapi dibandingkan dengan lengan kemoterapi saja (masing-masing 13,8 bulan dan 11,1 bulan; HR 0,74; 95% CI 0,60-0.91; P = 0,0046). Toksisitas serupa pada dua lengan. Studi ini menetapkan trastuzumab dalam kombinasi dengan kemoterapi sebagai pilihan standar baru untuk pasien dengan kanker gastric atau gastroesophageal HER2-positif persisten. OS lebih lama pada pasien dengan ekspresi tinggi (imunohistokimia 2+ dan fluoresensi hibridisasi in situ [FISH] positif atau imunohistokimia 3+) protein HER2 dibandingkan pada pasien dengan ekspresi rendah (imunohistokimia 0 dan FISH positif atau imunohistokimia 1+ dan positif IISH) pada analisis post hoc subkelompok. Penambahan trastuzumab ke kemoterapi memperbaiki OS secara substansial pada pasien dengan ekspresi HER2 yang tinggi (n = 446; 16 bulan vs 11,8 bulan; HR = 0,65) dibandingkan dengan yang memiliki ekspresi rendah HER2 (n = 131 ; 10 bulan vs 8,7 bulan; HR = 1,07). Penambahan trastuzumab ke CRT untuk kanker esofagus saat ini sedang diuji coba dalam uji coba RTOG 1010 untuk mengevaluasi keefektifan trastuzumab dalam kombinasi dengan neoadjuvant CRT untuk kanker esofagus.
Kemajuan pengantaran radiasi: radioterapi konformal tiga dimensi vs terapi radiasi
termodulasi intensitas untuk kanker esofagus
Radioterapi adalah metode terapi yang sangat efektif untuk kanker esofagus. Penemuan radioterapi konformal 3D (3D-CRT) membawa perubahan besar daripada teknik dua dimensi konvensional, dan telah menggantikan radiasi konvensional secara bertahap dalam praktik klinis sebagai pengobatan standar untuk kanker esofagus. Namun, 3D-CRT masih dikaitkan dengan toksisitas jangka panjang yang signifikan karena dosis radiasi yang berlebihan ke paru-paru dan jantung, yang dapat menyebabkan
pneumonitis dan gagal jantung dan / atau aritmia jantung. Terapi radiasi termodulasi intensitas (IMRT) adalah teknik radiasi lanjutan yang menggunakan perencanaan invers atau optimasi otomatis untuk menghasilkan dosis radiasi yang tidak seragam di dalam medan radiasi sehingga dosisnya dapat terkonsentrasi di dalam tumor dengan relatif kurang dari organ normal sekitarnya. Oleh karena itu, IMRT memiliki kelebihan dosimetrik yang signifikan dibandingkan 3D-CRT.
IMRT telah terbukti lebih unggul daripada 3D-CRT sehubungan dengan kesesuaian dan homogenitas dosis terhadap target. Sebagian besar penelitian melaporkan bahwa IMRT dapat lebih beroeran dalam sparing paru-paru sehubungan dengan penerimaan volume paru> 20 Gy (V20) berarti dosis paru-paru (MLD) dan bahkan V10 dan V5. Namun, beberapa penelitian melaporkan bahwa IMRT menghasilkan V10 yang lebih besar. Beberapa penelitian melaporkan bahwa IMRT dapat mengurangi dosis radiasi ke jantung. Dalam hal volume jantung yang terpapar> 30 Gy (V30), 40 Gy (V40), berarti dosis jantung, dan bahkan arteri koroner kanan. Dengan demikian, IMRT memiliki potensi yang jauh lebih besar untuk mencapai tingkat yang lebih tinggi dari kesesuaian target dan / atau sparing jaringan normal daripada 3D-CRT, terutama untuk volume target dan / atau organ yang berisiko dengan bentuk kompleks dan / atau daerah cekung.
Banyak penelitian melaporkan bahwa V20 paru dan MLD terkait dengan pneumonitis radiasi. IMRT dapat secara signifikan meningkatkan sparing paru-paru dalam hal MLD dan V20, dan secara teoritis, IMRT dapat mengurangi komplikasi paru-paru. Tsujino dkk melaporkan bahwa kejadian kumulatif pneumonitis radiasi 12 bulan lebih besar dari pada kelas 2 adalah 0%, 7,1%, 25%, dan 42,9% pada pasien dengan masing-masing, V20 <20%, 21% -25%, 26% 30%, dan> 31%, untuk 43 pasien dengan kanker paru-paru sel kecil yang menerima CRT. Lee dkk menunjukkan bahwa teknik radioterapi, yang mengurangi volume paru yang menerima dosis radiasi rendah (V10 dan V15), juga dapat secara signifikan mengurangi risiko komplikasi yang mengancam jiwa ini.
Dilaporkan bahwa komplikasi jantung setelah radiasi terkait dengan jantung V30, V40 dan volume dosis yang lebih tinggi, dan dosis jantung rata-rata. Gayed dkk melaporkan tingkat iskemia jantung sebesar 54% 3 bulan setelah CRT untuk kanker esofagus dan menemukan bahwa sebagian besar cacat perfusi terletak di daerah jantung yang
menerima ≥45 Gy. Sebuah studi yang melibatkan 101 pasien dengan kanker kerongkongan yang dioperasi yang diobati dengan CRT menemukan bahwa risiko efusi perikardial meningkat secara signifikan dengan dosis perikardial rata-rata> 26,1 Gy
(73% vs 13%; P = 0,002) dan perikardium V30> 46% 73% vs 13%; P = 0,001). Apakah keuntungan dosimetrik IMRT diterjemahkan ke hasil klinis yang lebih baik? Seri terbesar dilaporkan oleh Lin dkk yang membandingkan hasil jangka panjang dengan 3D-CRT dan IMRT dan menunjukkan bahwa OS, kontrol lokoregional, dan kematian jantung secara signifikan lebih baik setelah IMRT daripada setelah 3D-CRT. Freilich
dkk melaporkan bahwa dibandingkan dengan CRT 3D, CRT berbasis IMRT menghasilkan kelangsungan hidup yang sebanding namun menurunkan toksisitas grade ≥3 secara signifikan, yang didefinisikan sebagai rawat inap, selang untuk pemberian makanan, atau penurunan berat badan > 20% (OR 0,51; P = 0,050).
Meskipun IMRT sekarang banyak diadopsi untuk pengobatan kanker esofagus dalam praktik klinis, tidak pernah ada percobaan acak berkualitas tinggi yang dilakukan untuk membandingkan dua modalitas tersebut. Studi kohort besar tambahan diperlukan untuk membandingkan hasil pengobatan IMRT dan 3D-CRT.
Keuntungan dosimetrik dan klinis lebih lanjut: terapi proton vs terapi sinar-X untuk
kanker esofagus
Ciri fisik yang menentukan kurva dosis proton adalah puncak pada akhir kisaran proton dimana sebagian besar energi dari proton diendapkan, di luar dosisnya dapat diabaikan. Lonjakan deposisi energi ini dikenal sebagai puncak Bragg. Melalui puncak khas Bragg, terapi proton berpotensi memberi dosis yang besar dan seragam ke target tumor sambil meminimalkan dosis pada jaringan sehat di sekitarnya, yang dapat menurunkan toksisitas akibat radiasi. Keuntungan dosimetrik terapi proton untuk kanker esofagus telah ditunjukkan dibandingkan dengan 3D-CRT dan IMRT dalam beberapa studi perencanaan. Dibandingkan dengan IMRT, terapi proton dua balok dan tiga balok
menghasilkan jumlah paru-paru yang jauh lebih baik, dengan median paru-paru V5, V10, V20, dan MLD masing-masing berkurang masing-masing 35,6%, 20,5%, 5,8%, dan 5,1 Gy dan 17,4%, 8,4%, 5%, dan 2,9 Gy.110 Dalam studi perbandingan dosimetrik antara IMRT dan terapi proton dengan intensitas modulasi (IMPT), IMPT memelihara
jantung, paru-paru, hati, dan sumsum tulang belakang. Manfaat dosimetrik terapi proton perlu disesuaikan dengan masing-masing pasien sesuai dengan risiko jantung dan paru mereka yang spesifik. Dalam studi dosimetrik yang membandingkan IMPT dengan IMRT pada kanker esofagus, IMPT menghasilkan MLD yang lebih rendah, paru-paru V5 dan V20, dan jantung V40 dibandingkan dengan IMRT (P <0,05). Dalam studi perencanaan komparatif lainnya, rencana proton menunjukkan penurunan dosis pada berbagai volume jantung dan paru-paru, terutama paru-paru V5, sementara mencapai
cakupan target yang memadai bila dibandingkan dengan rencana IMRT dan 3D-CRT.
Selain itu, terapi proton juga dapat meningkatkan pemeliharaan jantung dalam hal V30 jantung dan dosis jantung rata-rata, yang dapat mengurangi risiko toksisitas
kardiovaskular akibat radiasi. Ling dkk melaporkan bahwa rencana proton memberikan dosis yang jauh lebih rendah ke arteri turun anterior kiri dan ventrikel kiri dibandingkan dengan rencana IMRT dan 3D-CRT. Karena iradiasi arteri descending anterior kiri dan ventrikel kiri menimbulkan risiko tertentu untuk mengembangkan arteri koroner dan penyakit jantung iskemik, terapi proton juga dapat mengurangi risiko penyakit tersebut. Dalam perbandingan dosimetrik 55-pasien proton hamburan pasif berencana untuk menjalani IMRT untuk pasien yang sama, berkas proton dapat secara signifikan memberi cadangan pada jantung, paru-paru, dan hati.
Hasil terapi proton untuk kanker esofagus telah dilaporkan oleh banyak penulis. Ada beberapa penelitian yang melaporkan bahwa dosis iradiasi yang lebih tinggi yang
diberikan melalui terapi proton dapat menyebabkan peningkatan kontrol lokal dan OS. Dalam sebuah studi retrospektif Jepang awal yang meliputi 15 pasien kanker esofagus yang diobati dengan terapi proton dengan atau tanpa terapi sinar-X, dosis total rata-rata adalah 80,4 Gy, dan penulis menemukan bahwa dosis tinggi iradiasi membaik tidak hanya pada kontrol lokal tetapi juga kelangsungan hidup jangka panjang. Tanpa meningkatkan risiko cedera pada organ normal dari update dari institusi yang sama pada 46 pasien dengan kanker esofagus, dosis rata-rata gabungan radiasi X-ray dan proton gabungan untuk 40 pasien adalah 76,0 Gy, dan enam pasien sisanya yang hanya menerima terapi proton adalah 82,0 Gy. Ini melaporkan bahwa kelangsungan hidup aktuaria 5 tahun, kelangsungan hidup spesifik penyakit, dan tingkat kontrol lokal untuk 23 pasien dengan T1 adalah 55%, 95%, dan 83%, yang jauh lebih tinggi daripada
radioterapi konvensional. Hasil yang baik dapat dikaitkan dengan eskalasi dosis, dengan beberapa pasien yang menerima dosis ≥80 Gy. Dalam penelitian lain dengan 30 pasien dengan kanker esofagus (superfisial 13; lokal stadium lanjut: 17) diobati dengan terapi proton dengan atau tanpa terapi foton, dosis total rata-rata masing-masing adalah 77,7 Gy dan 80,7 Gy pada kanker superfisial dan stadium lanjut. Namun, semua penelitian di atas dilakukan tanpa kemoterapi. Dalam sebuah studi prospektif yang mendaftarkan 62 pasien dengan kanker esofagus yang menjalani terapi kemoterapi bersamaan (CChT)
dan terapi sinar proton (PBT) (CCHT / PBT), hasil awal menunjukkan bahwa tingkat respon terhadap CCHT / PBT praoperasi sangat menggembirakan, dengan 28% dari tingkat pCR untuk kohort bedah dan 50% pCR dan tingkat CR jarak dekat (0% -1% sel residual). Studi institusional tunggal baru-baru ini di 40 pasien lainnya membuktikan keamanan dan kemanjuran CChT dan terapi balok proton yang serupa. Karena komplikasi pasca operasi relatif umum terjadi setelah kemoterapi neoadjuvant, terutama komplikasi paru, yang berhubungan dengan paparan radiasi jantung dan paru-paru, 122 terapi sinar proton berpotensi mengurangi toksisitas pasca operasi. Memang, sebuah studi retrospektif yang membandingkan terapi sinar 3D-CRT, IMRT, dan proton pada pasien yang menjalani operasi setelah kemoterapi neoadjuvant menunjukkan hasil yang
meningkat secara signifikan pada pasien yang diobati dengan proton dibandingkan dengan 3D-CRT dan dengan kecenderungan kuat dibandingkan dengan IMRT.
Meskipun terapi proton memiliki janji besar untuk memperbaiki hasil kanker esofagus, hampir semua penelitian yang dilaporkan sejauh ini adalah rangkaian institusi tunggal retrospektif yang dapat membatasi keandalan hasil. Percobaan acak prospektif yang membandingkan terapi proton dan IMRT (NCT01512589) diharapkan memberikan bukti definitif untuk nilai dan manfaat terapi proton.
KESIMPULAN
CRT neoadjuvan telah diterima sebagai penanganan standar untuk kanker esofagus. PCR setelah CRT dikaitkan dengan survival dan kontrol lokal yang baik, dan pembedahan mungkin dihindari pada pasien ini. Namun, saat ini tidak ada cara yang
efektif untuk memprediksi pCR, dan upaya selanjutnya akan diperlukan untuk mengidentifikasi metode berbasis pencitraan atau pemeriksaan darah untuk
memprediksi pCR. Meskipun merupakan kegagalan klinis untuk menambahkan antibodi penargetan EGFR ke CRT standar pada populasi pasien yang tidak dipilih, ada banyak harapan bahwa penambahan trastuzumab ke kemoterapi tulang belakang standar dan radiasi pada AC esofagus HER2+ akan memperbaiki pCR dan hasil klinis. Juga tidak ada bukti kualitas tinggi mengenai pembandingan CRT plus operasi penyelamatan dan neoadjuvant CRT plus operasi di awal, dan uji klinis mungkin diperlukan untuk menguji pertanyaan ini. IMRT telah mengganti 3D-CRT sebagai pengobatan standar dalam praktik klinis karena manfaat dosimetriknya. IMRT step-and-shoot terutama digunakan, sedangkan terapi busur modular volumetrik dapat memiliki beberapa manfaat dosimetrik dan klinis selama IMRT step-and-shoot , namun yang pertama saat ini sedang dieksplorasi. Meskipun terapi proton memiliki banyak manfaat dosimetrik melalui terapi foton, namun manfaat dosimetrik yang dapat diterjemahkan ke dalam manfaat klinis masih belum pasti dan data terapi radiasi kanker esofagus dengan proton masih relatif jarang ditemukan. Percobaan yang membandingkan terapi proton dengan radiasi berbasis foton standar akan dibutuhkan untuk menjawab pertanyaan ini.
