ANEMIA APLASTIK
I. Pendahuluan
Anemia aplastik merupakan salah satu bentuk anemia karena kegagalan sumsum tulang. Gagal sumsum tulang bukan hanya mengganggu sistem eritroid, tetapi juga sistem mieloid dan megakariosit sehingga menimbulkan pansitopenia. Anemia karena kegagalan sumsum tulang dapat dikelompokkan menjadi:
a. Primer
1. Anemia aplastik dan pure red cell aplasia 2. Anemia diseritropoietik kongenital 3. Anemia pada sindroma mielodisplastik b. Sekunder
1. Anemia mieloptisik
2. Supresi sumsum tulang karena keganasan hematologik lain: leukemia akut, limfoma maligna, dan mielodisplastik.1
Gordon-Smith Lewis memberikan batasan lain untuk gagal sumsum tulang yaitu murni karena kegagalan sel induk hemopoietik untuk membentuk turunannya, tanpa gangguan maturasi. Terdapat 2 jenis gagal sumsum tulang dalam kelompok ini, yaitu kegagalan sel induk pluripoten yang menimbulkan anemia aplastik dan kegagalan sel induk committed yang menimbulkan single cytopenias (sitopenia tunggal), seperti pure red cell aplasia, anemia diseritropoetik atau netropenia.1
II. Definisi
Anemia aplastik, paradigma sindrom kegagalan sumsum tulang, secara sederhana didefinisikan sebagai pansitopenia darah perifer dan hiposelularitas sumsum tulang, tanpa adanya infiltrasi, supresi atau pendesaakan sumsum tulang.1, 2 Pansitopenia adalah reduksi pada tiga elemen mayor darah: eritrosit, leukosit, dan platelet.3 Anemia aplastik merupakan kegagalan hemopoiesis yang relatif jarang
ditemukan namun berpotensi mengancam jiwa.1 Anemia aplastik terjadi akibat kegagalan produksi sel darah di sumsum tulang.4
Anemia aplastik dapat merupakan gangguan hematologis primer, paling sering idiopatik, atau terjadi secara sekunder karena berbagai penyebab, baik toksin fisik dan kimiawi maupun obat-obatan dan virus yang menyerang secara tidak langsung.3 Kematian pada anemia aplastik terjadi secara sekunder akibat infeksi, perdarahan, atau komplikasi lain dari anemia berat.7
III. Epidemiologi
Insidensi anemia aplastik didapat bervariasi di seluruh dunia dan berkisar antara 2-6 kasus/1.000.000 penduduk/tahun dengan variasi geografis.1 Penelitian
International Aplastic Anemia and Agranulocytosis Study (IAAAS) yang dilakukan di
Eropa dan Israel pada tahun 1980-1984 menunjukkan insidensi anemia aplastik secara keseluruhan adalah 2 kasus/1.000.000 orang/tahun.5 Di Cina, insidensi dilaporkan 7,4 kasus/1.000.000 penduduk/tahun.2 Di Indonesia sendiri, dalam kurun waktu 1 tahun (Mei 2002-Mei 2003) ditemukan 9 kasus anemia aplastik, 4 anak perempuan dan 5 anak laki-laki di Departemen Ilmu Kesehatan Anak FKUI-RSCM.9
Secara umum, pria dan wanita memiliki frekuensi yang hampir sama, namun ditemukan distribusi umur bifasik, dengan puncak pada usia remaja dan dua puluhan (15-25 tahun) dan puncak kedua yang lebih kecil pada usia lanjut (setelah 60 tahun).5, 1 Puncak mortalitas akibat anemia aplastik terjadi pada akhir usia pertengahan, kemungkinan akibat misdiagnosis anemia aplastik dengan mielodisplasia pada orang yang lebih tua.1 Secara geografis, penyakit ini lebih banyak ditemukan di belahan Timur dunia daripada di belahan Barat.1 Di negara-negara berkembang seperti Indonesia, Vietnam, India, Iran, Iraq, Amerika Latin, diperkirakan lebih prevalen (2 sampai 3 kali lebih tinggi disbanding Eropa) namun lebih sering tidak terdiagnosis.2
IV. Etiologi dan Klasifikasi 4.1 Etiologi
3
4.2 Klasifikasi Berdasarkan etiologi, anemia dapat
diklasifikasikan sebagai berikut. Primer
1. Kelainan kongenital: a. Fanconi
b. nonFanconi
c. dyskeratosis congenita
2. Idiopatik: penyebabnya tidak dapat ditentukan Sekunder
1. Akibat radiasi, bahan kimia atau obat 2. Akibat obat-obat idiosinkratik
3. Karena penyebab lain:
a. infeksi virus: hepatitis virus/virus lain b. akibat kehamilan
Tabel 4.4 Klasifikasi anemia aplastik berdasarkan etiologi1 Bahan Kimia
1. Hidrokarbon siklik: benzena dan trinitrotoluena
2. Insektisida: chlordane atau DDT
3. Arsen anorganik Obat-obat
1. Obat-obat yang ‘dose dependant’: a. Obat sitostatika
b. Preparat emas
2. Obat yang ‘dose independent’ (idiosinkratik):
a. Khloramfenikol: 1/60.000-1/20.000 pemakaian
b. Frekuensi relatif obat penyebab anemia aplastik terdiri atas:
Sedangkan berdasarkan tingkat keparahan, anemia aplastik dapat diklasifikasikan sebagai berikut.
V. Patomekanisme
Hematopoesis normal yang terjadi di dalam sumsum tulang, merupakan interaksi antara progenitor hematopoetik stem cell dengan lingkungan mikro
(microenvironment) pada sumsum tulang. Lingkungan mikro tersebut mengatur
hematopoesis melalui reaksi stimulasi oleh faktor pertumbuhan hematopoetik.9
Defek mendasar pada anemia aplastik terjadi pada kegagalan produksi sel-sel darah yang meliputi eritrosit, platelet, dan leukosit, di mana diperkirakan patomekanisme yang mendasari bersifat heterogen; anemia aplastik dapat berkembang sebagai konsekuensi defek kualitatif populasi common stem cell (“seed”
or stem cell deficiency), lingkungan sumsum tulang yang defektif (“soil” or microenvironment deficiency), atau supresi imun.3
a. “Seed” or stem cell deficiency
Kegagalan sumsum tulang diakibatkan oleh kerusakan berat kompartemen sel hematopoietik.5 Pada anak dengan anemia aplastik, elemen-elemen hematopoiesis pada sumsum tulang menghilang dan digantikan oleh jaringan lemak.6 Hal ini dibuktikan oleh morfologi spesimen biopsi dan gambaran pada MRI tulang belakang.5 Hasil pemeriksaan laboratorium sumsum tulang menunjukkan jumlah
sel progenitor yang sangat sedikit, yang bahkan pada kasus-kasus berat tetap
unresponsive walaupun dengan level hematopoietic growth factors yang tinggi.2 Hal ini dapat berlangsung lama walaupun dengan terapi yang sukses.2 Selain itu, sel-sel dengan antigen CD34+, penanda sel-sel hematopoietik muda, juga berkurang jumlahnya.5 In vitro assay memperlihatkan stem cell pool berkurang ≤1% dari normal pada kasus berat.5
Abnormalitas kualitatif juga dapat terjadi, seperti keterbatasan jumlah klon
stem cell yang operatif/produktif atau pemendekan panjang telomere sel, dan
mengakibatkan penekanan hematopoiesis.5 Defek intrinsik pada stem cell terjadi pada anemia aplastik primer, misalnya seperti pada anemia Fanconi yang sel-selnya
mengalami kerusakan kromosom dan kematian akibat paparan agen-agen kimiawi tertentu.5
Gambar 5.1 Sumsum tulang normal (kiri) dan aplastik (kanan)
Gambar 5.2 Hasil bone marrow puncture sumsum tulang anemia aplastik dengan pembesaran lemah (kiri) dan pembesaran kuat (kanan)10
b. “Soil” or microenvironment deficiency
Yang dimaksud dengan microenvironment sumsum tulang adalah stroma,
hematopoietic growth factors, dan sirkulasi mikrovaskular pada sumsum tulang.
Pengaruh microenvironment defektif dibuktikan dengan percobaan pada hewan.2 Radiasi dosis moderat yang diberikan pada tungkai hewan pengerat menghasilkan aplasia sumsum tulang transien dan penyembuhan subsekuen melalui repopulasi dengan circulating stem cells.3 Tikus-tikus yang diberikan siklofosfamid atau busulfan menunjukkan penurunan stem cell pluripoten dan efek pada
microenvironment yang lebih lama.3 Kultur sumsum tulang menggunakan sel-sel teradiasi tersebut kemudian menunjukkan ketidakmampuan untuk menunjang hematopoiesis.3 Pada manusia, kegagalan regenerasi sumsum tulang pascaradiasi dan hypoplasia sumsum tulang memperlihatkan adanya keterkaitan dengan starvation dan
graft-versus-host rejection, yang menunjukkan pentingnya marrow environment
untuk menunjang pertumbuhan sel-sel sumsum tulang.3
Sangat sedikit bukti yang mendukung mekanisme defisiensi fungsi
hematopoietic growth factors.1 Hematopoietic growth factors biasanya, walaupun tidak selalu, meningkat pada anemia aplastik.3 Sebagai contoh, sel-sel adheren dari pasien dengan sel-sel CD34+ normal, di mana tidak ada koloni hematopoietik berkembang ketika sel-sel CD34+ dikultur saat ada stroma normal.2 Sel-sel stroma yang dikultur dari sumsum tulang pasien tetap memproduksi hematopoietic growth
factors dalam jumlah normal.2
c. Supresi sistem imun
Di akhir tahun 1960-an, Mathé et al memunculkan teori baru berdasarkan kelainan autoimun.1 Pemulihan fungsi sumsum tulang terjadi pada pada beberapa pasien yang diterapi dengan antilymphocyte globulin (ALG) untuk persiapan transplantasi sumsum tulang.5 Adanya reaksi autoimun dibuktikan oleh adanya percobaan in vitro yang memperlihatkan bahwa limfosit dapat menghambat pembentukan koloni hematopoietik alogenik dan autologous.1 Diketahui bahwa
limfosit T sitotoksik memerantarai destruksi sel-sel asal hemopoietik pada kelainan ini.1 Sel-sel T efektor tampak lebih jelas pada sumsum tulang dibandingkan dengan darah tepi pasien anemia aplastik.1 Sel-sel tersebut menghasilkan interferon- danϒ TNF-α yang merupakan inhibitor langsung hemopoiesis dan meningkatkan ekspresi Fas pada sel-sel CD34+.1 Klon sel-sel T imortal yang positif CD4 dan CD8 dari pasien anemia aplastik juga mensekresi sitokin T-helper-1 yang bersifat toksik langsung ke sel-sel CD34+ autologous.1
Secara sederhana mekanisme supresi imun pada anemia aplastik digambarkan sebagai berikut.
Gambar 5.3 Patofosiologi anemia aplastik10 Auto-reactive lymphocyte T Exposur e Sel T Sel B Induksi C3 dan C4 Pelepasan TNF-α, Interferon-ϒ Destruksi sel-sel progenitor Apoptosis sel-sel progenitor Penekanan proliferasi sel
Aplasia
VI. Manifestasi Klinis
Anemia aplastik dapat terjadi pada semua usia dan kedua jenis kelamin. Awitan penyakit biasanya perlahan. Manifestasi awal cukup bervariasi, bergantung pada turunan sel mana yang paling terkena.10 Namun, pasien umumnya lebih memperlihatkan gejala-gejala infeksi dan perdarahan dibandingkan anemia oleh karena umur leukosit dan trombosit yang relatif lebih pendek dibandingkan dengan umur eritrosit.6
Manifestasi klinis anemia aplastik timbul akibat adanya anemia, leukopenia, dan trombositopenia.1 Kelainan-kelainan ini dapat menimbulkan gejala sebagai berikut.
Sindrom anemia: gejala anemia bervariasi mulai dari ringan sampai berat, dapat berupa fatig, kelemahan otot progresif, kepucatan, jantung berdebar-debar, dispnea, dan berkurangnya napsu makan.1,5,10
Gejala perdarahan: paling sering timbul dalam bentuk perdarahan kulit seperti peteki dan ekimosis. Perdarahan mukosa dapat berupa epistaksis, perdarahan subkonjungtiva, perdarahan gusi, hematemesis/melena, dan pada wanita dapat berupa menoragia. Perdarahan organ dalam lebih jarang dijumpai, tetapi jika terjadi perdarahan otak sering bersifat fatal.1
Gambar 5.4 Supresi imun pada anemia aplastik
Tanda-tanda infeksi dapat berupa ulserasi mulut atau tenggorok selulitis leher, febris, dan sepsis atau syok septik.1 Juga sering ditemukan adanya infeksi pada saluran pernapasan, kulit, dan traktus urogenitalia.5
VII. Diagnosis Klinis dan Diagnosis Diferensial 7.1 Diagnosis Klinis
a. Riwayat Pasien
Perdarahan adalah gejala awal yang paling sering ditemukan; keluhan dapat bervariasi mulai dari mudah memar, gusi berdarah, mimisan, menstruasi yang banyak, dan kadang bintik perdarahan (peteki). Perdarahan masif jarang terjadi, namun sejumlah kecil perdarahan di sistem saraf pusat dapat menyebabkan perdarahan intrakranial atau retinal katastropik. Gejala anemia juga sering ditemukan, termasuk kelemahan, napas pendek, dan sensasi pounding di telinga. Infeksi bukan merupakan gejala awal yang utama. Pasien biasanya terlihat baik terlepas dari penurunan drastis hitung sel darah. Keluhan sistemik dan penurunan berat badan harus dicurigai adanya penyebab lain pansitopenia. Riwayat penyakit perdarahan dalam keluarga dapat mengindikasikan anemia aplastik konstitusional (primer). c Pemeriksaan Fisis
Hasil pemeriksaan fisis pada pasien anemia aplastik pun sangat bervariasi.1 Peteki dan ekimosis lebih tipikal dibanding perdarahan retina. Perdarahan juga dapat diprovokasi dengan tes Rumple-Leede dan waktu perdarahan (untuk membedakannya dengan penyakit perdarahan karena kelainan vaskular). Kulit dan membran mukosa pucat sering ditemukan, kecuali pada kasus akut atau penderita yang sudah ditransfusi. Infeksi juga lebih jarang ditemukan, kecuali bila kasus simptomatik dan sudah berlangsung selama beberapa minggu. Temuan yang khas adalah tidak ditemukannya hepatomegali, splenomegali, dan limfadenopati; jika ditemukan, diagnosis anemia aplastik perlu secara serius dipertanyakan.10
d Kriteria Diagnosis
Kriteria diagnosis anemia aplastik menurut International Agranulocytosis and
Aplastic Anemia Study Group (IAASG):
1. 1 dari 3 sebagai berikut:
b. Trombosit <50x109/L
c. Leukosit <3,5x109/L, atau neutrofil <1,5x109/L 2. Dengan retikulosit <30x109/L (<1%)
3. Dengan gambaran sumsum tulang (harus ada spesimen adekuat):
a. Penurunan selularitas dengan hilangnya atau menurunnya semua sel hemapoetik atau selularitas normal oleh hiperplasia
b. Tidak adanya fibrosis yang bermakna atau infiltrasi neoplastik
4. Pansitopenia karena obat sitostatika atau radiasi terapeutik harus dieksklusi Setelah diagnosis ditegakkan maka perlu ditentukan derajat penyakit anemia aplastik. Hal ini penting dilakukan karena sangat menentukan strategi terapi. Kriteria yang dipakai pada umumnya ialah kriteria Camitta et al. (lihat Tabel 5).1
7.2 Diagnosis Diferensial
Anemia aplastik perlu dibedakan dengan kelainan lain yang disertai pansitopenia atau bisitopenia pada darah tepi, antara lain:
Leukemia aleukemik
Leukemia aleukemik sulit dibedakan dari anemia aplastik secara klinis, karena pembeda utama di antara keduanya, yaitu organomegali, juga tidak ditemukan pada leukemia aleukemik. Untuk membedakan perlu dilakukan biopsi sumsum tulang untuk melihat ada tidaknya infiltrasi sel-sel ganas yang mendesak sistem hematopoietik yang menjadi ciri khas gambaran biopsi leukemia.
Sindroma mielodisplastik (tipe hiposelular)
Mielodisplasia hiposelular dan anemia aplastik cukup sulit dibedakan. Pemeriksaan sitogenik sumsum tulang mungkin menunjukkan kromosom aneuploidi atau abnormalitas struktural relatif pada sindrom mielodisplasitik. Mielodisplasia lebih sering ditemukan pada pasien dewasa.10
Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH)
PNH ditandai dengan adanya trias berupa anemia hemolitik, pansitopenia, dan trombosis.
Anemia mieloptisik
Anemia mieloptisik adalah anemia yang timbul karena infiltrasi sel asing (tertama tumor ganas) dalam sumsum tulang. Pada pemeriksaan darah tepi dijumpai anemia normokromik normositer, sering disertai poikilositosis berat, tampak normoblast dalam darah tepi, sel mielosit, metamielosit, stab, kadang-kadang sel blast;
gambaran ini disebut sebagai gambaran leukoeritroblastik. Diagnosis ditegakkan apabila ditemukan gambaran leukoeritroblastik dalam darah tepi, sel-sel asing dalam sumsum tulang, serta adanya penyakit primer yang menyertai.1
Pansitopenia karena sebab lain
Penyakit-penyakit seperti SLE, multipel mieloma, mielofibrosis, mieosklerosis,
Evans’ syndrome, hypersplenism syndrome.10 VIII. Pemeriksaan Penunjang
a. Darah Rutin
Anemia sering berat dengan kadar Hb <7 g/dL. Pansitopenia pada stadium awal penyakit tidak selalu ditemukan. Leukopenia dengan limfositosis relatif. Trombositopenia dapat beragam dari ringan sampai berat.1
b. Apusan Darah Tepi
Jenis anemia adalah normokrom normositer, pansitopenia tidak selalu ditemukan pada stadium awal penyakit, retikulositopenia selalu ada.1
c. Laju Endap Darah
Laju endap darah selalu meningkat.3 Pada 62 dari 70 kasus (89%) ditemukan laju endap darah lebih dari 100 mm dalam jam pertama.1
d. Faal Hemostasis
Waktu perdarahan memanjang dan retraksi bekuan buruk disebabkan oleh trombositopenia.1
e. Sumsum Tulang
Pemeriksaan aspirasi sumsum tulang menunjukkan gambaran hipoplasia atau aplasia. Penyebaran gambaran ini tidak selalu merata di seluruh permukaan sumsum tulang, sehingga hasil aspirasi normal terkadang perlu dilakukan berulang-ulang untuk mendapatkan diagnosis pasti.1
f. Kromosom
Pada anemia aplastik didapat, tidak ditemukan kelainan kromosom.3 Pemeriksaan sitogenetik dengan fluorescence in situ hybridization (FISH) dan imunofenotipik
dengan flow cytometry diperlukan untuk menyingkirkan diagnosis banding, seperti myelodisplasia hiposeluler.1
g. Defisiensi Imun
Adanya defisiensi imun diketahui melalui penentuan titer imunoglobulin dan pemeriksaan imunitas sel T.1
h. Lain-lain
Hemoglobin F meningkat pada anemia aplastik anak, dan mungkin ditemukan pada anemia aplastik konstitusional. Kadar eritropoietin ditemukan meningkat pada anemia aplastik.Besi serum ditemukan normal atau meningkat, TIBC ditemukan normal.1 i. Nuclear Magnetic Resonance Imaging
Pemeriksaan ini merupakan cara terbaik untuk mengetahui luasnya perlemakan karena dapat membuat pemisahan tegas antara daerah sumsum tulang berlemak dan sumsum tulang berseluler.1
j. Bone Marrow Scanning
Luasnya kelainan sumsum tulang dapat ditentukan oleh scanning tubuh setelah disuntik dengan koloid radioaktif technetium sulfur yang akan terikat pada makrofag sumsum tulang atau iodium chloride yang akan terikat pada transferin. Dengan bantuan scan sumsum tulang dapat ditemukan daerah hemopoiesis aktif untuk memperoleh sel-sel guna pemeriksaan sitogenik atau kultur sel-sel induk.1
IX. Penatalaksanaan
a. Konservatif: Terapi Imunospuresif
Terapi imunosupresif merupakan modalitas terapi terpenting untuk sebagian besar pasien anemia aplastik. Terapi ini biasanya disarankan pada pasien yang lebih tua atau pasien dengan komorbiditas lain. Obat-obatan yang termasuk dalam terapi imunosupresif adalah antithymocyte globulin (ATG) atau antilymphocyte globulin (ALG) dan siklosporin A (CsA).1 Mekanisme kerja ATG atau ALG pada kegagalan sumsum tulang tidak diketahui, diperkirakan melalui:
Koreksi terhadap destruksi T-cell immunomediated pada sel asal,
Terapi imunosupresif lain yang juga digunakan yaitu metilprednisolon dosis tinggi dengan atau tanpa siklosporin-A. Pada beberapa kasus pemberian siklofosfamid dosis tinggi juga dilaporkan memberikan hasil yang baik. 1
b. Penyelamatan: Steroid Anabolik
Steroid anabolik digunakan secara luas untuk terapi anemia aplastik sebelum penemuan terapi imunosupresif. Androgen merangsang produksi eritropoietin dan sel-sel induk sumsum tulang. Saat ini, androgen hanya digunakan untuk terapi penyelamatan untuk pasien yang refrakter terapi imunosupresif.1 Androgen yang tersedia saat ini antara lain oxymethilone dan danazol. Obat-obat ini terbukti bermanfaat bagi sebagian pasien anemia aplastik ringan. Komplikasi utama adalah virilisasi dan hepatotoksisitas.1
c. Definitif: Transplantasi Sumsum Tulang (TST)
TST menyediakan terapi yang benar-benar kuratif berlawanan dengan komplikasi jangka panjang imunosupresif konservatif, termasuk perkembangan MDS dan angka relaps yang tinggi. Terapi ini sangat disarankan pada pasien anak karena toleransi terhadap graft-versus-host-disease lebih tinggi dibanding pada pasien dewasa. Faktor-faktor seperti usia pasien, adanya donor saudara yang cocok (matched sibling donor), dan faktor-faktor risiko seperti infeksi aktif atau beban transfusi harus dipertimbangkan terlebih dahulu. Kelompok European Bone Marrow Transplantation (EBMT) mendefinisikan respons terapi sebagai berikut:
Remisi komplit: bebas transfusi, granulosit sekurang-kurangnya 2.000/mm3, dan trombosit sekurang-kurangnya 100.000/mm3
Remisi sebagian: tidak tergantung pada transfusi, granulosit di bawah 2.000/mm3, dan trombosit di bawah 100.000/mm3
Refrakter: tidak ada perbaikan. d. Suportif: Simptomatik
Bila terdapat keluhan akibat anemia, diberikan terapi berupa packed red cells (PRC). Transfusi trombosit diberikan bila terdapat perdarahan atau kadar trombosit di bawah 20.000/mm3. Pemberian transfusi leukosit maish kontroversial dan tidak dianjurkan karena efek samping yang lebih parah daripada manfaatnya. Masa hidup leukosit
yang ditransfusikan sangat pendek. Pada infeksi berat, khasiatnya sangat sedikit sehingga pemberian antibiotik masih diutamakan.1
X. Prognosis
Riwayat alamiah anemia aplastik dapat berupa:
1) Berakhir dengan remisi sempurna. Hal ini jarang terjadi kecuali bila iatrogenik atau akibat kemoterapi atau radiasi.
2) Meninggal dalam 1 tahun. Hal ini terjadi pada sebagian besar kasus.
3) Bertahan hidup selama 20 tahun atau lebih. Membaik dan bertahan hidup lama namun kebanyakan kasus mengalami remisi tidak sempurna.10
XI. Kesimpulan
Anemia aplastik merupakan sindrom kegagalan sumsum tulang dalam menghasilkan sel-sel darah. Pada anak, kelainan ini kebanyakan merupakan kelainan didapat dengan penyebab idiopatik. Gejala penyakit timbul akibat pansitopenia atau berkurangnya jumlah ketiga elemen mayor darah; eritrosit, leukosit, dan trombosit. Kematian pada anemia aplastik sebagian besar terjadi secara sekunder akibat infeksi, perdarahan, atau komplikasi lain dari anemia berat.
DAFTAR PUSTAKA
1 Bakta, I Made. 2003. Hematologi Klinik Ringkas. Jakarta: IGC.
2 Hoffman, Ronald et al. 2000. Hematology: Basic Principles and Practice 3rd
Edition. Churchill Livingstone, Inc.
3 Wintrobe’s Clinical Hematology 10th Edition. 1998. Lippincott Williams and
Wilkins.
6 Marcdante, Karen J. and Robert M. Kliegman. 2015. Nelson: Essentials of
Pediatrics 7th Edition. Philadelphia: Elsevier Saunders.
7 Tichelli, Andre´ et al. A Randomized Controlled Study in Patients with Newly Diagnosed Severe Aplastic Anemia Receiving Antithymocyte Globulin (ATG), Cyclosporine, with or without G-CSF: A Study of The SAA Working Party of The European Group for Blood and Marrow Transplantation.. The American Society of
Hematology. Blood, Vol. 117, No. 17, Hh. 4434-4441.
8 Guinan, Eva C. 2011. Diagnostic and Management of Aplastic Anemia. The
American Society of Hematology.
9 Isyanto, Maria Abdulsalam. 2005. Masalah pada Tata Laksana Anemia Aplastik Didapat. Sari Pediatri. Vol. VII, No. 1, Hh. 26-33.
10 Abbas, et al. Robbin’s and Coltrane Basic Pathology of Disease. USA: Elsevier 11 Sachdeva, Anupam. 2012. Practical Pediatric Hematology. New Delhi: Jaypee
Brothers Medical Publishers Pvt. Ltd.
12 Young, Neal S. 2013. Current Concepts in the Pathophysiology and Treatment of Aplastic Anemia. The American Society of Hematology. Hematology 2013, Hh. 76-81.
13 T. Yoshizato, et al. 2015. Somatic Mutations and Clonal Hematopoiesis in Aplastic Anemia. The New england Journal of Medicine. n engl j med 373;1, Hh. 35-47.
