Hubungan struktur dan aktivitas agonis kolinergik
Asetilkolin merupakan molekul relatif sederhana.kedua kimianya dan uji aktivitasnya mudah mengikuti sejumlah turunan kimia yg dibuat dan dipelajari.Perubahan pada molekul dapat dibagi menjadi tiga kategori:gugus onium,fungsi ester dan bagian kolin.
Gugus onium esensial untuk aktivitas intrinsik dan menyumbangkan ke afinitas obat terhadap reseptor,sebagian melalui energik ikatan dan sebagian karena aksinya sebagai gugus penemu dan pengarah gugus tometil amonium merupakan gugus fungsional optimal untuk
aktivitas,meskipundiketahui beberapa perbedaan nyata misalnya
pilokarpin,arekolin,nikotin,dan oksitremonium.isoster fosfonium,sulfonium,arsenonium,atau substituen lebih besardari metil pada nitrogen menaikan ukuran bagian onium menghasilkan tidak hanya dalam difusi muatan dan pengaruh eterik untuk interaksi obat-reseptor yg tepat tetapi juga menurunkan afinitas.
Gugus ester dalam asetilkolin menyumbang ikatan senyawa pada ujung sinapsis
parasimpatetik,mungkin karena kapasitas pembentukkan ikatan hidrogen.Perbandingan aktivitas kolinergik seri senyawa alkil trimetilamonium(R-N+ (CH
3)3 R- C1-C9) menunjukkan
bahwa n-amitrimetilamonium yg dipertimbangkan mungkin mempunyai ukuran sama dan masa seperti asetilkolin,kira-kira satu jarak lebih lemah sebagai muskarinik.Adanya gugus asetil pada asetilkolin tidak sekritis seperti ukuran molekul.
Pada studi seri garam n-alkil-trimetilamonium dicatat bahwa aktivitas muskarinik maksimal adalah gugus amonium kuartener diikutin rantai 5 atom:ini dinyatakan sebagai aturan lima atom.untuk reseptor asetilkolin pada sinapsis ganglionik senyawa dengan panjang rantai empat atom adalah lebih aktif daripada nsenyawa yg sama dengan panjang rantai lima atom. Beckett mengamati bahwa gugus trimetilamonium dan oksigen ester terdapat dakan
kebanyakan agonis muskarinik aktif.Disarankan bahwa reseptor muskarin mengandung tempat ikatan anionik yg menampung gugus kuartener muskarin mendakati 3,0 A dari tempat ikatan hidrogen untuk oksigen cincin muskarin atau oksigen lain dari bagian kolin.Jarak 5,0 A memisahkan nitrogen kuartener dari gugus alkohol muskarin yg merupakan lokasi tempat subsidier.merupakan tempat interaksi dengan gugus karbonil asetilkolin,oksigen eter dioksolan dan ikatan rangkap furan.
Oksigen terlihat merupakan hal sangat penting untuk aktivitas muskarinik yg tinggi karena kedua eter etilkolin dan eter B-metilkolin menjadikan aktivitas muskarin tinggi.Baik
memperpendek maupun memperpanjang rantai atom yg memsahkan gugus ester dari bagian onium mengurangi aktivitas muskarinik.subtitusi alfa pada bagian kolin menurunkan baik aktivitas nikotinik maupun muskarinik,tetapi aktivitas muskarinik diturunkan lebih besar .aktivitas nikotinik diturunkan lebih besar oleh substitusi oada B-karbon.
