BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Obesitas
2.1.1 Defenisi Obesitas
Obesitas didefenisikan sebagai kondisi kelebihan lemak dalam jaringan adipose yang mengganggu kesehatan (Adriani dan Wirjatmadi, 2012). Obesitas merupakan peningkatan total lemak tubuh yang berbeda pada kedua jenis kelamin. Pada pria dengan obesitas ditemukan total lemak tubuh lebih dari 20% dan pada wanita lebih dari 30% (Misnadiarly,2007). Obesitas merupakan hasil dari ketidakseimbangan homeostasis energy kronis yaitu asupan energi melebihi pengeluarannya (Weigt, 2012).
Obesitas digolongkan menjadi dua jenis yaitu hipertrofi dan hyperplasia. Pada obesitas hipertrofi terjadi peningkatan volume jaringan adiposit, sedangkan obesitas hyperplasia terjadi peningkatan jumlah sel adiposit. Obesitas hyperplasia berkorelasi dengan beratnya derajat obesitas. Penelitian pada hewan menunjukkan hipertrofi adiposit terjadi sebelum hyperplasia adiposit. Penelitian yang menggunakan Carbon-14 menyatakan bahwa sel adiposit dibentuk terus menerus sepanjang hidup. Adiposit yang hipertrofi lebih bersifat merusak dan berhubungan dengan sindroma metabolik, risiko penyakit kardiovaskular dan diabetes tipe 2, kanker dan peningkatan mortalitas (Navarrete dan Real,2012) infertilitas, sindrom polycystic ovary, sleep apnea dan kanker tertentu (Kanasaki & Koya, 2011).
muka yang biasanya dialami oleh pria dan wanita yang sudah menopause. Sedangkan tipe Ginoid (buah pear) yaitu akumulasi lemak pada bagian tubuh bawah, sekitar perut, pinggul, paha, pantat. Tipe ginoid umumnya diderita oleh wanita. Dalam kondisi yang exstreme dapat terjadi steatopygia yaitu akumulasi lemak yang sangat berlebih pada daerah pantat (Gesta et al,2006).
Gambar 2.1. Wanita dengan steatopygia 2.1.2 Etiologi Obesitas
Obesitas disebabkan oleh berbagai factor, yang secara umum berkaitan dengan ketidakseimbangan antara asupan dan pengeluaran energy sehingga terjadi kelebihan energy yang disimpan dalam jaringan lemak (Trayhurn,2007; Case &Menendez, 2010) Menurut Adriani dan Wirjatmadi (2012) Obesitas terjadi karena beberapa factor antara lain factor genetik, lingkungan, psikis dan penyakit (hipotiroidisme, sindroma chusing, sindroma prader willi) dan penggunaan obat-obatan tertentu (steroid dan neuroleptic).
2.1.3 Pengukuran dan Kriteria Penilaian Obesitas 1. Body Mass Indeks
epidemiologi dan dimasukkan ke dalam praktek klinis karena bersifat sederhana (Perhitungan BMI dilakukan dengan cara menghitung pembagian antara berat badan ( BB) dalam kilogram dan kuadrat tinggi badan (TB) dalam meter (Okorodudu et al,2010). Klasifikasi BMI dibedakan menurut Kriteria WHO dan kriteria Asia Pasifik. Criteria WHO untuk populasi Eropa dapat dilihat pada tabel berikut ini :
Populasi Asia menunjukkan kondisi yang berbeda dengan populasi dibelahan dunia yang lain. Postur tubuh orang Asia lebih kecil dan kurus. Dengan melihat kemungkinan resiko BMI yang berdasarkan cut off point, prevalensi overweight dan obesitas lebih rendah dibanding tempat lain di dunia. sehingga dibutuhkan penentuan nilai cut off point BMI untuk region Asia (Weisel,2002). The International Obesity Taskforce mempublikasikan klasifikasi pengukuran BMI untuk populasi Asia dalam The Asia Pacific Perspective: Redefining obesity and its treatment (2000) yang dapat dilihat dalam tabel berikut ini :
(Weisell, 2002; The Asia pacific perspective , 2000) 2. Lingkar Pinggang
Selain IMT,metode lain untuk pengukuran antropometri tubuh adalah pengukuran lingkar pinggang. Penelitian Wall et al (2011), menunjukkan bertambahnya ukuran lingkar pinggang dari tahun ke tahun dibandingkan dengan pertambahan BMI pada orang muda obesitas sehingga pengukuran ini lebih erat keterkaitannya dengan tingkat resiko gangguan metabolik. International Diabetes Federation (IDF) mengeluarkan criteria lingkar pinggang berdasarkan etnis (tabel 2.3)
Tabel 2.3 Ukuran Lingkar Pinggang Berdasarkan Etnis (IDF,2006). Negara / etnis Lingkar pinggang (cm)
Eropa Pria > 94 cm Wanita >80 cm Asia selatan
Populasi China , Melayu, Asia-India
Pria > 90 cm Wanita > 80 cm
Amerika Tengah dan Selatan Gunakan rekomendasi Asia selatan hingga data tersedia spesifik
Sub Sahara Afrika Gunakan Rekomendasi Eropa hingga tersedia data spesifik Timur tengah Gunakan rekomendasi Eropa
3. Pengukuran Lemak Sub Cutan
Metode anthropometris lain untuk memprediksi persentase lemak tubuh total atau segmental termasuk lemak sub cutan dengan tehnik skinfold-thickness yang menggunakan alat skinfold caliper dengan satuan millimeter.salah satu lokasi spesifik yang dapat dilakukan pengukuran ini adalah pada Triceps.(Norton & Old,1998). Pengukuran lemak subcutan pada wanita dapat dilakukan pada area tricep dan dikatakan obesitas bilai nilai pengukuran > 25,1 mm (Rita Ramayulis,2013).
2.1.4 Aspek Regulasi Homeostasis Energy dan Berat Badan
Didalam tubuh manusia terjadi proses untuk menjaga keadaan homeostasis yang berlangsung secara berkesinambungan, termasuk homeostasis energy yang akan tercapai bila terjadi keseimbangan antara pembentukan energy yang berasal dari intake makanan , dan pengeluarannya berupa pemakaian untuk metabolisme basal, termogenesis dan aktivitas fisik (Speilgement & Flier,2001).
Susunan saraf pusat berperan dalam mengatur keseimbangan ini melalui tiga mekanisme yaitu (1) membentuk perilaku berupa aktivitas makan atau kegiatan fisik (2) efek pada saraf otonom yang mengatur pemakaian energy dan metabolisme (3) efek pada system endokrin, seperti sekresi hormone tiroid, kortisol, insulin, hormone gonad dan growth hormone (Speilgement & Flier,2001 ; Nuraiza, 2005).
Terdapat dua jenis pengaturan yaitu pengaturan jangka pendek dan pengaturan jangka panjang. Pengaturan jangka pendek merupakan pengaturan yang menyebabkan seseorang merasa kenyang dan menghentikan aktivitas perilaku makan. Hal-hal ini disebabkan adanya sinyal – sinyal berupa peregangan lambung, sekresi kolesitokinin dan peningkatan kadar insulin . Pengaturan jangka panjang melibatkan informasi dari tempat cadangan energy yaitu jaringan adipose (Nuraiza, 2005). Informasi ini berupa perubahan kadar hormone leptin yang menggambarkan jumlah cadangan lemak (Sherwood,2012) .
2.2 Leptin
2.2.1 Defenisi Leptin
Leptin merupakan suatu peptide 16 kD yang ditemukan pada tahun 1994 pada tikus obesitas (gen ob/ob) (Friedman & Hallas,1998). Leptin terletak pada kromosom 7q31.1, 4 dan 6 (Karmazyn et al, 2009). Leptin diproduksi sebagian besar oleh jaringan adiposa yang berperan sebagai regulator utama dalam pengaturan keseimbangan energy dan berat badan (Friedman & Hallas,1998). Fungsi utama leptin adalah untuk menyampaikan sinyal simpanan energi yang ada dalam tubuh pada system saraf pusat sehingga otak dapat melakukan penyesuaian yang dibutuhkan untuk menyeimbangkan asupan dan pengeluaran energy (Friedman & Hallas,1998).
penurunan leptin menghasilkan kesimbangan energy positif (intake makanan lebih besar dibanding pengeluaran energy). Aksi utama leptin terjadi di hipotalamus. Leptin bekerja secara sentral untuk menurunkan intake makanan dan memodulasi glukosa serta metabolisme lemak. Efek perifer leptin pada T cells, islets pancreas dan jaringan lain juga telah ditunjukkan (Friedman & Hallas, 1998).
Gambar 2.2. Leptin adiposity dan regulasi di jaringan adipose.(Friedman & Hallas,1998)
1. Struktur Leptin
Reseptor leptin (ObR) pertama kali diisolasi dari plexus choroid dengan tehnik cloning ekpresi (Tartaglia,1995) yang telah diidentifikasi sebagai salah satu anggota cytokine family kelas 1 dimana termasuk dengan growth hormone, prolactin dan interleukin (Mo et al,2006).
2. Reseptor dan pensinyalan leptin
dingin (Hardie et al. 1996). Turunnya level leptin ini memediasi sejumlah adaptasi fisiologis terhadap gangguan homeostasis energi, termasuk stimulasi perilaku makan dan penurunan pengeluaran energy serta penekanan axis reproduksi (Cotrell & Mercer; 2012).
Gambar 2.3. Struktur reseptor leptin (ObR). (Friedman, 1996)
Pengikatan leptin pada LepRb melibatkan dimerisasi reseptor dan aktivasi jalur janus kinase / sinyal transduser dan aktivator transkripsi (JAK/STAT) ( Banks et al. 2000). Aktivasi LepRb menginisiasi suatu jalur transduksi sinyal bertahap. Defisit salah satunya akan berperan penting dalam etiologi resistensi leptin. Heterodimer lepra dan LepRb tampaknya mampu memberikan sinyal karena isoform pendek LepRa tidak memiliki residu Leu896 dan Phe897 yang sangat penting untuk dimerisasi (Bahrenberg et al. 2002). Seperti banyak reseptor sitokin, LepRs tidak memiliki aktivitas kinase intrinsik sehingga pensinyalan memerlukan interaksi dengan reseptor tirosin kinase non sitoplasma (Jaks) (Cotrell & Marcel,2012) yang menfosforilasi sejumlah residu tirosin pada domain reseptor intraseluler. Walaupun mekanisme pasti dari aktivasi dan pensinyalan JAK2 masih belum jelas, terdapat sejumlah bukti yang mendukung ikatan leptin pada reseptornya memicu agregasi LepRb menjadi oligomers dan berikatan dengan molekul JAK2, sehingga memungkinkan terjadinya autofosforilasi.
diaktivasi dan ditranslokasikan kedalam nucleus dan berlaku seperti factor transkripsi. STAT3 diketahui penting untuk keseimbangan energy dan setelah berikatan dengan LepR/ObR menjadi substrat untuk JAKs dan kemudian berdisosiasi dari reseptor sebelum membentuk dimer aktif (Cotrell & Marcell,2012). Selain JAK/STAT signaling, aktivasi LepRb menghasilkan pengaktifan sinyal extra selular regulated kinase (ERK) dan jalur phosphoinositide 3-kinase (PI3K) (Fruhbeck 2006).
Signaling Leptin melalui LepRb juga di bawah regulasi umpan balik negatif , protein suppressors of sitokin signaling (SOCS), khususnya SOCS3, yang berfungsi menghambat phosphorilasi tirosin LepR (Munzberg et al . 2003), dan dengan demikian melemahkan sinyal selanjutnya. Residu Tyr985 dan Tyr1077 juga dianggap situs penting untuk rekrutmen SOCS3 , dan umpan balik negatif dari sinyal leptin (Eyckerman et al. 2000).
Tyr1138 telah terbukti penting dalam memediasi aktivasi jalur STAT3, Pada tikus yang dilakukan penggantian tirosin ini dengan residu serin gagal untuk mengaktifkan STAT3 dan menunjukkan hyperphagia dan munculnya obesitas dini (Bates et al. 2003). Namun demikian percobaan pada tikus menunjukkan meskipun sinyal Tyr1138 - STAT3 sangat penting untuk aksi leptin pada regulasi keseimbangan energi, gangguan pada proses ini tidak mengakibatkan infertilitas atau gangguan pertumbuhan linear (Cotrell & Marcell,2012).
STAT3 berikatan ke domain aktivasi SH2 pada y1138 dan memphosforilasi, dimerisasi dan ditranslokasikan ke nucleus dimana mereka mempengaruhi transkripsi gen target. Suppressor of cytokine signaling (SOCS3) dinduksi oleh pSTAT3 dan beraksi sebagai sinyal regulasi negatif leptin dengan inhibisi phosforilasi tail cytoplasmic LepRb oleh JAK2 (Cotrell & Mercell,2012).
Gambar 2.4. Jalur aktivasi intraseluler yang diikuti pengikatan leptin pada LepRb.
2.2.2 Peran Biologi Leptin
Leptin yang berasal dari jaringan adipose akan masuk kesirkulasi, melewati sawar darah –otak dan akan berikatan dengan reseptornya yang terdapat pada hypothalamus, yaitu neuron-neuron yang berada pada nucleus arkuatus yang terletak pada bagian dasar hypothalamus yang mengelilingi ventrikel ketiga (Cotrel & Mercer,2012).
transcript) oleh neuron-neuron. Keduanya merupakan peptide anoreksigenik sehingga menekan nafsu makan. Sebaliknya penurunan kadar leptin menyebabkan peningkatan sekresi peptide oreksigenik seperti neuropeptida Y dan AGRP ( Agouti related peptide) . Kedua peptide ini mempengaruhi sekresi MCH (melanin concentrating hormone ) dan orexin di area lateral hypothalamus sehingga meningkatkan nafsu makan (Sherwood, 2012; Cotrell &Mercer, 2012).
Gambar 2.5. Jalur neurohormonal dan homeostasis energy (Peny dan Page,2013). Di dalam hipotalamus, nucleus arkuata (ARC) dianggap sebagai nucleus utama yang berhubungan dengan sinyal nutrisi dari sirkulasi. Dua populasi penting dari sel ARC dianggap neuron "orde pertama" : yang pertama co-ekspresikan precursor anorexigenic proopiomelanocortin (POMC) dan kokain dan amfetamin regulated transkrip (CART), dan yang kedua co-ekspresikan orexigenic neuropeptide-Y (NPY) dan agouti-related protein (AgRP). Kedua populasi neuron ini juga mengekspresikan reseptor leptin dan insulin (Cotrell & Mercer, 2012).
Neuron dalam VMH dan LHA telah ditunjukkan memberikan respon langsung pada pemberian leptin (Elmquist et al 1998; Dhillon et al 2006;Leinninger et al 2009). Situs extra-hipotalamus, terutama batang otak, juga mengandung LepRs (Elmquist et al 1998; Mercer et al 1998). LepRe juga terkandung pada neuron dalam nukleus tractus solitari (NTS) dan daerah postrema yang telah dibuktikan responsive terhadap leptin ( Bjorbaek dan Kahn 2004; Hayes et al 2011).
Selain menerima dari faktor disirkulasi, neuron NTS juga menerima neural input dari gastrointestinal aferent yang berperan dalam penghentian makan yang menunjukkan adanya interaksi antara leptin dan sinyal distensi gastrointestinal Temuan ini menunjukkan bahwa leptin terlibat baik secara langsung maupun tidak langsung dalam pengaturan nafsu makan dan perilaku makan (Cotrell & Marcell,2012).
Gambar 2.6 Perbandingan Respons Biologis pada leptin kadar tinggi dan kadar rendah
2.2.3 Leptin pada Obesitas
dianggap sebagai komponen kunci dan berpotensi sebagai penyebab obesitas ( Levin et al. 2003, 2004 ). Studi pada manusia menunjukkan terdapat level leptin perifer yang tinggi namun konsentrasi yang relative rendah pada cairan cerebrospinal (CSF), menunjukkan adanya gangguan transportasi leptin dari perifer ke situs central (Caro et al 1996).
Studi pada tikus menunjukkan dua komponen yang berbeda untuk resistensi leptin. Resistensi pada pemberian leptin perifer menunjukkan kegagalan hormon untuk mengakses tempat target CNS dan/atau resistensi leptin pada CNS dihasilkan dari kegagalan respons pada neuron CNS yang mengekspresikan LepR( Cotrell & Marcell,2012). Penelitian Scarpace dan Zhang (2009) menunjukkan pada semua model yang resistensi leptin mengembangkan obesitas pada diet tinggi lemak (Cotrell & Marcell, 2012).
Gambar 2.7. Phatogenesis obesitas 2.2.4 Leptin dan Profil Lipid
Leptin meningkatkan sekresi lipoprotein lipase pada kultur manusia dan makrofag murine dan meningkatkan cholesterol ester pada sel busa, khususnya pada konsentrasi glukosa yang tinggi .Namun dalam kondisi normoglikemik, kemungkinan leptin melindungi makrofag dari kelebihan kolesterol. Leptin menunjukkan HDL clearance melalui upregulasi scavenger receptor type 1 (SRB1) dan menurunkan level HDL plasma pada mencit (Mainrette & Rinner;
2003, Hasty et al,2001; O’Roarke et al, 2001; Rainwater et al,1997, Koh
KK,2008).
2.3 Estrogen
2.3.1 Defenisi Estrogen
pada regulasi kardiovaskular, kekebalan tubuh, pertumbuhan tulang, dan sistem saraf pusat serta dalam proses metabolisme (Heldring et al , 2007).
Tiga estrogen alami utama adalah estron (E1), estradiol (E2), dan estriol (E3), dimana estradiol (17 β-estradiol/E2) adalah bentuk biologis paling aktif ,
sedangkan estron (E1) dan estriol (E3) terdapat dalam kadar yang lebih rendah dan merupakan agonis reseptor estrogen yang lebih lemah meskipun merupakan ligan dengan afinitas yang tinggi (Heldring et al., 2007; Kuiper et al., 1997). Estradiol merupakan estrogen dominan selama fase reproduksi wanita dan dihasilkan terutama oleh folikel dalam ovarium .Biosintesis estrogen dimulai pada sel-sel theka interna ovarium dengan sintesis pregnenolon dan progesteron dari kolesterol. Zat-zat ini berfungsi sebagai prekursor untuk sintesis androgen , yang memerlukan beberapa langkah enzimatik . Langkah terakhir dikatalisis oleh enzim aromatase yang mengubah androgen menjadi estrogen (Weigt, 2012).
Estriol diproduksi dalam jumlah besar oleh plasenta selama kehamilan,
sedangkan estrone dominan pada wanita pascamenopause. Pada pria dan wanita
menopause, tempat sinthesa dan sekresi estrogen adalah korteks adrenal dan jaringan
adipose (Simpson et al , 1999; Simpson et al , 2005).
Pada awal siklus ovulasi, produksi estradiol akan menurun sampai titik terendah
,yang kemudian naik karena pengaruh FSH. Sebelum fase mid cycle kadar estradiol
dibawah 50 pg.ml, dan mencapai puncaknya pada hari ke 13-15 siklus ovulasi mencapai
250-500 pg/ml (Aron & Findling, 1997; Anwar, 2006). Waktu pengambilan sampel untuk
pemeriksaan estradiol adalah pada fase folikular dan fase luteal (Demers,1999; Anwar,
2006) yaitu pada hari ke 5-10 untuk siklus 28-30 hari, hari ke 10-15 untuk siklus 35 hari
Kadar estrogen akan meningkat pada ovulasi, kehamilan, pubertas prekoks,
ginekomastia, tumor ovarium dan tumor adrenal. Kadarnya menurun pada keadaan
menopause, anoreksia nervosa, amenorea akibat hipoptuitari, dan sindroma testicular
ferninisasi pada wanita. Factor lain yang meningkatkan estrogen adalah preparat estrogen,
kontrasepsi oral dan kehamilan serta yang menurunkannya yaitu penggunaan obat
clomiphene (Demer, 2001).
2.3.2 Reseptor dan Mekanisme Pensinyalan Estrogen
Reseptor estrogen termasuk kedalam family factor transkripsi reseptor nuclear (NR) yang terdiri dari dua jenis yaitu reseptor estrogen α/ERα (NR3A1)
dan reseptor estrogen β/ERβ(NR3A2) (Heldring et al,2007).
Kedua reseptor terletak di bagian kromosom yang berbeda serta memiliki pola ekspresi tertentu di jaringan dan jenis kelamin . Gen manusia yang menyandikan ERα terletak pada lengan panjang kromosom 6, sedangkan gen yang
menyandikan ERβ terletak pada pita q22-24 dari kromosom 14. ERα
diekspresikan terutama dalam uterus, ginjal, jantung, dan hati. Ekspresi ERβ
dominan di ovarium , prostat, saluran pencernaan, kandung kemih, paru-paru , darah dan sistem saraf pusat . Beberapa jaringan mengekspresikan kedua subtipe ER yaitu kelenjar susu, epididimis, adrenal, otot rangka, jaringan adiposa, tiroid, tulang dan daerah tertentu dari otak . Coexpression ER α dan β dalam jenis sel yang sama dijelaskan untuk beberapa neuron di otak dan thymocytes serta dalam otot rangka dan jaringan adiposa ( Barros et al , 2009 ; Nilsson et al , 2001.)
ER α dan ER β bekerja sebagai ligan yang mengaktivasi factor transkripsi
berinteraksi, yaitu terminal NH₂ atau domain A/B, domain C/D atau DNA binding
domain dan domain D/E/F atau ligan binding domain (Nilson et al,2001)
Domain ini merupakan sequensi homologi yang paling konstan dan memiliki kekhususan afinitas untuk mengikat berbagai EREs yang sama pada ER alpha dan beta. (Heldring et al , 2007; Nilsson et al , 2001; Zhao et al . , 2008) .
2.3.3 Mekanisme Aksi Seluler Estrogen
Estrogen bekerja dengan berikatan pada reseptor estrogen (ER) spesifik. Reseptor estrogen terletak didalam sitoplasma yang bekerja menggunakan jalur molekuler yang berbeda. Jalur langsung (klasik) dan Jalur tidak langsung yang dimulai dengan aktivasi - ligan dependent ER diikuti oleh dimerisasi homo atau hetero reseptor-reseptor. Dimer ER kemudian berikatan baik ke EREs pada DNA ( jalur langsung/ klasik ) atau berinteraksi dengan faktor transkripsi lain seperti
SP1, AP1, dan NFκB (jalur tidak langsung), tetapi kedua varian akhirnya
mengakibatkan modulasi ekspresi gen. Jalur genomik lainnya adalah ligan - independen. Dalam hal ini ,ERs berinteraksi dengan jalur sinyal lain (misalnya, beberapa faktor pertumbuhan dan neurotransmitter), dimana ERs menjadi terfosforilasi oleh activated kinase yang kemudian menyebabkan aktivasi ER dan dimerisasi, DNA – binding, dan regulasi gen (Nilson et al,2001).
Gambar 2.9 Jalur molekuler mekanisme regulasi aksi ERS (Nilson, 2001). 2.3.4 Estrogen dan Homeostasis Energi
Selain berperan dalam pertumbuhan, perkembangan dan fungsi reproduksi, estrogen juga terlibat dalam homeostasis energi (Weigt,2012). Estrogen telah terbukti memodulasi homeostasis glukosa pada manusia dan hewan pengerat . Pemberian jangka panjang E2 pada tikus OVX dengan diet standar serta diet tinggi lemak meningkatkan toleransi glukosa sistemik dan sensitivitas insulin dan meningkatkan sinyal insulin di otot rangka ( Riant et al ,2009). Sebaliknya pada tikus yang KO (knock out) aromatase, yang tidak menghasilkan estrogen dijumpai intoleransi glukosa dan resistensi insulin (Simpson et al, 2005).
Efek serupa diamati dalam beberapa model hewan. Ovariektomi pada hewan pengerat menyebabkan kenaikan berat badan dan perkembangan obesitas ( Hertrampf et al, 2006a ; Hertrampf et al, 2008b ; Naaz et al , 2002) serta dislipidemia dan gangguan toleransi glukosa dan resistensi insulin (Riant et al , 2009; Saengsirisuwan et al, 2009).
Interaksi estrogen dan aktivitas fisik sangat penting. Dua studi pada hewan menggunakan tikus wistar betina dengan diet tinggi lemak yang mengevaluasi efek dari E2 yang dikombinasikan dengan aktivitas fisik pada terapi obesitas menunjukkan bahwa latihan rutin, yang dilakukan pada tikus selama enam minggu, menghasilkan efek yang sama dengan perlakuan E2 saja . Kombinasi latihan dan pengobatan E2 menunjukkan efek yang sangat kuat dalam pencegahan dan terapi obesitas (Weigt, 2012).
Sebuah indikasi lebih lanjut yang membuktikan bahwa massa lemak tubuh dipengaruhi oleh E2, ER α dan β berasal dari modulasi Leptin . Leptin , hormon
yang hampir secara eksklusif disekresi oleh adiposit ,beredar dalam darah secara langsung proporsional dengan jumlah jaringan adiposa (Friedman, 2002). Dengan demikian , leptin berfungsi sebagai indikator penyimpanan energi tubuh. Hormon ini bekerja pada daerah tertentu dari otak (terutama hipotalamus) untuk mengurangi asupan makanan dan meningkatkan pengeluaran energi oleh modulasi ekspresi beberapa neuropeptida (Rosen dan Spiegelman, 2006).
2.4 Profil Lipid
trigliserida serta penurunan kolesterol HDL di dalam darah (Shah et al,2010) . Profil lipid terdiri atas :
2.4.1 Kolesterol Total dan Kolesterol LDL
Kolesterol terdapat di jaringan dan plasma sebagai kolesterol bebas atau berikatan dengan asam lemak rantai panjang sebagai ester kolesterol. Kolesterol merupakan lipid amfipatik dan merupakan komponen structural esensial pada membrane dan laipsan luar protein plasma. Senyawa ini diseintesis dibanyak jaringan oleh asetil-KoA dan merupakan precursor semua steroid lain ditubuh, termasuk kortikosteroid, hormone seks , asam empedu dan vitamin D. Sekitar separuh kolesterol tubuh berasal dari proses sintesis (700 mg/hari) dan sisanya diperoleh dari makanan. Hampir semua jaringan yang mengandung sel berinti mampu membentuk kolesterol yang berlangsung di reticulum endoplasma dan sitosol (Mayes & Botham, 2009).
dieksresikan melalui tinja setelah mengalami konversi menjadi asam empedu. Sisanya dieksresikan sebagai kolesterol (Mayes & Botham,2009).
Didalam plasma kolesterol terdapat dalam fraksi protein, dan pada manusia proporsi tertinggi terdapat pada LDL. LDL β-lipoprotein yang mengandung 21% protein dan 78% lemak. Reseptor LDL (apo B-100 E) terdapat pada permukaan sel yang diselubungi sisi sitosolik membran sel oleh suatu protein yang disebut clathrin. Reseptor glikoprotein menembus membrane dengan region pengikat B-100 yang terletak diujung terminal amino yang terpajan. Setelah terjadi pengikatan, LDL diserap secara utuh dengan proses endositosis. Apoprotein dan esterkolesteril kemudian dihidrolisis di lisosom dan kolesterol dibebaskan kedalam cytosol sel. Reseptor didaur ulang kepermukaan sel. Influx kolesterol ini menghambat transkripsi gen-gen yang menyandi HMG-KoA reduktase serta enzim-enzim lain yang berperan dalam sintesis kolesterol serta reseptor LDL itu sendiri melalui jalur SREBP sehingga secara terpadu menekan sintesis dan penyerapan kolesterol. Dengan cara ini aktivitas reseptor LDL dipermukaan sel diatur oleh kebutuhan kolesterol untuk membentuk membrane, hormone steroid atau asam empedu (Mayes & Botham, 2009).
2.4.2 Trigliserida (TG)
akibat mobilisasi lemak dari jaringan adipose atau dari hidrolisis triasilgliserol lipoprotein oleh lipoprotein lipase dijaringan ekstrahepatik. Hal ini terjadi pada konsumsi diet tinggi lemak (Mayes & Botham,2009).
2.4.3 Kolesterol HDL
HDL yang terikat pada fraksi α-lipoprotein mengandung 30% protein dan 48% lemak. HDL disintesis dan disekresikan dihati dan diusus. Class B scavenger receptor B1 (SR-B1) diidentifikasi sebagai reseptor HDL dengan peranan ganda dalam metabolisme HDL. Fungsi utama HDL adalah sebagai tempat penyimpanan apo C dan apo E yang dibutuhkan dalam metabolisme kilomikron dan VLDL. Kadar HDL bervariasi secara timbal balik dengan kadar triasilgliserol plasma dan secara langsung dengan aktivasi lipoprotein lipase. Kadar HDL berbanding terbalik dengan insidens aterosklerosis koroner (Mayes & Gotham, 2009).
HDL memindahkan lipid yang berbahaya,khususnya kolesterol dari jaringan perifer kembali ke hepar. HDL juga memblok agregasi LDL enzimatik, meningkatkan reaktivitas vascular dengan vasodilatasi melalui induksi produksi nitric oxide, menghambat inflamasi,chemotaxis dan thrombosis. Juga memfasilitasi emigrasi makrofag keluar dari arteri. (Singh et al,2010; Ali et al,2012; Akaberi et al,2014).
2.4.4 Metabolisme Lipoprotein
Metabolisme lipoprotein terdapat 3 jalur antara lain: 1. Jalur Metabolisme Eksogen
dari hati disebut lemak eksogen. Di dalam enterosit mukosa usus halus, trigliserida akan diserap sebagai asam lemak bebas sedangkan kolesterol sebagai kolesterol. Kemudian di dalam usus halus asam lemak bebas akan diubah menjadi trigliserida sedangkan kolesterol akan mengalami esterifikasi menjadi kolesterol ester. Dimana keduanya bersama dengan fosfolipid dan apolipoprotein akan membentuk lipoprotein yang dikenal dengan kilomikron (Adam,2006) Kilomikron ini akan masuk ke saluran limfe yang akhirnya masuk ke dalam aliran darah melalui duktus torasikus. Trigliserida dalam kilomikron akan mengalami hidrolisis oleh enzim lipoprotein lipase menjadi asam lemak bebas yang dapat disimpan sebagai trigliserida kembali di jaringan lemak (adiposa), tetapi bila berlebih sebagian akan diambil oleh hati sebagai bahan untuk membentuk trigliserida hati. Kilomikron akan menjadi kilomikron remnant mengandung kolesterol ester yang akan dibawa ke hepar (Adam,2006).
2. Jalur Metabolisme Endogen
sindroma metabolik dan diabetes mellitus, kadar kolesterol HDL yang tinggi bersifat protektif terhadap oksidasi LDL (Adam, 2006).
3. Jalur Reverse Cholesterol Transport
2.4.6 Hubungan Obesitas dan Profil Lipid
adipose dan berbeda dengan dislipidemia aterogenik lainnnya seperti hiperkolesterolimia berat yang disebabkan oleh faktor genetic ( Bay et al,2013).
Gambar 2.10 Adiposopathy dalam keadaan puasa dan kontribusinya terhadap pola lipid biasanya ditemukan pada sindrom metabolic (Bay et al, 2013)
Gambar 2.11 Hubungan adiposopathy, diabetes mellitus tipe 2, hipertensi, dislipidemia dan aterosklerosis
2.5 Hubungan Leptin, Estrogen dan Profil Lipid pada Obesitas
arkuata, ventromedial nucleus, paraventricular nucleus, area hipotalamus lateral dan dorsomedial nucleus. Mereka mengekspresikan reseptor leptin dan terlibat dalam regulasi perilaku makan dan pengeluaran energi ( Simpson et al 2009). Efek katabolik leptin terjadi terutama dalam nucleus arkuata dengan menginduksi neuron anoxrexigenic POMC dan CART dan menghambat neuron orexigenic NPY dan AgRP mengakibatkan penurunan konsumsi makanan dan peningkatan pengeluaran energi (Simpson et al , 2009).
Area utama dari reseptor estrogen (ER) termasuk daerah yang sama di mana reseptor leptin (LepRs) berada. Bahkan reseptor estrogen dan leptin berada dalam neuron dibawah area yang diketahui untuk mengkoordinasikan fungsi metabolisme dan gonad, seperti nukleus arkuata (ARC), ventromedial nucleus hipotalamus (VMH) , dan preoptic area (POA) .Lesi fisik atau kimia di daerah ini menghasilkan hyperphagia dan obesitas , sedangkan ekspresi leptin di daerah ini mengurangi asupan makanan dan berat badan. Demikian pula, infus estrogen ke dalam VMH, ARC atau nucleus paraventricular (PVN) mengurangi asupan makanan dan berat badan (Canesi et al,2004) ARC , VMH , dan PVN merupakan pusat anorectic di hipotalamus dalam merespons leptin untuk menekan nafsu makan (Gao & Horvath,2008).
Beberapa subset neuron yang terlibat dalam sinyal leptin juga mengekspresikan ER α (nukleus ventromedial) , ER β (paraventicular nucleus) atau kedua subtipe ER (arkuata nukleus). Beberapa penelitian pada hewan yang dilakukan untuk menjelaskan aksi E2 dalam sistem saraf pusat menunjukkan hasil yang kontroversial. Pemberian E2 dalam nucleus paraventricular dan dalam nucleus ventromedial telah terbukti mengurangi asupan makanan pada tikus OVX, menunjukkan bahwa kedua subtipe ER mungkin terlibat dalam perilaku makan. Sebuah studi lebih lanjut pada tikus betina OVX memanfaatkan infus E2 intracerebroventricular secara tunggal atau dikombinasikan dengan oligodeoxynucleotides antisense untuk kedua subtipe ER menyimpulkan bahwa
ER β bertanggung jawab atas tindakan anorectic dari E2 ( Liang et al , 2002) .
Penelitian Weigt (2012) menunjukkan percobaan jangka panjang pada tikus Winstar yang ditreatmen dengan nutrition induced obese tanpa adanya E2 ataupun ligan ER yang lain memiliki efek yang sangat signifikan dalam asupan energi. Sebaliknya treatment E2 pada tikus betina ZDF obese yang resistensi leptin menurunkan asupan energi mingguan yang nyata selama periode
eksperimen, efek yang dimediasi melalui ERα. penelitian ini menunjukkan bahwa
aktivasi ERα memiliki potensi untuk melemahkan asupan energi harian. Namun, efek ini hanya menjadi masalah pada individu yang resisten terhadap leptin (Weigt,2012).
Penelitian Zhao et al (2012) pada tikus transgenic untuk melihat peran SH2 tirosin fosfatase dalam kaitannya dengan reseptor leptin dan estrogen dihipothalamus menunjukkan bahwa Shp2/ERα berhubungan dengan sinyal leptin
pathway leptin dan estrogen. Pada penelitian ini juga ditemukan efek antiobese Shp2 mutan lebih menonjol pada tikus betina daripada jantan, yang konsisten dengan phenotipe dimorfisme sex, menunjukkan Shp2 juga berhubungan dengan reseptor estrogen dan meningkatkan stimulasi estrogen (Zhao et al,2012).
Gambar 2.13. Model Perpaduan Sinyal Estrogen dan Leptin dalam Regulasi Homeostasis Energi di Hipotalamus (Zhao et al,2012)
Perubahan yang tidak menguntungkan dalam profil lipoprotein dengan
hypercholesteremia ditambah dengan HDL rendah, LDL dan VLDL yang tinggi.
Obesitas, diabetes mellitus tipe 2, resistensi insulin dan hilangnya fungsi ovarium pasca -
menopause dikaitkan dengan dislipidemia yang merupakan salah satu faktor risiko
penting untuk perkembangan penyakit kardiovaskular (Van Beek et al ,1999).
Ovariektomi meningkatkan konsentrasi Total Cholesterol (TC) ,LDL , dan VLDL
independen pada diet yang berbeda dibandingkan dengan hewan yang tidak di
ovariektomi. Pengobatan dengan E2 dan ER alpha agonis selektif menyebabkan
penurunan yang signifikan TC dan VLDL dibandingkan dengan tikus yang diovariektomi
dan diberi diet tinggi lemak tanpa treatment E2 dan ER α agonis. Kelompok-kelompok
hewan yang sama juga menunjukkan sedikit penurunan LDL , sedangkan kadar HDL
tidak berubah (Weigt,2012).
Dampak menguntungkan dari E2 pada lipid darah ini sejalan dengan
penelitian lain dan menjelaskan perlindungan kardiovaskular relatif wanita premenopause
dibandingkan dengan wanita dan pria setelah menopause ( Dubey et al , 2005; Ling et al ,
2006). Studi ini menunjukkan bahwa efek positif dari E2 dimediasi melalui ER α. Hepar
sebagai jaringan yang paling penting dalam modulasi komposisi lipid darah, sebagian
besar mengekspresikan ER α (Matthews dan Gustafsson , 2003 ; Taylor dan Al - Azzawi ,
2000).
Efek positif dari E2 pada parameter yang terlibat dalam regulasi metabolisme
lemak dimediasi melalui ER α dan ER β. Level lipid serum menunjukkan bahwa E2
menginduksi penuruanan TC dan VLDL sebagian besar melalui peran ER alpha
2.6 Kerangka Konsep Penelitian
Keterangan :
Diteliti
Tidak Diteliti
Estradiol Leptin
Hiperleptinemia
Melanocortin
Intake Pengeluaran energy
BMI,WC, Lemak subcutan
Wanita
Directaction Indirect Action
Profil Lipid
Total Cholesterol, Trigliserida, HDL-C,LDL-C
Overweight Obesitas
Obesitas
