Drugs Induced Liver Disease(Dild): Dr. Juwita Sembiring, Sppd-Kgeh

(1)

DRUGS INDUCED LIVER

DISEASE(DILD)

Dr. JUWITA

SEMBIRING, SpPD-KGEH

DIVISI GASTROENTERO- HEPATOLOGI

BAGIAN I

BAGIAN ILMU PE

LMU PE

NY

A

KIT D

KIT DALAM

ALAM

FK U S U

RSUP H ADAM MALIK MEDAN

(2)

PENDAHULUAN

*

*Hati : -merupakan organ yang bertanggung jawabHati : -merupakan organ yang bertanggung jawab metaboliser obat

metaboliser obat-obat -obat terutama terutama obat obat oral, oral, tapi tapi bisabisa juga

juga terjai terjai kerusakan kerusakan !ati !ati engan engan pemberianpemberian obat-obatan melalui in!alasi ataupun se"ara obat-obatan melalui in!alasi ataupun se"ara parenteral#

parenteral#

-- puspusat mat metaetabolbolisisme $mme $mikikrosrosom !om !epaepatostosit% it% :: en&im'ba!an absorben usus

en&im'ba!an absorben usus  portal portal  !ati# !ati# *

(3)

DILD :

Peraangan !ati ole! obat ' ba!an lingkungan  tiak ber!ubungan engan penyakit !ati sebelumnya,peraangan menurun (!ari' minggu , stop obat, bisa simtomatik atau asimtomatik#

)isa berbentuk akut, sub akut an kronik#

Lebi! ari ++ jenis obat-obatan yang bersiat !epatotoksik erusakan !ati bisa berupa :

- Nekrosis !epatosit

- .erusak bile u"t / "anali"uli kolestasis

- .empengaru!i sel enotelial atau sinusoial 0eno-o""lusi0e atau ibrosis#

(4)

- elu!an : jauni"e , ati1ue, anoreksia ,mual ,munta! , sakit kepala , sakit perut , urin te! pekat , iare $2proromal !epatitis 0iral akut %

- Dapat ijumpai transaminase meninggi, !epatomegali, tenernes#

- 3bat 2 4enobioti", ola!an manusia'alam( tubu! melalui mulut'kulit'paru 5nilai nutrisinya $-%#

- 6e"ara umum D7LD ikenal 8 tipe : * 9ipe A : Dire"t 9o4i" ea"tion

Prei"table, ose epenent, biasanya

beberapa jam, gambaran !istologi spesiik .isalnya : Parasetamol, salisilat, tetrasiklin, a&at!ioprin, met!otre4ate#

* 9ipe ) : 7iosyn"rati" ea"tion

Unprei"table, jarang, not ose epenent, gambaran !istologi tiak uniorm#

.isalnya : Halotan, "!lorproma&ine an

(5)

Hepato"yte amage Drug bioa"ti0ation Reac!"e #ea$%&!e Nonto4i" metabolites $ Deto4ii"ation% - ;6H transerase - ;lu"oroniase - E4po4ie !yrolase <o0alent bining

o4iati0e stress 7mmune me"!anisme P!ase 7 5"y#P=>+ _{P!ase 77}

(6)

Reactive oxygen species electrophiles

Free radicals Covalent binding to

cellular macromolecules Lipid peroxidation Oxidation of glutathion

and protein thiols Discrupted Ca**_homeostatis Cell death Cell membrane blebbing Cell membrane discruption Activation of lytic enzymes

roteins sorted to cell membrane

Cell surface neoantigens

!mmune"mediated cell damage Direct toxic

effects

Drug #on toxic metabolites "$%&

Reactive metabolites 'echanism of drug ( induced hepatotoxicity

(7)

9erjainya D7LD ipengaru!i ole! : aktor !ost

* ;enetik : wanita ? laki-laki : metilopa an !alotan * Usia : toksisitas makin meningkat p usia lebi! tua

.is : 7NH, Halotan, Aspirin#

* 6tatus Nutrisi : - Hig! protein @"y#P=>+  "on0erting rug to to4i" metabolite#

- Antio4iant   !epati" gly"ogen  in!ibit glu"oroniation#

* 6istemik isease'"omorbi "onition: 3bese  @ sus"eptibility

(8)

GAMBARAN HISTOLOGI DARI DILD

7# Hepato"elluler 7njury B# A"ute Hepatitis :

* Conal ne"rosis  Parasetamol, loroorm, osor * Diuse,spotty ne"rosis  Aspirin

* iral Hepatitis-like injury ikloenak, Halotan, 7soniasit, Alupurinol#

* ;ranuloma  karbama&epin,penitoin# 8# <!roni" Hepatitis :

* Autoimune like injury  .etilopa, ikloenak, nitrourantoin, * ronik 0iral !epatitis like  Amioarone, Aspirin, 7soniasit

F# .i"ro0esi"ullar 6teatosis  Aspirin, 9etarasiklin

=# Nonal"o!oli" 6teato!epatitis  Amioaron, <al"ium <!annel )lo"kers#

(9)

77# <!olestasis

B# A"ute <!olestasis

* )lan <!olestasis wit! inlammation  Estrogen, BG-alkylate sterois, amo4i"illin'"la0ulanate, eryt!romy"in estolate, pyro4i"am#

8# <!roni" <!olestasis  <arbama&epine, "!lorproma&ine, !aloperiol, t!iobena&ol, peni"illin#

777# ibrosis

B# eno-o"lusi0e isease  A&at!ioprine 8# Hepati" 0ein t!rombosis  Estrogen

F# Non"irr!oti" portal !ypertension  A&at!ioprine 7# Neoplasma

B# Aenoma  Estrogen

8# Hepato"ellular <ar"inoma  Estrogen, anaboli" steroi, "yproterone

(10)

 Anamnese "ermat  route o aministration, osis, lamanya ' urasi, obat sebelumnyaobat lain, jamu, obat traisional

 6ingkirkan !epatitis A,),<, auto imun, obstruksi bilier,  )iopsi !ati !asilnya at, granuloma, !epatitik &onal,

lesi saluran empeu  Penyebab D7LD :

- !epatoselular' parenkimal:: analgesik $N6A7Ds 5 para"etamol%, anastesi $ !alot!ane %, 7NH '

3A9#

- ;angguan aliran empeu 5 erytromi"yn, ketergantungan <!lorproma&ine, anabolik#

(11)

KONSEP KUNCI PENANGANAN DILD '

 _{6angat banyak obat  kimiawi} __{injury : akut / kronik#}  _{Hepatoselular $ !epato4i" %, kolestasis $ bile low%}

 _{Dire"t to4i"} __{estroy stru"tural basis o metabolisme}_ tissue injury  metaboli" ee"t

 _{inire"t to4i"} _ _{bio"!emi"al lesi} __{stru"tural injury} .etabolik injury  tissue injury# 9o4in : !ome, work, rug, a""iental ' sui"ie

(12)

TERAPI DILD '

 6upporti0e, stop obat, alko!ol, terapi !epatitis, gagal !ati, 7D D>, omperion $ munta!-munta! %#

 6angat berat, ensealopati, a"iosis, D7<$isseminate intra"oagulation%, Ili0er transplantasiJ#

 Anti otum N-a"etyl"ystein  a"etaminopen $ APAP %, gatal8 _{$k!olestiramin%}

 olestasis: pengobatan kolestasisK P)<: 0itamin larut lemak $ADE%

(13)

Paracetamol / Asetaminofen APAP

Normal / usual therapeutic doses  few side eects. Large doses (accidentil suicide)  mikronodular zone 3 necrosis.

Toxicit depend ! ". #uantit ingested

$. %.&' acti*it

3. +,- conugation '. nduced alkohol

9reatment : .ain treatment rug wit! rawal an "lose obser0ation, a"ute li0er ailure, ue to

iiosin"rati" rea"tion generally re0ersible upon rug wit! rawal#

;astri" la0age  = !ours A"ti0ate "!ar"oal  absorben ose 8,>5>+gr in B++-B>+ "" water $+,>-Bgr'kg )M%

(14)

.ilestone mema!ami D7LD ianggap peyebab kerusakan !ati, bila ikombinasi engan obat lain# B ari 88FB penerita asimtomatik tes tuberkulin positi iberi 7NH tunggal F bulan, BF ikterus an 8 orang meninggal#

BO+ 7NH tunggal paa penerita engan tes tuberkulin positi timbul kerusakan !ati, ikterus an B  kematian# Nalone : pemberian 7NH se"ara propilaksis paa BB+++ penerita bila ilakukan monitoring symptom  !epatotoksik sangat rena!#

PEMAKAIAN INH TUNGGAL

(15)

INH ALONE N% %*! #ea$%&! T%*! Mea$%&! INH + PAS + *re,%#!*! N% %*! #ea$%&! T%*! Mea$%&! INH + R!a#,!c! N% %*! #ea$%&! T%*! Mea$%&!

R!a#,!c! ' .a&a# *au $u&a ,e#aa!a %#$!a*! %$a !#$u& er%*!* /e,a%*e&u&er0 (1%a 2 cer!&%$u&ar er%*!*0 %&e*a*!* r!ga0 /e,a!!* r!ga) !.u*! e*%e1!# c34P 5670 #ea#$a/ ee #eru*a .ar! INH4 8a!a .!aa* u*!a 67 &e$!/ !gg! re*!%3a0 .%*!* 27 #g9g a#a4

(16)

7NH

A"etyl 7sonia&i

A"etyl Hira&in ree

A"ylating Agent $to4i" metabolite% $B+ - 8+% - AL9↑  B 

Li0er "ell ne"rosis

A"etylation PA6 ' 6.

$ en&im retarer % !yrolisation

<yp-=>+

riampisin $ en&im inu"tor%

$Para"etamol, anasteti" rugs, al"o!ol,

malnutrition% ↑ to4isitas, pyra&inamie  ↑

mortility A"etylation  rapi / slow

↑_to4i"ity

(17)

P!ra1!a#!.e, mekanisme kerusakan !ati 2 7NH, ose relate# ombinasi : 7NH  iam  Pyra&inamie, kerusakan ianggap ole! pira&inami

E/a#$u%& : 9erapi aju0ant, jarang to4i" ,kolestatis ringan#

PAS $para amino salisila" a"i%: !epatoseluler an kolestasis, transaminase an alkalin osatase ↑# linik : B-> minggu pemakaian obat timbul emam, ras! kulit, eosinoilia, limaenopati, atypi"al "ir"ulating limosit ' pseuo mononukleosis, synrom 6te0en Qonson#

(18)

- !epatitis sampai !epatitis kronik akti #

- Pasien tiak menganggap sesuatu itu obat seperti pen"a!ar, !ormon sbR

- linik !ipersensiti0itas, emam, atralgi, ras! eosinoilia, sakit kepala isamping ikterus#

- Lab : 6;P9 / 6;39 ↓ kolinesterase $ bila tiak ijumpai kelainan  > non D7LD%

- eaksi imunologis ANA 6.A iso en&im P-=>+ $ P< % singkirkan 0irus A ) <

- Perbaikan nilai laboratorium ungsi !ati bila i !entikan pemakaian obat, akan meningkat bila

(19)

Peaa&a*aaa ,e.er!a TBC $!&a !#$u& DILD'

A# 7n a"ti0e, stop obat, transaminase  normal ' menekati iberi 8 jenis obat, yang kurang toksis keaaan klinik an laboratorium stabil iberikan obat yg lain $ 7NH R, iamR, Pira&inamie R %

)# A"ti0e ' milier 9)<# )eri 1uinolon, et!ambutol, 6., sikloserin# )ila ungsi !ati menjai normal kembali iberi obat 3A9 lainnya $7NH R, iamR, Pira&inamie R %

<# Pre-e4isting penyakit !ati an gangguan ungsi !ati pt iberi 6., et!am, 1uinolon, sikloserin, bila klinik / transaminase normal pt iberi 7NH, riam#

D# D7LD akibat o0er osis, obat 3A9 i stop an bila ungsi !ati normal beri osis optimal, !inarkan kombinasi 7NH, riam, pira&inamie lebi! baik :6., et!am an 1uinolon# E# Hipersensitiitas lakukan esensitasi $ konsul kepaa

(20)

Ha&%/ae : insiensi sangat jarang, ringan $non atal% isertai peningkatan transaminase, ulminant atal bila multiple e4pose#

Hingga BGO, sekurangnya ++ kasus !alot!ane jauni"e ilaporkan, banyak mekanisme D7LD apat ipelajari ari kejaian toksisitas !alotan# Non atal, B ari paa +++, atal !epatitis B ari =++++ $B ari B++++ paa e4pose pertama an B ari paa B+++ multiple e4pose%, peningkatan insien B ari B++, $ B % ijumpai paa wanita yang menerita <a# "er0i" an menapat implantasi raium berulang engan anastesi !alotan mengalami kerusakan !ati# eaksi !epatoselular an kolestatis, !epatitis inilai engan kolestatis, transaminase an alkali osatase#

(21)

Halothane injury ? : ". anasethesiologist 00 $. hepatologist 0

Gambaran klinik :

-persensiti*itas1 demam (2)1 rash kulit (")1 mialgia ($)1 anorexia / nausea ()1 onset 34 (" hari )1 diumpai faktor genetik dalam satu

famili. Transaminase ↑  aundice 5 prolong

prothrom6intime dengan perdarahan1 ascites dan koma.

Nekrosis hepatoseluler dengan steatosis ringan1 massi*e nekrosis . &rotein ter6entuk pada reaksi toksik mulana menghasilkan haptein untuk pem6entukan anti 6odi ang dapat merusak pada

pemakaian o6at 6erikutna. ,ulit di6edakan

(22)

Botanical hepatotoksin : 8erasal dari amur1 teh1

o6at  dose dependent.

9amur :manita phaloides 1 &rrolizidine 1 anti6iotik (&enicilin1 ampicilin1 amoxicilin1 6etalaktamase

inhi6itor

(23)