Sepsis Neonatal; Penatalaksanaan Terkini Serta Berbagai Masalah Dilematis.

(1)

SEPSIS NEONATAL;

PENATALAKSANAAN TERKINI SERTA BERBAGAI

MASALAH DILEMATIS

Sjarif Hidajat Effendi

PENDAHULUAN

Infeksi neonatal menunjukkan ciri khas yang tidak ditemukan pada usia

kehidupan yang lain.1,2 Neonatus, terutama bayi kurang bulan mempunyai pertahanan fisik yang lemah dan fungsi imunitas yang imatur, sehingga

menyebabkan rentan terhadap invasi bakteri (yang secara normal hanya

merupakan bakteri komensal).1,2

Sepsis merupakan salah satu keadaan yang paling sering terjadi pada

masa neonatal.3 Sindrom klinis ini ditandai dengan gejala respons inflamasi sistemik pada saat tersebut sebagai akibat dari suatu kecurigaan ataupun

sudah jelas terdapat infeksi.4

Walaupun teknik penatalaksanaan dan pelayanan intensif telah maju,

sepsis masih merupakan penyebab kematian utama pada masa neonatal,

tercermin dari insidens global sepsis neonatal yang tetap tinggi, dari 1−8/1.000lahir hidup, dan dihubungkan dengan case fatality rate berkisar 10−50%.5

Infeksi neonatal ini bersifat unik karena penyebab dapat berasal dari ibu

(2)

DEFINISI

Sepsis adalah keadaan penyakit sistemik disebabkan oleh invasi mikrob

pada bagian tubuh yang biasanya steril.8

Definisi ini memberi arti bahwa berbeda dengan penyakit oleh mikrob

yang berasal dari kelainan yang bukan disebabkan mikrob. Apabila disertai

dengan gejala hipoperfusi atau disfungsi minimal 1 sistem organ, maka

dinamakan sepsis berat. Akhirnya, apabila sepsis ini diikuti oleh hipotensi

dan memerlukan vasopresor selain resusitasi cairan, hal ini dinamakan

syok septik.

Ada dua macam sepsis neonatal yaitu sepsis awitan dini (early onset

sepsis/EOS) dan sepsis awitan lanjut (late onset sepsis/LOS).

Ada yang menyatakan bahwa EOS adalah sepsis yang terjadi dalam 24

jam, atau terjadi dalam 24 jam sampai 6 hari, atau ada juga yang

menyatakan terjadi dalam 72 jam, sedangkan LOS adalah sepsis yang

terjadi >6 hari atau >72 jam. Selain itu, ada juga istilah very late onset sepsis, yaitu onset >30 hari.6

PATOFISIOLOGI

Onset penyakit, dosis penyebab, status imunitas, dan virulensi kuman penyebab sangat memengaruhi ekspresi penyakitnya.7

Berbagai jenis bakteri, virus, protozoa, dan mycoplasma dapat menyerang neonatus. Neonatus imatur, bayi berat lahir sangat rendah yang

telah berhasil hidup namun harus dirawat lama di NICU mempunyai risiko

berkelanjutan terhadap infeksi ini.

Berbagai faktor ibu dan bayi merupakan faktor risiko infeksi neonatal.

(3)

-_{Prematuritas dan BBLR}

-_{Ketuban pecah sebelum waktunya}

-_{Demam/infeksi pada ibu}

-_{Resusitasi pada bayi}

-_Kembar

-_{Prosedur invasif}

-_{Galaktosemia (predisposisi sepsis}_{E. coli}_{), defek imunitas, atau} asplenia

-_{Faktor lain (jenis kelamin, pemberian ASI, sosioekonomi rendah,}

kekurangwaspadaan penjagaan infeksi/cuci tangan).

Patofisiologi sepsis terutama merupakan peran kurangnya respons

imunitas bayi di samping pengaruh faktor genetik. Sepsis berasal dari

gabungan antara lemahnya keutuhan barier baik karena fisik ataupun

imunologis dan penetrasi langsung patogen terhadap aliran darah seperti

(4)

Gambar 1 Bagan Pathophysiological Pathways

Organisme penyebab infeksi dan pola kepekaan terhadap infeksi

sering kali berubah dan berbeda antara satu negara dan negara lain.11 Di negara maju pada umumnya group B Streptococcus (GBS) dan E. coli

sebagai penyebab EOS, sedangkan penyebab LOS yaitu coagulase negative Staphylococci (CONS) disusul dengan GBS dan Staphylococci aureus.

Di negara yang sedang berkembang keseluruhan penyebab adalah

organisme gram−negatif (Klebsiella, E. coli, dan Pseudomonas) dan gram−positif yaitu Streptococcus pneumoniae dan Streptococcus pyogenes.6,12

Penyebab infeksi nosokonial adalah CONS, bakteri gram−negatif (E. coli,

(5)

Citrobacter, Pseudomonas aeruginosa, Serratia), Enterococci dan S. aureus.7

GEJALA KLINIS

Gejala klinis dipengaruhi oleh virulensi patogen, port d’entrée, respons imun

bayi, dan perubahan evolusi.8 Gejala awal :

- Umum: demam, suhu tidak stabil, “not doing well”, malas minum,

edema

- Sistem pencernaan: distensi abdomen, muntah, diare,

hepatomegali

- Sistem napas: apnea, dispnea, takipnea, retraksi, pernapasan

cuping hidung, grunting, sianosis - Sistem ginjal: oliguria

- Sistem kardiovaskular: pucat, “mottling”, letargis, tremor, kejang,

hiporefleksi, hipotonia, Refleks MORO (-), nafas ireguler, fontanel cembung, “high pitched cry”

- Sistem hematologi, kuning, splenomegali, pucat, petekia, purpura,

perdarahan.

Biasanya EOS merupakan penyakit multisistem dengan gejala utama

gangguan sistem pernapasan, ditandai dengan onset yang mendadak dan berat dan secara cepat berkembang menjadi syok septik. Biasanya LOS

berkembang lebih perlahan tetapi dapat berubah menjadi berat. Biasanya

fokus penyebab dapat ditemukan dan sering kali disertai dengan meningitis.

(6)

Tabel 1 Kriteria Klinis Diagnosis Sepsis

panas) atau <35,50C (teraba dingin)

X X

Letargis atau penurunan kesadaran

Tidak mengisap sama sekali X

(7)

DIAGNOSIS

Kultur darah merupakan baku emas sepsis. Hasilnya dapat berupa steril

palsu yang disebabkan oleh sampel yang tidak cukup, bakteremia yang

intermiten atau densitas rendah, atau supresi akibat pemakaian antibiotik. Kultur positif ditemukan pada 8−75% dari diagnosis sepsis neonatus. Selain itu, ditemukan juga hasil kultur yang kontaminan.12

Berikut ini adalah urutan penegakan diagnosis sepsis.

a) Anamnesis, terdiri atas keterangan lengkap data mengenai keadaan

antenatal, intranatal, dan postnatal.

b) Pemeriksaan fisis

-_{keadaan umum}

-_{gangguan tanda vital}

-_{kelainan sistem organ}

-_{gangguan umum, urine}_output_{, gerakan-gerakan abnormal} c) Laboratorium

-_{tanda infeksi: hasil kultur (darah, LCS, dll)}

-_{terdapat mikrob pada jaringan/cairan}

-_{deteksi molekuler (darah, urine, LSC)}

-_autopsi

-_{tanda inflamasi:}

-_{leukositosis, peningkatan ratio netrofil imatur/total}

-_{reaksi fase akut: CRP, LED}

-_{sitokin: interleukin -6}

interleukin -8

tumor necrosis factor

-_{pleositosis pada LCS atau cairan sinovial atau pleural}

(8)

-_{Tanda kelainan multiorgan:}

-_{asidosis metabolik: pH, pCO}₂ -_{fungsi paru-paru: p0}₂_{, pCO}₂ -_{fungsi ginjal: BUN, kreatinin}

-_{fungsi hati, bilirubin, ALT, AST, amonia, PT, APTT}

-_{fungsi sumsum tulang: neutropenia, anemia, trombositopenia}

d) Penapisan sepsis9

Walaupun tes diagnosis sering kali diminta untuk identifikasi sepsis

neonatal, tujuan utama menyingkirkan kemungkinan penyakit pada bayi

yang berisiko rendah.

Berikut ini dikemukakan suatu tes kombinasi satu skrining sepsis

sebagai berikut:

Tabel 2 Tes Skrining Sepsis

Tes Point Value

Absolute neutrophil count <1.750/cmm 1 poin Jumlah leukosit <7.500 atau >40.000/cmm 1 poin

I:T neutrophil ratio > 0,2 1 poin

I:T neutrophil ratio > 0,4 2 poin

CRP + (>1,0 mg/dL) 1 poin CRP + (> 5,0 mg/dL) 2 poin

Hasil menunjukkan positif apabila diperoleh 2 atau lebih angka. Penting untuk

(9)

e) Alat diagnosis baru

Candidate biomarkers for diagnosis of sepsis:8

Acute phase reactants: C-reactive protein, feritin, laktoferrin, neopterin, prokalsitonin, amiloid A serum

Sitokin: tumor necrosis factor-alpha, Interleukin (1-alpha, 1-beta, 6, 8, 10, 18)

Leucocyte surface markers: Cell differentiation antigen CD11b,

intercellular adhesion molecule

(ICAM-1), CD63, CD64, CD66b

Microbial products: endotoksin

Polymerase chain reaction (PCR): 100% sensitivitas dan 95,6% spesifisitas. Ketepatan diagnostik dan count effective harus dipertimbangkan sebelum melakukan pemeriksaan-pemeriksaan ini.

DIAGNOSIS BANDING

Diagnosis banding ini adalah beberapa kelainan noninfeksi yang sebaiknya

dipertimbangkan dengan perlengkapan yang memadai.7

Gangguan jantung

- _{Congenital: hypoplastic left heart syndrome} - _{Other structural disease}

- _{Persistent pulmonary hypertension of the newborn}_(PPHN) - _{Acquired: myocarditis}

- _{Hypovolemic or cardiogenic shock} - _PPHN

Gangguan gastrointestinal

- _{Necrotizing enterocolitis}

(10)

- _{Structural abnormalities} Gangguan hematologi

- _{Neonatal purpura fulminans}

- _{Immune-mediated thrombocytopenia} - _{Immune-mediated neutropenia} - _{Severe anemia}

- _{Malignancies (congenital leukemia)} - _{Hereditary clotting disorders}

Gangguan metabolisme

- _Hypoglycemia

- _{Adrenal disorders: adrenal hemorrhage} - _{Adrenal insufficiency}

- _{Congenital adrenal hyperplasia}

- _{Inborn errors of metabolism: organic acidurias} - _{Lactic acidosis}

- _{Urea cycle disorders} - _Galactosemia Gangguan neurologi

- _{Intracranial hemorrhage}

- _{Hypoxic-ischemic encephalopathy} - _{Neonatal seizures}

(11)

Gangguan respirasi

Ada 10 langkah yang harus dilaksanakan dalam perencanaan penggunaan

antibiotik:

1. Selalu melakukan pengambilan kultur darah (dan mungkin CSP

dan/atau urin) sebelum memulai pemberian antibiotik

2. Sedapat−dapatnya pergunakan antibiotik dengan spektrum yang paling sempit, hampir selalu berupa penisilin dan aminoglikosida

3. Sebagai aturan yang umum, janganlah memberi terapi dengan

sefalosporin generasi ketiga (misalnya cefotaxime, cefftazedine) atau

carbapenem (misalnya imipenem, mesopenem)

4. Pergunakan antibiotik buatan lokal/nasional untuk mengurangi terapi

antibiotik broad spectrum yang mahal

5. Percayai hasil kultur

6. Peningkatan CRP tidak berarti bayi terkena sepsis

7. Bila hasil kultur negatif dalam 2−3 hari lebih baik apabila menghentikan pemberian antibiotik

8. Usahakan agar tidak menggunakan antibiotik untuk jangka panjang

9. Terapi ditujukan terhadap sepsis, bukan terhadap kolonisasi - _{Respiratory distress syndrome}

- _{Aspiration pneumonia: amniotic fluid} - _{Meconium or gastric contents} - _{Lung hypoplasia}

- _{Tracheoesophageal fistula}

- _{Transient tachypnea of the newborn}

(12)

10. Upayakan semaksimal−maksimalnya tindakan pencegahan infeksi nosokomial, dengan menggalakkan upaya pencegahan infeksi

terutama dengan upaya cuci tangan yang baik.

Pemberian antibiotik sebaiknya diklasifikasikan menjadi 3 kategori utama:

1. Profilaksis

2. Terapi empirik

3. Terapi definitif

1. Terapi Profilaksis

Pencegahan ini dilakukan dengan pemberian antibiotik yang bertujuan

untuk mencegah infeksi.Terapi antibiotik profilaksis ini tidak diindikasi untuk

diberikan hampir di setiap keadaan di bidang neonatologi. Didapatkan

tingginya angka kejadian kegagalan terapi profilaksis ini sesudah dilakukan

pemasangan kateter umbilikal ataupun PICC.16 Terapi profilaksis ini hanya dianjurkan terhadap infeksi jamur pada bayi prematur yang mendapat

antibiotik atau pemasangan PICC. Lampiran sistematis Cochrane

menganjurkan terapi antijamur oral atau topikal untuk menurunkan kejadian

infeksi jamur.

2. Terapi empirik

Terapi ini sering kali sudah dimulai sebelum agen ditemukan, terdiri atas

pemberian penisilin, biasanya ampisilin, ditambah dengan aminoglikosida

seperti gentamisin. Pada sepsis nosokomial, harus dipertimbangkan jenis

(13)

3. Terapi Definitif

a. Terapi terhadap sepsis neonatus:

Terapi ini berdasarkan atas hasil kultur dan sensitivitas, gejala klinis,

serta hasil laboratorium serial yang lain. Penting untuk melakukan evaluasi

toksisitas antibiotik, seperti mengukur kadar aminoglikosid dan

vancomycin.13

Tabel 3 Rekomendasi Pemberian Antibiotik pada Sepsis

Nama Obat Dosis yang Dianjurkan dan Interval Dosis

Amikasin PMA ≤29 minggu PN: 0–7 hari 18 mg/kg tiap 48 jam, 8 – 28

hari 15 mg/kg tiap 36 jam, ≥29 hari 15 mg/kg tiap 24 jam

PMA: 30–34 minggu PN 0 –7 hari 18 mg/kg tiap 36 jam, ≥8 hari 15 mg/kg tiap 24 jam

PMA ≥ 35 minggu, 15mg/kg tiap 24 jam

Dosis: 25–50 mg/kg per dosis melalui imtravena lambat atau intramuskular cepat

Ampisilin PMA ≤29 minggu PN: 0–28 hari tiap 12 jam, >28 hari tiap 8 jam

Dosis: 25 mg/kg intravena lambat atau intramuskular cepat Sefazolin PMA ≤29 minggu PN: 0–28 hari tiap 12 jam, >28 hari tiap 8

jam

PMA: 30–36 minggu PN: 0–14 hari tiap 12 jam, >14 hari tiap 8 jam

PMA: ≥45 minggu tiap 6 jam

Sefepim Term/Preterm; ≤28 minggu 30 mg/kg per dosis tiap 12 jam

(14)

PMA: 37–44 minggu PN: 0 – 7 hari tiap 12 jam, >7 hari tiap 8 jam

30 mg/kg per dosis infus IV dengan syringe pump lebih dari 30 menit, atau IM

Seftazidim PMA ≤29 minggu PN: 0–28 hari tiap 12 jam, >28 hari tiap 8 jam

5 –7,5 mg/kg per dosis infuse intravena dengan syringe pump lebih dari 30 menit

Klindamisin PMA ≤29 minggu PN: 0–28 hari tiap 12 jam, >28 hari tiap 8 jam

Gentamisin PMA ≤29 minggu PN: 0–7 hari 5 mg/kg tiap 48 jam, 8–28 hari

4 mg/kg tiap 36 jam, ≥29 hari 4 mg/kg tiap 24 jam

PMA: 30–34 minggu PN: 0–7 hari 4,5 mg/kg tiap 36 jam, ≥8 hari 4 mg/kg tiap 24 jam

PMA: ≥35 minggu 4 mg/kg tiap 24 jam PMA: ≥45 minggu tiap 6 jam

Imipenem/Cilastatin 20 – 25 mg/kg per dosis tiap 12 jam infus intravena lebih dari 30 menit

Meropenem Sepsis: 20 mg/kg per dosis IV

<32 minggu GA: ≤14 hari PNA, tiap 12 jam, >14 hari PNA

tiap 8 jam, jam, 32 minggu dan lebih tua: ≤7 hari PNA, tiap

12 jam, >7 hari PNA tiap 8 jam

50 – 100 mg/kg per dosis infus intravena dengan syringe pump lebih dari 30 menit

Piperacillin–

Meningitis: 15 mg/Kg per dosis. Bakteremia: 10 mg/Kg per dosis infus Intra Vena dengan syringe pump lebih dari 60 menit.

(15)

PMA: 37–44 Minggu PN: 0–7 hari 12 jam, > 7 hari 8 jam PMA > 45 Minggu 6 jam

*PMA: Post menstrual age *PN: Post natal

b. Pemberian antibiotik terhadap sepsis dengan meningitis:

Apabila meningitis terdeteksi dialami pada EOS, maka direkomendasikan

pemberian ampisilin dengan aminoglikosida atau sefotaksim sebagai

terapi empiris untuk mengatasi GBS, E. coli, Listeria monocytogenes, dan

Klebsiella. Untuk LOS diberikan antistaphylococus, nafsilin atau vankomisin ditambah dengan sefotaksim atau seftazidim atau tanpa

aminoglikosida.

c. Lama pemberian antibiotik:

Dengan dipandu oleh pemeriksaan C-reactive protein (CRP) yang merupakan penanda utama untuk menegakkan diagnosis infeksi, maka

penurunan CRP pada pemeriksaan serial menunjukkan perbaikan sepsis

tersebut. Keadaan CRP normal merupakan indikasi untuk menghentikan

terapi antibiotik. Tetapi penggunaan CRP sebagai pemandu pemberian

antibiotik ini dikecualikan pada bayi yang menggunakan PICC, ventilator,

postoperasi, meningitis, asfiksia lahir dan bayi yang syok awal kadar

CRP-nya tinggi.14 Lama pemberian antibiotik empirik 48−72 jam sampai

didapatkan hasil kultur yang negatif.15 Pada sepsis neonatal tanpa meningitis, pemberian antibiotik ini berlangsung selama 10−14 hari.16

Pada sepsis dengan meningitis, antibiotik diberikan selama 14−21 hari untuk GBS dan >21 hari untuk L. monocytogenes (gram-negatif). Tidak dianjurkan melakukan LP ulangan untuk mendeteksi perbaikan meningitis

tersebut. Pemeriksaan LP tersebut harus dilakukan terhadap semua

(16)

penggunaan antibiotik yang sesuai. Pada neonatus yang mengalami

meningitis disebabkan oleh bakteri gram−negatif sebaiknya dilakukan LP

ulangan untuk melihat hasil LP yang steril, karena durasi pemberian

antibiotik ini ditentukan oleh hasil LP tersebut.

4. Terapi Suportif

a. Penatalaksanaan suhu

b. Penatalaksanaan pernapasan, oksigenasi yang baik, dengan analisis

gas darah, awali pemberian oksigen, atau alat bantu napas

(ventilator)

c. Penatalaksanaan kardiovaskular harus selalu dipantau tekanan darah

dan perfusi jaringan, untuk mencegah syok. Pemberian volume expander seperti NaCl, inotropik seperti dopamin atau dobutamin mungkin diperlukan. Harus dilakukan pemantauan intake output

d. Penatalaksanaan hematologis:

DIC dan netropenia harus ditindaklanjuti dengan protokol baku

e. Penatalaksanaan SSP:

Kejang dan SIADH harus diatasi dengan perhatian yang cermat

f. Penatalaksanaan metabolik:

Hipoglikemia, hiperglikemia, dan asidosis metabolik harus secara cermat diwaspadai dan diatasi sebaik−baiknya.

5. Kemajuan Penatalaksanaan

Pemberian imunoglobulin secara intravena telah dianggap sebagai

(17)

kegagalan dalam melindungi bayi terhadap patogen, sehingga

dipikirkan untuk pemberian IVIg.19,20

Intra Venuos Immunoglobulin G ini digunakan untuk pembentukan

antibiotik spesifik dari kelas IgG yang dihubungkan dengan sel reseptor

permukaan, membentuk opsonization, antibodi yang dipengaruhi aktivitas sitotoksik serta aktivasi komplemen, dan juga meningkatkan daya

kemotakis neutrofil.18

Suatu penelitian meta-analisis ternyata menunjukkan bahwa

penggunaan IVIg sebagai terapi adjuvan tidak menunjukkan keunggulan

dibandingkan dengan aspek yang tidak mendukung teori tersebut.20 Pada beberapa laporan dikemukakan pemberian IVIG, G-CSF,

GM-CSF, pentoxifyline, laktoferin oral, dan sebagainya menunjukkan hasil yang menjanjikan terutama dalam hal pencegahan sepsis neonatal. Selain itu,

pemberian imunoterapi berkembang dengan cepat dengan penemuan

berbagai vaksin, begitu pula hyperimmun globulin antibody monoclonal sintetis untuk melawan patogen seperti antistaphylococcal antibodies. Semua hal ini diharap dapat merupakan adjuvan yang nyata terhadap terapi

(18)

DAFTAR PUSTAKA

1.

_{Ceccon ME. Novas perspectivas na sepse neonatal. Pediatria (São}

Paulo). 2008; 30: 198−202.

2.

_{Lewis DB, Wilson CB. Developmental immunology and role of host}

defenses in fetal and neonatal susceptibility to infection. Dalam:

Remington JS, Klein JO, penyunting. Infectious diseases of the fetus and newborn infant. Edisi ke−5. Philadelphia: WB Saunders Company; 2001. hlm. 25-138.

3.

_{Campos DP, Silva MV, Machado JR, Castellano LR, Rodrigues V,}

Barata CH. Early-onset neonatal sepsis: cord blood cytokine levels at

diagnosis and during treatment. J Pediatr (Rio J). 2010;86:509−14.

4.

_{Herrmann DM, Amaral LM, Almeida SC. Fatores de risco para o}

desenvolvimento de sepse neonatal tardia em uma Unidade de Terapia Intensiva. Pediatria (São Paulo). 2008;30:228−36.

5.

_{Stoll BJ, Hansen N, Fanaroff AA, Wright LL, Carlo WA, Ehrenkranz}

RA, dkk. Late-onset sepsis in very low birth weight neonates: the

experience of the NICHD Neonatal Research Network. Pediatrics. 2002;110:285−91.

6.

_{Klein JO. Bacteriology of neonatal sepsis. Pediatr Infect Dis J. 1990;}

9: 777s−8.

7.

_{Stoll BJ. Infections of the neonatal infant. Dalam: Kliegman RM. Edisi}

(19)

8.

_{Lever A, Mackenzie I. Sepsis: definition, epidemiology, and diagnosis.}

BMJ.2007;335:879−83.

9.

_{Harris MC, Munson DA. Infection and immunity. Dalam: Polin RA,}

Spitzer AR, penyunting: Fetal and neonatal secrets. New Delhi: Elsevier; 2007: hlm. 292−344. Neonatal Sepsis – A Review BANGLADESH J CHILD HEALTH 2012; VOL 36 (2) : 88

10.

_{Vergnano S, Sharland M, Kazambe P, dkk. Neonatal sepsis: an}

international perspective. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed

2005;90:F220−4.

11.

_{Zaidi AK, Huskins WC, Thaver D, dkk. Hospital acquired neonatal}

infections in developing countries. Lancet. 2005; 365: 1175–88.

12.

_{Wattal C, Oberoi JK. Neonatal sepsis. Indian J Pediatr.}

2011;78(4):473–4.

13.

_{Gomella TL. Sepsis. Dalam: Gomella TL (eds):} _Neonatology: management, procedures, on-call problems, diseases, and drugs. New York: McGraw-Hill; 2009:665-672.

14.

_{Ehl S, Gering B,Bartmann P, ¨ogel JH, Pohland F. Creactive protein}

is a useful marker for guiding duration of antibiotic therapy in suspected neonatal bacterial infection. Pediatrics 1997; 2: 216–21.

15.

_{Saini S, Dutta S, Ray P, dan A. Narang: Short course versus 7-day}

course of intravenous antibiotics for probable neonatal septicemia: a

pilot, open-label, randomized controlled trial. Indian Pediatrics. 2011; 48(1: 19–24).

16.

_{Ferrieri P. Neonatal susceptibility and immunity to major bacterial}

(20)

17.

_{Mussi-Pinhata MM, Rego MA. Particularidades imunológicas do}

pré-termo extremo: um desafio para a prevenção da sepse hospitalar. J

Pediatr (Rio J). 2005;81:S59-68.

18.

_{Ceccon ME, Diniz EM, Vaz FA, Ramos JL. Immunity of the fetus and}

the newborn infant. Pediatria (São Paulo), 1997:19:9-23.

19.

_{Baker CJ, Melish ME, Hall RT, Casto DT, Vasan U, Givner LB.}

Intravenous immune globulin for the prevention of nosocomial

infection in low-birth-weight neonates. The Multicenter Group for the

Study of Immune Globulin in Neonates. N Engl J Med. 1992;327:213−9.

20.

_{Lacy JB, Ohlsson A. Administration of intravenous immunoglobulins}