PERANAN L-SELECTIN DALAM MARKER DAN PATOGENESIS ENDOMETRIOSIS
Henry Salim Siregar, M. Fidel Ganis Siregar, Herbet Sihite, Binarwan Halim, Sarah Dina, Kiko M.
Departemen Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran – Universitas Sumatera Utara
Medan, Indonesia, 2013
Abstrak
Tujuan : Untuk membandingkan kadar L-selectin pada penderita endometriosis dibandingkan wanita normal dan membandingkan kadar serum L-selectin berdasarkan stadium endometriosis.
Metode : Penelitian ini merupakan suatu penelitian deskriptif analitik dengan menggunakan rancangan cross-sectional study. Didapatkan 72 sampel endometriosis berdasarkan pemeriksaan histopatologi dari jaringan peritoneum atau ovarium yang datang ke poliklinik ginekologi di RSUP. H. Adam Malik, RS Dr. Pirngadi Medan, RS. Permata Bunda, RS. Stella Maris, dan Klinik Mantap di Medan. Untuk kontrol adalah wanita yang merencanakan kontap dengan laparoskopi.
Hasil Penelitian : Perbandingan kadar sL-selectin pada wanita penderita endometriosis dan non endometriosis ditampilkan pada tabel 4.3. Pada penelitian ini diperoleh kadar sL-selectin yang secara klinis lebih tinggi pada kelompok wanita penderita endometriosis namun tidak bermakna pada uji statistik. L-selectin dalam bentuk terikat sel dan terlarut (sL-selectin) telah dihubungkan dengan sejumlah penyakit seperti HIV, DM, sindroma Kawasaki, leukemia, limfoma, sklerosis multipel, neonatal bakterial infection, sepsis dan stroke. Bila sL-selectin dibandingkan berdasarkan stadium endometriosis pada kelompok kasus maka diperoleh hasil bahwa semakin tinggi stadium penyakit maka kadar sL-selectin akan semakin tinggi, dan bermakna. Hal ini mungkin terjadi karena proses inflamasi yang terjadi pada endometriosis semakin luas seiring dengan semakin tingginya stadium penyakit.
Kesimpulan : Kadar sL-selectin pada wanita penderita endometriosis secara klinis lebih tinggi dibandingkan wanita non endometriosis namun tidak bermakna pada uji statistik dan semakin tinggi stadium endometriosis maka semakin tinggi kadar sL-selectin dan bermakna secara statistik.
THE ROLE OF L-SELECTIN IN MARKER AND PATHOGENESIS ENDOMETRIOSIS
Henry Salim Siregar, M. Fidel Ganis Siregar, Herbet Sihite, Binarwan Halim, Sarah Dina, Kiko M.
Departement of Obstetric and Gynecology Medical Faculty – Universitas Sumatera Utara
Medan, Indonesia, 2013 Abstract
Objective: To compare the levels of L-selectin in patients with endometriosis compared to normal women and compare the serum levels of L-selectin based on the stage of endometriosis. Methods: This study is a descriptive analytical study using cross-sectional design. Obtained 72 samples of endometriosis based on histopathological examination of peritoneal or ovarian tissue that come to the clinic in the department of gynecology. Adam Malik, RS Dr. Pirngadi Medan, RS. Jewel Mother, RS. Stella Maris, and Steady Clinic in Medan. For women planning control is kontap with laparoscopy.
Results: Comparison of sL-selectin levels in women with endometriosis and non endometriosis shown in Table 4.3. In this research, the sL-selectin levels were clinically higher in the group of women with endometriosis but not significant in statistical tests. L-selectin in cell bound and soluble forms (sL-selectin) have been associated with a number of diseases such as HIV, diabetes, Kawasaki syndrome, leukemia, lymphoma, multiple sclerosis, neonatal bacterial infection, sepsis and stroke. When sL-selectin compared based on the stage of endometriosis in the cases of the obtained results that the higher stage of disease then sL-selectin levels will be higher, and meaningful. This may occur because the inflammatory process that occurs in the more extensive endometriosis along with the high-stage disease.
Conclusion: sL-selectin levels in women with endometriosis clinically higher than female non endometriosis but not significant in statistical tests and the higher stages of endometriosis, the higher levels of sL-selectin and statistically significant.
LATAR BELAKANG
Endometriosis adalah kelainan ginekologi jinak yang didefinisikan sebagai jaringan dan kelenjar endometrium yang terdapat di luar lokasi yang normal. Pertama kali diidentifikasi pada pertengahan abad kesembilanbelas (Von Rokitansky, 1860), endometriosis umumnya ditemukan pada peritoneum pelvis namun dapat juga ditemukan pada ovarium, septum rektovagina, ureter, kandung kemih, pericardium, dan pleura.
Endometriosis paling sering terjadi pada usia reproduksi. Prevalensi endometriosis pada populasi umum diperkirakan 10%. Prevalensi endometriosis mencapai 82% pada wanita dengan nyeri panggul, dan 21% pada wanita yang menjalani pemeriksaan infertilitas.
1
2,3
Pada kelompok wanita dengan infertilitas yang belum diketahui sebabnya ditemukan endometriosis sebanyak 70-80%, sedangkan pada kelompok wanita dengan infertilitas primer ditemukan endometriosis sebanyak 25%.4 Meskipun endometriosis dikatakan penyakit pada usia reproduksi, namun telah ditemukan pula endometriosis pada usia remaja dan pascamenopause.5
Oleh karena itu, untuk setiap nyeri haid baik pada masa usia remaja, maupun pada usia menopause perlu dipikirkan adanya endometriosis.
Penyebab endometriosis belum diketahui secara pasti. Penyakit ini sering disebut juga “the disease of theories”, karena banyaknya postulasi teori yang mencoba menjelaskan patogenesa penyakit ini. Teori-teori yang paling banyak dianut adalah metaplasia epitel coelomic atau implantasi fragmen endometrial
yang sampai ke kavum pelvis dengan cara regurgitasi menstruasi.
L-selectin memainkan peran dalam langkah awal rekrutmen leukosit dari sirkulasi ke tempat inflamasi perifer yaitu rolling leukocytes yang diikuti oleh aktivasi leukosit, adesi yang kuat, dan transmigrasi leukosit ke dalam jaringan interstisial.
4
Sebuah penelitian yang membandingkan profile ekspresi gen L-selectin dengan analisa cDNA microarray, quantitative real time RT-PCR antara jaringan endometriosis model tikus dan jaringan endometrium eutopik manusia sehat. Mereka menemukan bahwa kadar transkrip L-selectin pada jaringan endometriosis lebih tinggi 46 kali lipat dibandingkan dengan jaringan endometrium eutopik manusia sehat. Sehingga mereka menyimpulkan bahwa L-selectin memainkan peran penting dalam patogenesis endometriosis
8
9 dan dapat dijadikan penanda untuk endometriosis.
METODE PENELITIAN
dan Klinik Mantap di Medan. Untuk kontrol adalah wanita yang merencanakan kontap dengan laparoskopi. Sampel untuk kasus adalah wanita penderita endometriosis yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi. Sampel untuk kontrol adalah wanita non-endometriosis yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi. Baik sampel untuk kasus maupun kontrol diperoleh dari sampel penelitian dr. Henry Salim Siregar, SpOG.K. Kriteria Inklusi adalah wanita usia antara 18-50 tahun, wanita dengan diagnosa endometriosis berdasarkan hasil pemeriksaan histopatologi, memiliki riwayat menstruasi reguler, bersedia mengikuti penelitian dan mensetujui informed consent tertulis, tidak memiliki kelainan ginekologi seperti kista ovarium yang bukan endometriosis, tumor ovarium, dan mioma, tidak memiliki riwayat HIV, DM, leukemia, limfoma, stroke, spinal muscular atrofi, celiac disease, dan sedang sepsis, tidak sedang menggunakan medikasi hormonal sekurang-kurangnya 3 bulan sebelum rekrutmen, tidak mempunyai riwayat operasi bedah pelvik sebelumnya. Kriteria kontrol adalah wanita usia antara 18-50 tahun, pasien yang dilakukan laparoskopi kontap dan secara visualisasi dan berdasarkan hasil pemeriksaan histopatologi non-endometriosis, memiliki riwayat menstruasi reguler, dan bersedia mengikuti penelitian dan mensetujui informed consent tertulis. Kriteria ekslusi adalah subjek mengundurkan diri.
CARA KERJA
Sampel darah diperiksakan pada laboratorium. Sampel darah baik pada kasus endometriosis
dan tidak endometriosis sebelum dilakukan operasi diambil pada vena kemudian dipisahkan untuk memperoleh serum. Selanjutnya kadar sL-selectin serum diukur menggunakan metode enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA).
1. Pasien yang datang ke poliklinik ginekologi dilakukan anamnese, pemeriksaan fisik/ginekologi dan ultrasonografi transvaginal untuk mencari apakah terdapat
indikasi untuk dilakukan laparoskopi/laparatomi.
2. Bila terdapat indikasi untuk dilakukan laparoskopi/laparatomi seperti riwayat infertilitas, dismenore, ingin tubektomi, kista endometriosis dan lain-lain pasien dijadwalkan laparoskopi pada saat fase proliferasi dari siklus haid.
3. Sebelum operasi dilakukan pengambilan sampel darah vena.
4. Pada waktu laparoskopi/laparatomi dilakukan penilaian apakah terdapat endometriosis atau tidak yang dibuktikan dengan hasil histopatologi jaringan peritoneum. Pasien dengan endometriosis dimasukkan sebagai kelompok kasus, dimana dilakukan penderajatan berat ringannya berdasarkan ASRM 1997. Pasien laparoskopi kontap tanpa endometriosis berdasarkan visualisasi dan histopatologi jaringan tuba dimasukkan sebagai kelompok kontrol berdasarkan kriteria inklusi dan eksklusi.
HASIL PENELITIAN
yaitu wanita yang menderita endometriosis berdasarkan hasil pemeriksaan histopatologis dan kelompok kontrol yaitu wanita yang tidak
[image:5.595.71.476.166.319.2]menderita endometriosis berdasarkan hasil pemeriksaan histopatologis.
Tabel 1. Distribusi Responden Berdasarkan Usia.
Umur Endometriosis Non Endometriosis Total
N % N % N %
18-35 tahun 21 55,3 17 44,7 38 100
>35 tahun 15 44,1 19 55,9 34 100
Total 36 50 36 50 72 100
Distribusi responden penelitian berdasarkan usia ditampilkan pada tabel 1. Usia dikelompokan menjadi 2 kelompok yaitu kelompok 18-35 tahun dan kelompok di atas 35 tahun untuk masing-masing kelompok kasus dan kontrol. Berdasarkan literatur, endometriosis mengenai kira-kira 10% wanita
[image:5.595.69.530.502.771.2]usia reproduksi.15 Umur rata-rata pasien pada waktu diagnosis endometriosis ditegakan adalah antara umur 25 dan 30 tahun.12 Namun pada penelitian ini diperoleh persentase kelompok usia di atas 35 tahun (44,1%) yang tidak jauh berbeda dengan kelompok usia 18-35 tahun (55,3%).
Tabel 2. Distribusi Responden Berdasarkan Stadium Endometriosis.
Stadium Endometriosis
N %
2 (ringan) 5 13,89
3 (sedang) 13 36,11
4 (berat) 18 50
Distribusi responden berdasarkan stadium endometriosis pada kelompok kasus ditampilkan pada tabel 2 Stadium endometriosis berdasarkan American Society for Reproductive Medicine 1997. Sistim klasifikasi ini menggunakan poin berdasarkan
dengan jumlah terbanyak yaitu 18 orang (50%).
Tabel 3. Perbandingan Kadar sL-selectin Pada Endometriosis dan Non Endometriosis
Subyek sL-selectin (ng/ml) P value
N Mean SD
Endometriosis 36 1018,125 191,74 0.478 Non Endometriosis 36 985,608 195,219
Perbandingan kadar sL-selectin pada wanita penderita endometriosis dan non endometriosis ditampilkan pada tabel 3. Pada penelitian ini diperoleh kadar sL-selectin yang secara klinis lebih tinggi pada kelompok wanita penderita endometriosis namun tidak bermakna pada uji statistik. L-selectin dalam bentuk terikat sel dan terlarut (sL-selectin) telah dihubungkan dengan sejumlah penyakit seperti HIV, DM, sindroma Kawasaki, leukemia, limfoma, sklerosis multipel, neonatal bakterial infection, sepsis dan stroke.50 Barrier dan Sharpe-Timms telah melakukan penelitian yang membandingkan kadar sE-selectin, suatu
subfamili lain dari selectin, pada wanita penderita endometriosis stadium 3 dan 4 yang dibandingkan dengan wanita non-endometriosis dan mereka memperoleh kadar sE-selectin yang tidak berbeda.53 Daniel dkk (2000) juga melakukan penelitian untuk membandingkan kadar sE-selectin dan sP-selectin pada wanita penderita endometriosis dengan non-endometriosis, mereka memperoleh kadar sE-selectin dan sP-selectin lebih tinggi pada penderita endometriosis namun tidak bermakna secara statistik.54 Hal mungkin terjadi karena jumlah sampel penelitian kurang banyak.
Tabel 4. Perbandingan Kadar sL-selectin Berdasarkan Stadium Endometriosis Stadium
Endometriosis
sL-selectin(ng/ml) P value
Mean SD
1 (sangat ringan) 0 0
2 (ringan) 771,86 78,87 <0,001 3 (sedang) 899,82 59,64
4 (berat) 1171,97 134,59 Bila sL-selectin dibandingkan berdasarkan stadium endometriosis pada
sL-selectin akan semakin tinggi, dan bermakna pada uji statistik seperti tampak tabel 4. Hal ini mungkin terjadi karena proses inflamasi yang terjadi pada endometriosis semakin luas seiring dengan semakin tingginya stadium penyakit. Rekrutmen leukosit dari dalam sirkulasi menuju jaringan merupakan tahapan utama dalam proses inflamasi. Untuk mencapai jaringan dan memulai proses inflamasi lekosit akan melalui beberapa tahapan yang saat ini diketahui yaitu leukocyte rolling, adesi, dan transmigrasi.51 Proses perekrutan lekosit di dalam sirkulasi terjadi jika L-selectin pada permukaan lekosit teraktivasi, dan L-selectin yang teraktivasi selanjutnya akan mengalami peluruhan atau dilepaskan dari lekosit kemudian terlarut di dalam darah.
KESIMPULAN 8
Kadar sL-selectin pada wanita penderita endometriosis secara klinis lebih tinggi dibandingkan wanita non endometriosis namun tidak bermakna pada uji statistik dan semakin tinggi stadium endometriosis maka semakin tinggi kadar sL-selectin dan bermakna secara statistik.
SARAN
Sebaiknya dilakukan pemeriksaan kadar sL-selectin pada wanita penderita endometriosis dan diperlukan penelitian lanjutan untuk menilai kadar sL-selectin dengan sampel lebih besar.
DAFTAR PUSTAKA
1. Schorge JO, Schaffer JI, Halvorson LM, Ed et al. Williams Gynecology. McGraw-Hill’s. 2008
2. Chapron C, Vercellini P, Barakat H, et al. Management of ovarian endometrioma. Human Reproduction Update Vol.8.No.6.
3. Mounsey Al, Wilgus A, Slawson DC. Diagnosis and Management of Endometriosis 4. Overton C, Davis C, McMillan L, ed et al.
An Atlas of Endometriosis. 3rd
5. Berek JS, ed. Berek and Novak’s Gynecology. 14
ed. Informa healthcare. UK. 2007
th
6. Berbic M, Fraser I.S. Regulatory T cells and other leukocytes in the pathogenesis of endometriosis. Elsevier vol 88. 2011
ed. Lippincott Williams and Wilkins. California. 2007
7. Osuga Y, Koga K, Hirota Y, Yoshino O, Taketani Y. Lymphocytes in Endometriosis. Am J Reprod Immunol 65, 2011
8. Ali Hafezi-Moghadam, Kennard L. Thomas, Alyson J. Prorock, Yuqing Huo, and Klaus Ley. L-selectin shedding regulates leukocyte recrutment. J. Exp. Med. Vol 193, Number 7, 2001
9. Konno R, Fujiwara H, Netsu S, Odagiri K, et al. Gene expression profiling of rat endometriosis model. Am J Reprod Immunol 58. 2007
11. Schonfeld AR. Pediatric News Digital Network. Clinical rounds: endometriosis may emerge in adolescence. March 28, 2012.
12. Speroff L., Fritz A.M. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility: Endometriosis. 7 th
13. Adamson GD, Kennedy S, Hummelshoj L. Creating solutions in endometriosis: global collaboration through the World Endometriosis Research Foundation. J Endometriosis. 2010
edition. Lippincott Williams & Wilkins. North Caroline: 2005.
14. Baziad Ali. Endokrinologi Ginekologi: Endometriosis . Edisi ketiga. Penerbit Media Aesculapius Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Jakarta: 2008
15. Eskenazi, B. and Warner, M. G. Epidemiology of endometriosis. Obstet Gynecol Clin North Am. 1997
16. KapoorD.Endometriosishttp://emedicine. medscape.com/article/271899-overview. Accessed June 23, 2012
17. Koninckx PR. Epidemiology of endometriosis. June 23, 2012
18. Kokcu A. Relationship between endometriosis and cancer from current perspective. Arch Gynecol Obstet. 2011 19. Ozkan S, Murk W, Arici A.
Endometriosis and infertility: epidemiology and evidence-based treatments. Ann N Y Acad Sci. 2008 20. Treloar SA, Bell TA, Nagle CM, Purdie
DM, Green AC. Early menstrual characteristics associated with subsequent
diagnosis of endometriosis. Am J Obstet Gynecol. 2010
21. Parazzini F, Ferraroni M, Fedele L, et al. Pelvic endometriosis: reproductive and menstrual risk factors at different stages in Lombardy, northern Italy. J Epidemiol Community Health. 1995
22. Moen MH, Is a long period without childbirth a risk factor for developing endometriosis? Hum Repro 6: 1404, 1991 23. Cramer DW, Missmer SA, The
epidemiology of endometriosis, Ann NY Acad Sci 955: 11, 2002
24. Ballard K, Lane H, Hudelist G, Banerjee S, Wright J. Can specific pain symptoms help in the diagnosis of endometriosis? A cohort study of women with chronic pelvic pain. Fertil Steril. 2010
25. Giudice L, Evers JLH, Healy DL. Endometriosis: Science and Practice. Chichester, West Sussex: Wiley-Blackwell; 2012
26. Hsu AL, Khachikyan I, Stratton P. Invasive and non-invasive methods for the diagnosis of endometriosis. Clin Obstet Gynecol. 2010
27. Nezhat C, Santolaya J, Nezhat FR. Comparison of transvaginal sonography and bimanual pelvic examination in patients with laparoscopically confirmed endometriosis. J Am Assoc Gynecol Laparosc. 1994
28. Siegelman ES, Oliver ER. MR Imaging of endometriosis: ten imaging pearls. Radiographics. 2012
can be related to uterine adenomyosis. Hum Reprod. 2012
30. Balleyguier C, Chapron C, Chopin N, Hélénon O, Menu Y. Abdominal wall and surgical scar endometriosis: results of magnetic resonance imaging. Gynecol Obstet Invest. 2003
31. Takeuchi H, Kuwatsuru R, Kitade M, et al. A novel technique using magnetic resonance imaging jelly for evaluation of rectovaginal endometriosis. Fertil Steril. 2005
32. Chamié LP, Blasbalg R, Pereira RMA, Warmbrand G, Serafini PC. Findings of pelvic endometriosis at transvaginal US, MR imaging, and laparoscopy. Radiographics. 2011
33. Mukund J, Ganesan K, Munshi HN, Ganesan S, Lawande A. Sonography of adnexal masses. Ultrasound Clinics. 2007 34. Kim A, Adamson G. Glob Libr Women’s
Med. July 2008.
35. Adamson GD, Pasta DJ. Endometriosis fertility index: the new, validated endometriosis staging system. Fertil Steril. 2010
36. Koninckx PR, Timmermans B, Meuleman C, Penninckx F. Complications of CO2-laser endoscopic excision of deep endometriosis. Hum Reprod. 1996
37. Ulukus M, Cakmak H, Arici A. The role of endometrium in endometriosis. J Soc Gynecol Investig. 2006
38. Redwine DB. Was Sampson wrong? Fertil Steril. 2002
39. Shigetomi H, Higashiura Y, Kajihara H, Kobayashi H. A potential link of
oxidative stress and cell cycle regulation for development of endometriosis. Gynecol Endocrinol. 2012
40. Koninckx PR, Kennedy SH, Barlow DH. Endometriotic disease: the role of peritoneal fluid. Hum Reprod Update. 1998
41. Vincent K. Pelvic pain in women: clinical and scientific aspects. Curr Opin Support Palliat Care. 2011
42. Fasciani A et al. Three-dimensional in vitro culture of endometrial explants mimics the early stages of endometriosis. Fertil Steril. 2003
43. Barrier BF. Immunology of endometriosis. Clin Obstet.Gynecol. 2010 44. Sarapik A et al. Serum anti-endometrial antibodies in infertile women-potential risk factor for implantation failure. Am J Reprod Immunol. 2010
45. Herington JL et al. Development and prevention of postsurgical adhesions in a chimeric mouse model of experimental endometriosis. Fertil Steril. 2011
46. diZerega GS, Campeau JD. Peritoneal repair and postsurgical adhesion formation. Hum Reprod Update. 2001
47. Hellebrekers BW et al. A role for the fibrinolytic system in postsurgical adhesion formation. Fertil Steril. 2005 48. Mohamed AM et al. Live birth rate in
fresh and frozen embryo transfer cycles in women with endometriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011
50. Paschall Christopher Dwight. Cellular and Molecular Determinants of The L-selectin Shear Thresold Phenomenon. University of Virginia. 2007
51. Ley K, Laudanna C, Cybulsky MI, et al. Getting to the site of inflammation: the leukocyte adhesion cascade updated. Nature review-immunology. Vol 7. September. 2007
52. Schleiffenbaum BE, Spertini O, Tedder TF. Soluble L-selectin is present in human plasma at high levels and retains functional activity. J Cell Biol 1992
53. Barrier BF, Sharpe-Timms KL. Expression of soluble adhesion molecules in sera of women with stage III and IV endometriosis. Journal of the society for gynecologic investigation 2002.
