Seorang remaja laki laki bernama Hepta
Seorang remaja laki-laki bernama Hepta
berusia 21 tahun mengalami ikterus dan
oleh keluarganya dibawa ke rumah sakit
oleh keluarganya dibawa ke rumah sakit
untuk dirawat. Ikterus ini ia alami sudah 1
minggu Hasil pemeriksaan fisik tidak
minggu. Hasil pemeriksaan fisik tidak
menunjukkan banyak kelainan kecuali
warna kulit yang kuning dan sedikit
warna kulit yang kuning dan sedikit
adanya rasa nyeri tekan pada perut
daerah kanan
Apa sebenarnya yang terjadi pada si
Hepta ?
p
Sintesis Porfirin dan Heme
Kondensasi suksinil ko-A + glisin → asam α
i β k t di t dik t li ALA i t
amino β ketoadipat, dikatalisa ALA sintase dan piridoksal fosfat
A di t l i d k b k il i δ
Asam diatas mengalami dekarboksilasi → δ
amino levulenat /ALA, proses ini berlangsung dimitokondria
dimitokondria
Disitosol : 2 molekul ALA berkondensasi → Disitosol : 2 molekul ALA berkondensasi →
porfobilinogen / PBG (mengandung 1 pirol) + air dikatalisa ALA dehidratase
Sintesis Porfirin dan Heme
4 molekul PBG
berkondensasi → hidroksi il bil ( i l li i ) metil bilana (tetrapirol linier), dikatalisa uroporfirinogen I sintase / PBG deaminase → sintase / PBG deaminase → reaksi siklisasi spontan →
uroporfirinogen (tetrapirol iklik)
siklik)
Normal : uroporfirinogen I sintase adalah kompleks sintase adalah kompleks enzym dengan
uroporfirinogen III kosintase, b t k
yang membentuk
Sintesis Porfirin dan Heme
Bila kompleks enzym abnormal → di bentuk
uroporfirinogen tipe I
Uroporfirinogen I atau III mengalami dekarboksilasi Uroporfirinogen I atau III mengalami dekarboksilasi
→ koproporfirinogen I atau III dengan melepas 4 molekul CO2 hingga asetat pada gugus
substituennya menjadi metil substituennya menjadi metil
Koproporfirinogen III kembali kemitokondria,
mengalami dekarboksilasi dan oksidasi →g
protoporfirinogen III, dikatalisa koproporfirinogen oksidase
Sintesis Porfirin dan Heme
Protoporfirinogen III dioksidasi →
protoporfirin III, dikatalisa
t fi i k id
protoporfirinogen oksidase
Penggabungan besi (Fe 2+) ke
protoporfirin yang dikatalisa oleh protoporfirin yang dikatalisa oleh Heme sintase (Ferro katalase) dalam mitokondria→ membentuk dalam mitokondria→ membentuk heme
Porfirin tipe I dan III dibedakan p
berdasar simetris-asimetrisnya gugus substituen (asetat,
propionat, metil) pada cincin pirol ke IV
Fisiologis : erytrosit mengalami lisis 1-2×108
per jam → Hb yang lisis 6 gr per hari Haemoglobin akan lisis menjadi :
- globin : akan menjadi asam-asam amino - Heme → besi : kembali kedepot atau
dipakai kembali dan porfirin dirubah
menjadi senyawa berwarna dalam sel-sel
tik l d t l d h li d t
Katabolisme heme (porfirin besi) dikatalisis Katabolisme heme (porfirin-besi) dikatalisis sistem enzym Heme oksigenase → besi
mengalami beberapa kali reaksi reduksi dan mengalami beberapa kali reaksi reduksi dan
oksidasi yang memerlukan NADPH dan O2 →
pada akhir reaksi dibebaskan Fe3+ CO
pada akhir reaksi dibebaskan Fe3+, CO, biliverdin
Biliverdin (pigmen hijau), pada mamalia akan direduksi oleh biliverdin reduktase → rantai metenil antara pirol III – IV menjadi rantai
Erytrosit lisis
Heme ikut lisis Globin
Protein tubuh Heme (Porfirin-Besi) NADPH O2 Bili di Heme oksigenase NADPH, O2
Fe3+, CO2 + Biliverdin
Bilirubin
Biliverdin reduktase
Unconjugated
METABOLISME BILIRUBIN
Tiap 1 gr Hb lisis membentuk 35 mg bilirubin Perhari bilirubin dibentuk 250 – 350 mg,
berasal dari Hb, proses erytropoetik yang , p y p y g tak efekif dan pemecahan heme-protein lain Bilirubin dari jaringan retikuloendotel (tidak Bilirubin dari jaringan retikuloendotel (tidak larut) diangkut oleh albumin ke hepar
Mengalami 3 proses utama : uptake oleh
hepatosit, konjugasi diretikulum endoplasma dan sekresi ke kandung empedu
Erytrosit lisis
Heme ikut lisis Globin
Protein tubuh Heme (Porfirin-Besi) NADPH O2 Bili di Heme oksigenase NADPH, O2
Fe3+, CO2 + Biliverdin
Bilirubin
Biliverdin reduktase
Unconjugated
Bilirubin = Bilirubin Unconjugated = Indirect Bilirubin
Bilirubin Conjugated Bilirubin Conjugated
Sekresi ke usus halus
Bilirubin Conjugated → Urobilinogen (>>) →
Uptake bilirubin oleh hepatosit
Sedikit yang larut dalam plasma (bilirubin tak larut) → kelarutan( )
ditingkatkan dengan pengikatan non kovalen pada albumin
Hanya 25 mg bilirubin /100 ml plasma yang terikat dengan affinitas tinggi
pada albumin (dapat digeser oleh
p ( p g
senyawa tertentu)
Diangkut ke hepatosit dengan diffusi g g difasilitasi → sampai terjadi
keseimbangan saturasi (uptake tergantung jalan metabolisme tergantung jalan metabolisme selanjutnya)
Konjugasi bilirubin
Pengikatan suatu senyawa polar pada 2 gugus asam propionat
pada 2 gugus asam propionat bilirubin dengan ikatan ester → bilirubin bentuk larut
Senyawa polar (glukoronosil) berasal dari UDP asam glukoronat yang
dibentuk dari oksidasi UDP glukosa Proses pengikatan berlangsung 2 p g g g tahap, memerlukan 2 isoform enzym glukoronosil transferase
Tahap pertama membentuk bilirubin monoglukoronida → tahap kedua
monoglukoronida → tahap kedua, konversinya menjadi bilirubin
diglukoronida
Tahap kedua dapat juga berlangsung melalui kondensasi 2 molekul
bili bi l k id d
bilirubin monoglukoronida dengan bantuan dismutase
Glukoronosil transferase dapat Glukoronosil transferase dapat
diinduksi oleh beberapa obat seperti phenobarbital
Proses konjugasi bilirubin juga berlangsung diginjal dan mukosa
( t dikit ) usus ( sangat sedikit )
Sekresi bilirubin
Melalui mekanisme transport aktif Si t k j i d k i bili bi Sistem konjugasi dan sekresi bilirubin merupakan unit fungsional yang
terkoordinasi → gangguan sekresi b t i k j i d b t b t membatasi konjugasi dan obat-obat yang menginduksi konjugasi juga menginduksi sekresi
Normal : hampir seluruh bilirubin diempedu (97 %) dalam bentuk terkonjugasi
terkonjugasi
Bilirubin yang terdapat bersama
getah empedu akan mencapai ileum t i l d l
Bilirubin dalam saluran cerna
Oleh enzym bakteri (β glukoronidase), glukoronida dilepas dari bilirubin
Pigmen bilirubin direduksi oleh flora feces Pigmen bilirubin direduksi oleh flora feces
→ urobilinogen (tak berwarna)
S b i k il bili di b b i
Sebagian kecil urobilinogen direabsorbsi → diekskresikan kembali oleh hati (siklus intra hepatik) dan diekskresikan melalui ginjal
hepatik) dan diekskresikan melalui ginjal Sebagian besar teroksidasi di kolon → sterkobilin → ekskresi melalui feces.
HIPER BILIRUBINEMIA
Konsentrasi bilirubin darah < 1 mg / dlK i 2 / dl ik ik / j di
Konsentrasi > 2 mg / dl → ikterik / jaundice Penyebab : - produksi > > > - konjugasi terganggu - ekskresi terganggu Digolongkan 2 jenis : 1. Hiperbilirubinemia retensi 2. Hiperbilirubinemia regurgitasi
Hiperbilirubinemia retensi
p
Karena produksi berlebih ( haemolisis Karena produksi berlebih ( haemolisis berat ) dan gangguan konjugasi
Peninggian kadar bilirubin tak larut → tidak Peninggian kadar bilirubin tak larut → tidak terdeteksi dalam urine → ikterik acholuria Pada neonatus fisiologis dan sementara Pada neonatus, fisiologis dan sementara
→ haemolisis cepat dan hepar belum matur
Menembus sawar darah otak →
ensephalopaty ( kern ikterus ) ensephalopaty ( kern ikterus )
Hiperbilirubinemia retensi
Syndroma Crigler Najjar Ip
- gangguan konjugasi → UDP glukoronil
transferase inaktive
- autosomal resesif ( sangat jarang ) - konsentrasi bilirubin > 20 mg / dl Syndroma Crigler Najjar II
- lebih ringan dari tipe Ilebih ringan dari tipe I
- kerusakan pada isoform UDP glukoronil
transferase II →bilirubin monoglukoronida
t a s e ase →b ub o og u o o da
Hiperbilirubinemia retensi
Syndroma Gilbertk h li i b d
p
- karena haemolisis bersama dengan
penurunan uptake bilirubin oleh hepatosit dan penurunan aktivitas enzym konjugasi dan penurunan aktivitas enzym konjugasi - autosomal dominan
Hiperbilirubinemia toksik Hiperbilirubinemia toksik
- gangguan fungsi hati karena toksin seperti : chloroform, arsfenamin, asetaminofen,
chloroform, arsfenamin, asetaminofen,
carbon tetrachlorida, virus, jamur, cirhosis
- sering terjadi bersama dengan obstruksi →
↑↑↑
Hiperbilirubinemia regurgitasi
Gangguan sekresifl k bili bi l t k h tik d
p
g g
→ refluks bilirubin larut ke vena hepatika dan
pembuluh limfe → terdeteksi dalam urine
→ ikterik choluria
→ ikterik choluria
Syndroma Dubin Johnson - autosomal resesif
- defek sekresi bilirubin terkonjugasi ( dan
estrogen ) ke sistem empedu → penyebab
Hiperbilirubinemia regurgitasi
Syndroma Rotord f k d t t i ik
p
g g
- defek pada transport anion anorganik termasuk bilirubin dengan gambaran histologi hati normal ( idiopatik )
histologi hati normal ( idiopatik ) Obstruksi saluran empedu
sumbatan pada duktus hepatikus dan - sumbatan pada duktus hepatikus dan
duktus koledokus → ikterus kolestatik
- paling sering penyebab hiperbilirubinemiapaling sering penyebab hiperbilirubinemia regurgitasi
- karena peradangan, tumor, batu dan sikatriks
Petunjuk klinis pada
pemeriksaan laboratorium
pemeriksaan laboratorium
Urobilinogen ( /h i) Bilirubin Klinis (mg/hari)Urine Feces Urin Indirect (mg/dl) Direct (mg/dl) (mg/dl) (mg/dl) Normal 0 – 4 40 – 280 ( - ) 0,2 – 0,7 0,1 – 0,4 Hepatitis ↓ ↓ ( + ) ↑ ↑ Haemolitik ↑↑ ↑↑ ( - )( ) ↑↑↑↑ ↑↑ Obstruksi ( - ) ( - ) ( + ) ↑ ↑↑
