Human Papillomavirus (HPV) Tipe 16 pada Lesi Genital Wanita Penderita Kondilomata Akuminata

(1)

Pengarang Utama 5 SKP. Pengarang Pembantu 1 SKP (SK PB IDI No. 318/PB/A.7/06/1990)

2

Human Papillomavirus

(HPV) Tipe 16 pada Lesi Genital Wanita

Penderita Kondilomata Akuminata

(Human Papillomavirus (HPV) Type 16 on Genital Lesion of Female

Condylomata Acuminata Patients

)

Afif Nurul Hidayati, Evy Ervianti, Hans Lumintang

Departemen/Staf Medik Fungsional Kesehatan Kulit dan Kelamin

Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga/Rumah Sakit Umum Daerah Dr. Soetomo Surabaya

ABSTRAK

Latar Belakang: Human papillomavirus tipe 16 (HPV-16) merupakan salah satu tipe HPV yang termasuk golongan high risk yang bisa menyebabkan kanker serviks dan beberapa keganasan anogenital lainnya. Selama ini dipercaya bahwa sebagian besar kondilomata akuminata disebabkan oleh HPV-6 dan -11, sedangkan HPV-16 bisa juga menyebabkan terjadinya kondilomata akuminata. Tujuan: Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui prevalensi HPV-16 pada lesi genital wanita penderita kondilomata akuminata. Metode: Dilakukan studi potong lintang dengan teknik Conventional Polymerase Chain Reaction yang menggunakan primer spesifik regio E6 (96 bps) HPV-16 untuk mendeteksi HPV-16 pada lesi genital terhadap 28 wanita penderita kondilomata akuminata di Instalasi Rawat Jalan Unit Rawat Jalan Kesehatan Kulit dan Kelamin RSUD Dr. Soetomo Surabaya pada bulan Nopember 2007–Pebruari 2008. Hasil: HPV-16 ditemukan pada 12 dari 28 (42,9%) lesi genital wanita penderita kondilomata akuminata. Kesimpulan: Selama ini kondilomata akuminata yang dipercaya sebagian besar disebabkan oleh HPV-6 dan -11, ternyatadalam penelitian ini HPV-16 didapatkan pada lesi genital wanita penderita kondilomata akuminata sebesar 42,9%. Kata kunci: HPV 16, HPV tipe high-risk, kondilomata akuminata, kanker serviks, keganasan anogenital, PCR.

ABSTRACT

Background: Human Papillomavirus type 16 (HPV-16) is one of high-risk types of HPVs that is related to cervical cancer and other anogenital cancers. It's considered that most cases of condylomata acuminate are caused by HPV-6 and -11, meanwhile, HPV-16 is also responsible for some cases of condylomata acuminata. The aim of this study: to know the prevalence of HPV-16 in genital lesion of female condylomata acuminata patients. Methode: A cross sectional design study using a conventional Polymerase Chain Reaction with E6 region (96 bps) of HPV-16 specific primer has been performed to detect HPV-16 in genital lesion of 28 female condylomata acuminata patients of Demato-Venereology Outpatient Clinic Dr. Soetomo Hospital Surabaya from November, 2007 to February, 2008. Results: HPV-16 was found in 12 of 28 (42.9%) genital lesion of female condylomata acuminata patients. Conclusion: It's considered that condylomata acuminate mostly caused with HPV-6 and -11, but this study showed that HPV-16 can be found in 42.9% of genital lesion of female condylomata acuminata patients.

Key words: HPV-16, high-risk type of HPV, condylomata acuminata, cervical cancer, PCR.

Korespondensi: Afif Nurul Hidayati, Departemen Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga/Rumah Sakit Umum Daerah Dr. Soetomo Surabaya. Jl. Mayjen Prof. Dr. Moestopo No. 6–8 Surabaya 60286 Indonesia. Telp. +6231 5501609

PENDAHULUAN

Human Papillomaviruses (HPVs) merupakan

kelompok virus non-enveloped icosahedral double stranded DNA.1–4_{Dari beberapa tipe yang berhubungan kuat} dengan keganasan, HPV 16 merupakan tipe HPV yang paling sering ditemukan.5–7_{Bahkan pada kanker} serviks, lebih dari 60% kanker serviks disebabkan HPV tipe 16.8_{Diduga HPV tipe 33, 35, 39, 51, 52, 56,} 58, 59, 68 mempunyai hubungan dalam derajat sedang dengan terjadinya kanker serviks serta keganasan anogenital lainnya, sedangkan HPV tipe 6, 11, 26, 42, 43, 44, 53, 54, 55, dan 62 mempunyai hubungan dalam derajat lemah dengan terjadinya keganasan.5–8

Kondilomata akuminata merupakan salah satu kelainan pada daerah genitalia yang juga disebabkan oleh HPV. Di USA dan United Kingdom kondilomata akuminata yang disebabkan HPV didapatkan sekitar 1–3% dari seksual aktif.7_{Di Divisi Penyakit Menular} Seksual Unit Rawat Jalan Kesehatan Kulit dan Kelamin RSUD Dr. Soetomo Surabaya insidensi kondilomata akuminata pada tahun 2002 sebesar 94 kasus, tahun 2003 sebesar 67 kasus, dan tahun 2005 sebesar 75 kasus.9 _{Lesi kondilomata akuminata} biasanya berupa tumor jinak pada daerah genitalia, tetapi sebagian dari lesi tersebut bisa berkembang kearah keganasan.6,7 _{Kondilomata akuminata tipe}

(2)

2

eksofitik sering disebabkan HPV tipe 6 dan 11. Kondilomata akuminata bentuk flat sering disebabkan oleh HPV tipe 6, 11, 16, 18, dan 31.6,7_{Masih belum} jelas seberapa besar peran HPV 16 dalam timbulnya kondilomata akuminata.

Penelitian terhadap 29 penderita kondilomata akuminata dengan teknik in situ hybridization (laki-laki 6 orang, wanita 23 orang) di Rio de Janeiro tahun 1989–1991 menunjukkan semua kondilomata akuminata pada laki-laki disebabkan HPV11/16.10 Penelitian tersebut juga mengungkapkan bahwa pada wanita, HPV 6/11 dan 16/18 ditemukan pada

vulvar condyloma acuminata, infeksi campuran

HPV 6/11/16/18 ditemukan pada cervical condyloma

acuminatum, HPV 16/18 ditemukan pada kondilomata

akuminata yang disertai vulvar intraepithelial neoplasia (VIN) III dan CIN grade II, HPV 31/33/35 ditemukan pada kondilomata akuminata yang disertai karsinoma invasif.10_{Hasil penelitian tersebut menunjukkan} infeksi HPV 6/11 pada kondilomata akuminata sebesar 44,4%, HPV 16/18 sebesar 11%, infeksi campuran HPV 6/11/16/18 sebesar 44%.10

Penelitian di Surabaya tahun 1992 dengan pemeriksaan Pap smear menunjukkan angka kejadian infeksi HPV pada serviks penderita kondilomata akuminata sebesar 57,57% dan angka kejadian cervical intraepithelial neoplasia (CIN) pada penderita kondilomata akuminata adalah 15,79%.11

Telah diketahui bahwa HPV 16 dapat menyebabkan terjadinya kondilomata akuminata, sedangkan HPV 16 mempunyai potensi keganasan dan telah terbukti merupakan penyebab utama kanker serviks pada wanita serta keganasan anogenital lainnya. Kemungkinan peningkatan prevalensi kanker serviks dan keganasan anogenital lainnya yang disebabkan HPV 16 dapat terjadi karena deteksi dini tipe HPV pada penderita kondilomata akuminata masih belum dilakukan dengan cermat. Jika sekiranya deteksi tipe HPV penyebab kondilomata akuminata dilakukan dengan cermat, dan didapatkan tipe HPV 16 sebagai penyebab, dapatlah diketahui bahwa peran HPV 16 (sebagai penyebab kondilomata akuminata) dapat menyebabkan terjadinya kanker serviks atau keganasan anogenital lainnya. Keuntungan yang didapat dari pemeriksaan ini, dapat dipikirkan beberapa tindakan pencegahan terjadinya karsinoma serviks serta keganasan anogenital lainnya pada wanita penderita kondilomata akuminata.

HPV hanya menginfeksi manusia dan sulit untuk dibiakkan dalam kultur sehingga sangat sedikit pengetahuan tentang siklus hidupnya. PenelitianPenelitian

pada hewan juga terbatas.5–7_{Pengetahuan tentang} HPV didapatkan melalui beberapa pemeriksaan yaitu pemeriksaan sitologi, histopatologi, imunohistokimia, molecular hybridization, dan polymerase chain reaction (PCR).1–4 _{Pemeriksaan sitologi, histopatologi dan} imunohistokimia bisa mendeteksi infeksi HPV tetapi tidak bisa menentukan tipe HPV. Molecular hibridization bisa digunakan untuk mengetahui tipe HPV, tetapi hambatannya diperlukan paling sedikit 10.000 kopi HPV.1,3_{Hal-hal tersebut merupakan hambatan dalam} mendeteksi tipe HPV. Teknik polymerase chain reaction (PCR) yang mempunyai sensitifitas dan spesifitas tinggi, dapat digunakan untuk mengamplifikasi dan melakukan proses sequence DNA virus dan menentukan tipe HPV yang didefinisikan sebagai

DNA sequence homology. Pemeriksaan PCR hanya

diperlukan 10 kopi HPV.1–5

Sehubungan dengan adanya hambatan dalam pemeriksaan tipe HPV pada kondilomata akuminata dengan pemeriksaan sitologi, histopatologi, imunohistokimia, dan molecular hibridization, maka pemeriksaan PCR lebih baik untuk dilakukan. Pada penelitian ini dilakukan pemeriksaan PCR pada kondilomata akuminata untuk mengetahui HPV 16.

Dari beberapa data epidemiologis dan kenyataan bahwa beberapa tipe HPV mempunyai potensi menyebabkan keganasan maka dapat dirumuskan masalah yaitu berapa besarkah prevalensi HPV 16 pada wanita penderita kondilomata akuminata?

Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahuiengetahui prevalensi HPV 16 pada lesi genital wanita penderita kondilomata akuminata. Diharapkan dengan penelitian dapat diperoleh manfaat bagi perkembangan ilmu berupa pengetahuan tentang kondilomata akuminata yang terdapat HPV 16 yang mempunyai risiko terjadinya keganasan. Hasil penelitian ini diharapkan dapat memberi manfaat praktis bagi pelayanan kesehatan yaitu memberi landasan dalam hal deteksi dini HPV 16 terutama pada wanita penderita kondilomata akuminata serta melakukan upaya pencegahan dan/terapi dini penderita kondilomata akuminata yang mempunyai potensi keganasan.

BAHAN DAN CARA

Rancangan penelitian ini adalah deskriptif dengan bentuk penelitian cross sectional untuk mengetahui prevalensi HPV 16 pada lesi genital wanita penderita kondilomata akuminata. Penelitian dilakukan pada bulan November 2007–Februari 2008. Sampel penelitian adalah penderita kondilomata akuminata

(3)

2

Artikel Asli Human Papillomavirus (HPV) Tipe 16 pada Lesi GenitalHuman Papillomavirus (HPV) Tipe 16 pada Lesi Genital Wanita Penderita Kondilomata Akuminata wanita yang datang di Divisi Penyakit Menular Seksual

Instalasi Rawat Jalan Penyakit Kulit dan Kelamin RSUD Dr. Soetomo Surabaya yang memenuhi kriteria penerimaan sampel dan dilakukan pemeriksaan PCR pada kondilomata akuminata untuk mengetahui apakah terdapat HPV 16. Kriteria penerimaan sampel adalah penderita kondilomata akuminata wanita yang didiagnosis secara klinis yang memenuhi kriteria: menikah/pernah menikah dan/pernah melakukan hubungan seksual, bersedia mengikuti penelitian dengan menandatangani surat pernyataan kesediaan (informed consent). Kriteria penolakan sampel adalah: kehamilan, menderita keganasan yang sedang terapi dengan anti keganasan, sedang/sudah menerima terapi interferon (INF), subyek menolak berpartisipasi. Besar sampel pada penelitian 28 sampel. Teknik pengambilan sampel dengan cara consecutive sampling.

Spesimen diambil dari biopsi jaringan lesi kondilomata akuminata yang dimasukkan tabung eppendorf steril yang berisi phosphate buffer saline (PBS) kemudian disimpan pada suhu –80° C. JikaJika akan diperiksa sampel dikondisikan pada suhu ruangan kemudian dihaluskan (dipotong kecil-kecil). Ekstraksi DNA menggunakan Pure LinkTM _Viral RNA/DNA Kits (InvitrogenTM)_{. Volume sampel yang} digunakan 200 μl. Reagen yang digunakan adalah 25 μl Proteinase K, 200 μl Lysis Buffer (mengandung 5,6 μg Carrier RNA). Kemudian dilakukanKemudian dilakukan binding

and washing step dengan menggunakan 250 μl

96–100% ethanol, 500 μl Wash Buffer. Dilanjutkan dengan elution step menggunakan reagen 10–50 μl sterile, Rnase-free water (E3). Kemudian dilakukan running PCR dengan total volume 25 μl yang terdiri dari DNA template 5 μl, primer sense dan antisense masing-masing 1μl. Berdasarkan penelitian yang dilakukan Biedermann dkk, digunakan primer yang spesifik untuk HPV 16 (E6/E7 region, 96 bp) dengan urutan nukleotida sebagai berikut: HPV 16 forward 5'-GGTCGGTGGACCGGTCGATG3', HPV 16 reverse 5' GCAATGTAGGTGTATCTCCA-3.12 Mastermix terdiri dari: 10X buffer PCR, dNTP, Tag DNA Polymerase 12,5 μl, dan dH₂O 5 μl serta minyak mineral 1μ. Amplifikasi dilakukan dengan kondisi: predenaturasi 95° C selama 5 menit,° C selama 5 menit,C selama 5 menit, denaturasi pada suhu 94° C selama 45 detik,° C selama 45 detik,C selama 45 detik, annealing pada suhu 54° C° CC selama 45 detik, polimerasi/elongasi pada suhu 72° C° CC selama 1 menit. Reaksi dilakukan 30 siklus.Reaksi dilakukan 30 siklus. Elongasi final pada suhu 72° C selama 7 menit. Pada akhir° C selama 7 menit. Pada akhirC selama 7 menit. Pada akhir siklus dilakukan inkubasi tambahan pada suhu 72° C° CC selama 3–5 menit. Analisis hasil amplifikasi dilakukan dengan menggunakan elektroforesis pada gel agarose

2% yang kemudian diikuti dengan pengecatan menggunakan ethidium bromide. Pemeriksaan PCR dilakukan di Tropical Diseases Centre Universitas Airlangga Surabaya. HASIL PENELITIAN 96 bp Kontrol + Kontrol + (–) (+)

Gambar 1. Hasil Pemeriksaan PCR HPV 16 pada Lesi Kondilomata Akuminata

Dari 28 sampel jaringan kondilomata akuminata, didapatkan HPV 16 pada 12 sampel (42,9%).

Grafik 2. Distribusi umur penderita kondilomata akuminata positif HPV16

Grafik 3. Distribusi status perkawinan penderita kondilomata akuminata positif HPV16

Grafik 4. Distribusi pekerjaan penderita kondilomata akuminata positif HPV16 15-24 tahun 7(58.3%) 25-44 tahun 3(27.3%) 45-64 tahun 2(14.4%) Tdk bekerja Bekerja PSK 31.6% 50.0% 80% M enikah ( 3 8 .1%) T idak M enikah (66.7%)

Grafik 2. Distribusi umur penderita kondilomata akuminata positif HPV 16

Grafik 3. Distribusi status perkawinan penderita kondilomata akuminata positif HPV 16

(4)

2

Berkala Ilmu Kesehatan Kulit & Kelamin Vol. 21 No. 1 April 2009

Grafik 4. Distribusi pekerjaan penderita kondilomata akuminata positif HPV 16

Grafik 5. Distribusi jumlah lesi kondilomata akuminata postifi HPV16

43.8% 25% 75% 0 10 20 30 40 50 60 70 80

papular hiperplastik keratotik

Grafik 6. Distribusi bentuk lesi kondilomata akuminata positif HPV16

Grafik 7. Distribusi kekambuhan lesi kondilomata akuminata HPV16 Rekuren 10(83.4%) Tidak tahu 2(16.6%) >10 buah 4(30.0%) 1-5 buah 2(20.0%) 6-10 buah 6(50.0%)

Grafik 5. Distribusi jumlah lesi kondilomata akuminata postifi HPV 16

43.8% 25% 75% 0 10 20 30 40 50 60 70 80

Grafik 7. Distribusi kekambuhan lesi kondilomata akuminata HPV16 Rekuren 10(83.4%) Tidak tahu 2(16.6%) >10 buah 4(30.0%) 1-5 buah 2(20.0%) 6-10 buah 6(50.0%)

Grafik 6. Distribusi bentuk lesi kondilomata akuminata positif HPV 16

43.8% 25% 75% 0 10 20 30 40 50 60 70 80

Grafik 7. Distribusi kekambuhan lesi kondilomata akuminata HPV16

Rekuren 10(83.4%) Tidak tahu 2(16.6%) >10 buah 4(30.0%) 6-10 buah 6(50.0%)

Grafik 7. Distribusi kekambuhan lesi kondilomata akuminata HPV 16

Grafik 8. Distribusi keluhan fluor albus pada kondilomata akuminata positif HPV16

Grafik 9.Distribusi keberadaan lesi pasangan pada Kondilomata akuminata positif HPV16

Fluor 8(66.3%) Tdk ada 4(33.6%) KA p asang an neg at if 7( 58 .3 %) KA p asang an p o sit if 5( 4 1.7%) Grafik 8. Distribusi keluhan fluor albus pada

kondilomata akuminata positif HPV 16

Grafik 8. Distribusi keluhan fluor albus pada kondilomata akuminata positif HPV16

Grafik 9.Distribusi keberadaan lesi pasangan pada Kondilomata akuminata positif HPV16

Fluor 8(66.3%) Tdk ada 4(33.6%) KA p asang an neg at if 7( 58 .3 %) KA p asang an p o sit if 5( 4 1.7%)

Grafik 9. Distribusi keberadaan lesi pasangan pada Kondilomata akuminata positif HPV 16

(5)

29

Artikel Asli Human Papillomavirus (HPV) Tipe 16 pada Lesi GenitalHuman Papillomavirus (HPV) Tipe 16 pada Lesi Genital Wanita Penderita Kondilomata Akuminata DISKUSI

Sampel penelitian sebanyak 28 subyek. Hasil penelitian menunjukkan dari 28 sampel, didapatkan HPV 16 pada kondilomata akuminata sebanyak 12 sampel (42,9%). Selama ini banyak dianut bahwa penyebab kondilomata akuminata terbanyak (80–90%) adalah HPV tipe 6 dan 11, sementara HPV 16 sangat jarang bahkan ada yang mengatakan bukan merupakan penyebab kondilomata akuminata.1–4_Keganasan serviks dan anogenital lainnya berhubungan HPV 16 dan 18, juga beberapa tipe yang lain diantaranya tipe 33, 35, 39, 51, 52, 56, 58, 59, dan 68.8,13,14,15 _Kepustakaan mengatakan kondilomata akuminata tipe eksofitik sering disebabkan HPV tipe 6 dan 11, bentuk flat sering disebabkan oleh HPV tipe 6,11,16,18 dan 31.7 Penelitian ini menunjukkan bahwa HPV 16 cukup banyak ditemukan pada kondilomata akuminata (42,9%). Angka ini hampir sama dengan penelitianAngka ini hampir sama dengan penelitian terhadap 29 penderita kondilomata akuminata (laki-laki 6 orang, wanita 23 orang) di Rio de Janeiro tahun 1989–1991 menunjukkan semua kondilomata akuminata pada laki-laki disebabkan HPV11/16.10 Tetapi pada kondilomata akuminata dari subyek wanita, HPV 6/11 dan 16/18 ditemukan pada vulvar condyloma acuminata, infeksi campuran HPV 6/11/16/18 ditemukan pada cervical condyloma acuminatum, HPV 16/18 ditemukan pada kondilomata akuminata yang disertai vulvar intraepithelial neoplasia (VIN) III dan CIN II, HPV 31/33/35 ditemukan pada kondilomata akuminata yang disertai karsinoma invasif.10_Hasil penelitian tersebut menunjukkan infeksi HPV 6/11 pada kondilomata akuminata sebesar 44,4%, HPV 16/18 sebesar 11%, infeksi campuran HPV 6/11/16/18 sebesar 44%.10 _{Penelitian tersebut juga mengungkapkan} bahwa pada wanita, HPV 6/11 dan 16/18 ditemukan pada vulvar condyloma acuminata, infeksi campuran HPV 6/11/16/18 ditemukan pada cervical condyloma

acuminatum, HPV 16/18 ditemukan pada kondilomata

akuminata yang disertai VIN III dan CIN II, HPV 31/33/35 ditemukan pada kondilomata akuminata yang disertai karsinoma invasif.10_{Cukup banyaknya} HPV 16 yang ditemukan pada kondilomata akuminata pada penelitian ini bisa merupakan penyebab tunggal tetapi bisa juga merupakan penyebab campuran (mixed infection) dengan HPV tipe-tipe lain misalnya HPV tipe 6 dan 11. Tetapi angka yang ditemukan pada penelitian ini menunjukkan bahwa HPV 16 bisa didapatkan pada kondilomata akuminata dengan frekuensi yang cukup besar (42,9%). Kemungkinan hal tersebut disebabkan karena ada faktor-faktor lain

yang perlu diteliti mengapa HPV 16 (selain HPV tipe 6 dan 11) cukup banyak ditemukan pada kondilomata akuminata.13,16_{Perlu penelitian lebih intensif tentang} tipe-tipe HPV lain selain 6 dan 11 yang bisa terdapat pada kondilomata akuminata. Selain itu perlu waspada apakah ada potensi menimbulkan keganasan dengan banyak ditemukannya HPV 16 pada kondilomata akuminata. Pada penelitian ini dari 12 kondilomata akuminata yang positif terdapat HPV 16, 4 sampel berasal dari PSK (1 dari PSK tersebut didiagnosis terinfeksi HIV). Dari data tersebut mungkin perlu penelitian lebih lanjut apakah banyaknya partner seksual dan kondisi imunokompromais bisa merupakan faktor penyebab terjadinya infeksi HPV tipe 16 pada kondilomata akuminata.14,16,17,18

Dari HPV 16 yang positif pada kondilomata akuminata; 58,3% berumur 15–24 tahun; 66,7% berstatus tidak menikah tetapi sering melakukan hubungan seksual karena profesinya; 71,4% mempunyai pasangan seksual lebih dari satu; 80,0% mempunyai profesi sebagai PSK; 57,1% jumlah lesinya > 10; 50,0% bentuknya papular; 54,5% pasangan subyek mempunyai lesi kondilomata akuminata, 57,1% mempunyai keluhan keputihan. Dari data-data tersebut tampak bahwa risiko keberadaan HPV 16 pada kondilomata akuminata didapatkan pada usia seksual aktif, terutama pada pasangan seksual lebih dari satu, PSK, serta penderita imunokompromais.8,13,17,18

KESIMPULAN

Human Papillomavirus (HPV) tipe 16 didapatkan pada lesi genital wanita penderita kondilomata akuminata sebesar 42,9% terutama didapatkan pada penderita dengan partner seksual lebih dari satu dan penderita imunokompromais. Karena keberadaan HPV 16 pada kondilomata akuminata cukup tinggi sebaiknya tidak diabaikan serta perlu pemikiran adanya potensi keganasan yang disebabkan oleh HPV 16 karena saat ini HPV tipe 16 sudah digolongkan sebagai tipe high risk.

SARAN

Perlu dilakukan deteksi HPV 16 pada penderita kondilomata akuminata wanita terutama pada penderita dengan pasangan seksual lebih satu maupun pada penderita imunokompromais.

Mengingat keberadaan HPV 16 pada kondilomata akuminata cukup tinggi, maka perlu dipertimbangkan pemberian vaksinasi kepada wanita untuk mencegah infeksi HPV.

(6)

0

KEPUSTAKAAN

1. Syrjanen K, Syrjanen S. Papillomavirus infections in human pathology. London: John Wiley & Sons;ology. London: John Wiley & Sons; 2000.

2. Stephen K, Tyring, MD, PhD. Human papillomavirus infections: Epidemiology, pathogenesis, and host immune response. J Am Acad Dermatol 2000; 43(1) Suppl 2: 18–26.

3. Luna GT, Sponthzy NA. Human papillomavirus: Structure, biology, epidemiology, and prevention. International of Gynecol. Cancer 2005; 15: 727–46. 4. Zheng ZM, Baker CC. Papillomavirus genom

structure, expresses post-transcriptional regulation. PubMed Central. Available from URL: http://www. pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi. 26 Mei 2007.

5. Galloway DA. Biology of genital human papillomavirus. In: Holmes KK, Sparling PF, Lemon SM, Stamm WE, Piot P, Wasserheit JN, editors. Sexually Transmitted Disease. 3rd_{ed. New York: Mc Graw-Hills;1999.}

p. 335–46.

6. Koutsky LA, Kiviat NB. Genital human papillomavirus. In: Holmes KK, Sparling PF, Lemon SM, Stamm WE, Piot P, Wasserheit JN, editors. Sexually Transmitted Disease. 3rd_{ed. New York: Mc Graw-Hills; 1999.}

p. 347–59.

7. Lowy DR, Androphy EJ. Warts. In: Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsith LA,Katz SI, editors. Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine. 6th _{ed. New York: Mc Graw-Hill Inc; 2003.}

p. 2119–29.

8. Munoz N, Bosch FX, Sanjose S, Herrero R, Castellsague X, Shah KV, et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N ENGL J MED 2003; 348: 518–27.

9. Wahyuni HN, Yusuf A, Barakbah J. Penderita kondilomata akuminata di Divisi Penyakit Menular Seksual Unit Rawat Jalan Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin RSUD Dr. Soetomo Surabaya Periode 2002-2005. BIPKK 2006; 18(3): 185–99.

10. Oliveira LHS, Frugulhetti ICPP, Passos MRL, Cavalcanti SMB, Fonseca MEF. Human papillomavirus detection in genital lesions by in Situ Hybridization and Ultrastructural observations. Mem. Inst. Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro 1994 Apr/Jun 89(2): 137–8. 11. Zulkarnain I. Neoplasia intraepitel serviks pada

penderita kondilomata akuminata di Poliklinik Penyakit Menular Seksual RSUD Dr. Soetomo. Surabaya: Lab/UPF. Ilmu Penyakit Kulit dan Kelamin FK Unair/RSUD Dr. Soetomo; 1992.

12. Biedermann K, Dandachi N, Mora MT, Staudach A, Dietze O. Comparison of Real-Time PCR Signal-Amplified In Situ Hybridization and Conventional PCR for Detecting and Quantification of Human Papillomavirus. J Clin Microbiol 2004; 42(8): 3758– 65.

13. Wahyuni CU. Faktor-faktor yang mempengaruhi terjadinya infeksi human papillomavirus 16/18. Pendekatan epidemiologis (disertasi). Surabaya: Program Pascasarjana Universitas Airlangga; 2001. 14. Final Report on Carcinogens Background Document

for Human Papillomaviruses: Genital-Mucosal Types. June 5, 2003.

15. Spitzer M, MD. Human papillomavirus: Epidemiology, natural history, and clinical sequelae. OBG Management 2006 Suppl.(1): 5–9.

16. Wallin KL, Wiklund F, Angstrom T, Bergman F, Stendahl U, Wadell G, et al. Type-specific persistence of human papillomavirus DNA before the development of invasive cervical cancer. The New England J of Med 1999; 341(22): 1633–8.

17. Scott M, Nakagawa M, Moscicki AB. Cell-mediated immune response to human papillomavirus infections. Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology 2001; (8): 209–20.

18. Ferenczy A, Coutlee F, Franco E, Hankins C. Human papillomavirus and HIV coinfection and the risk of neoplasias of the lower genital tract: a review of recent development. CMAJ 2003 September; 169: 431–434.