Peranan Clopidogrel Dalam Penatalaksanaan Penyakit Jantung Koroner [Compatibility Mode]

(1)

PERANAN CLOPIDOGREL DALAM

PENATALAKSANAAN PENYAKIT

JANTUNG

KORONER

Ri

(2)

I. PENDAHULUAN

•

• EEPPIDIDEEMMIOIOLOLOGIGI

•

• Penya

Penya

kit

jantu

ng

korone

r (

PJK)

meru

pakan

pembunuh nomor satu di banyak negara

maju, bahkan di negara berkembang, seperti

Indonesia

•

Sunday, September 05, Sunday, September 05, 2010 2010 * *RRii--QQ** 22

dengan usia, berkisar dari <1% pada usia

<50 tahun hingga 5% pada usia 50-70 tahun

dan 10% pada usia >70 tahun.

•

• Fak

Fak

tor r

isi

ko PJK an

tar

a lai

n disl

ipi

dem

ia,

diit atherogenik, merokok, hipertensi,

sindrom metabolik, resistensi insulin,

diabetes, inaktivitas, obesitas, stres mental,

dan depresi

(3)

PE

PERKRKEMEMBABANGNGAN AN TETERARAPIPI

•

• Di

Di

an

ta

ra k

em

aju

an t

ers

eb

ut

ad

al

ah

penggunaan

stent

koroner (1994), obat

antiplatelet seperti tiklopidin, klopidogrel,

dan GP IIb/IIIa inhibitor

•

• Intervensi Koroner Perkutan (IKP) menjadi

Intervensi Koroner Perkutan (IKP) menjadi

lebih aman dan komplikasi yang timbul

menjadi lebih sedikit.

(4)

PERANAN

PERANAN ANTANTIPLIPLATEATELELET T AGAGENT ENT

•

• An

An

ti

pl

at

el

et a

da

la

h ob

at

-ob

at y

an

g

menurunkan agregasi platelet dan

menghambat pembentukan thrombus di

sirkulasi arteri.

•

• terutama P2Y12 merupakan peran sentral

terutama P2Y12 merupakan peran sentral

dalam aktivasi dan agregasi platelet

sehingga obat yang dapat

menghambat/antagonis reseptor ADP

merupakan harapan baru dari obat-obat

antiplatelet

(5)

I

I.

I. P

P

EM

BA

HA

S

AN

• DEFINISI

•

• Clo

Clo

pid

ogre

l/

pla

vix

/

CPG

® adalah obat

golongan antiagregasi trombosit atau

antiplatelet yang bekerja secara selektif

menghambat ikatan Adenosine

Di-platelet, yang sekaligus dapat

platelet, yang sekaligus dapat

menghambat aktivasi kompleks

glikoprotein GPIIb/IIIa yang dimediasi

oleh ADP.

(6)

FARMAKOKINETIK

•

• Di d

Di d

al

am h

at

i, C

lo

pi

dog

rel di

me

ta

bo

li

sm

e

menjadi 2-oxo-clopidogrel yang

merupakan metabolit yang aktif. Metabolit

aktif 2-oxo clopidogrel akan mengalami

hi

dro

li

si

s me

n

ad

i asa

m ka

rbo

ks

il

at

an

merupakan metabolit yang tidak aktif.

•

• Met

Met

ab

ol

it a

kt

if

at

au

be

nt

uk 2

-ox

o-

o-clopidogrel akan berikatan secara kuat

clopidogrel akan berikatan secara kuat

pada reseptor ADP di trombosit, sehingga

metabolit ini mencegah terjadinya

aggregasi dari trombosit.

(7)

Metabolisme Metabolisme 2-oxo-clopidogrel 2-oxo-clopidogrel berikatan berikatan

(8)

FARMAKODINAMIK

•

• Cl

Cl

op

id

og

rel a

da

la

h sua

tu i

nh

ib

it

or da

ri

agregrasi platelet secara irreversible.

Berperan untuk memodifikasi reseptor

platelet ADP secara irreversible, dan

se

ca

ra

se

le

kt

if

me

n

ha

mb

at

en

ik

at

an

dari adenosine difosfat (ADP) dengan

reseptor plateletnya dan pada akhirnya

akan mengaktivasi komplek glikoprotein

GP IIb/ IIIa, sehingga dengan begitu

clopidogrel akan dapat menghambat

agregas

(9)

FARMAKODINAMIK

(10)

FARMAKOGENETIK

•

• SI

SI

TO

KR

OM

P-

45

0

0 (

(

CY

P2

C1

9 )

Merupakan enzim metabolit penting yang

terdapat di hepar.

•

• Fun

Fun

gsi

nya

unt

uk

men

gka

tal

isa

si

pro

ses

biotransformasi dari berbagai jenis obat.

•

• Clo

Clo

pid

ogr

el

ada

lah

sal

ah

sat

u

oba

t

yan

g

dimetabolisme oleh enzim tersebut.

•

• FDA

FDA

(Ma

ret

201

201 0),

0),

mem

ber

ika

n

per

ing

ata

pada pengguna obat clopidogrel yang

memiliki metabolisme CYP2C19 yang

buruk akan memiliki resiko kegagalan

pengobatan yang lebih tinggi.

(11)

FARMAKOGENETIK

CYP2C19

(12)

P

PERERANANAN AN CCLOLOPIPIDODOGGREREL L DDALALAMAM

PE

PENANATATALALAKSKSANANAAAAN N IMIMAA

•

• D

D

a

r

i

u

j

i

in vitro

dijelaskan bahwa pada

pemberian Clopidogrel 75 mg/hari akan

menyebabkan penghambatan agregasi

trombosit yang mulai terlihat sejak hari

pertama terapi.

•

• Pa

Pa

da

ha

ri k

et

ig

a sa

mp

ai h

ari

ke

tu

juh

terapi, penghambatan agregasi trombosit

sudah mencapai 40% hingga 60%.

•

• Bio

Bio

ava

ila

bili

tas

Clo

pid

ogrel

tid

ak

dipengaruhi oleh makanan, jadi praktis

karena dapat diminum pada saat makan

atau sebelum makan.

(13)

•

• ClClopopididogogrerel/ l/ plplavavixix// CPGCPG® diindikasikan untuk® diindikasikan untuk

menurunkan kejadian aterotrombosis

yang

yang menymenyertai bertai beberaeberapa keapa keadaan sdaan sepertepertii

serangan Infark Miokard, Stroke Iskemik atau pada

pasie

pasien n dengdengan an PenyPenyakit akit PembPembuluh uluh Darah Darah PerifPerifer.er.

Selain itu

Selain itu CPGCPG® ® juga juga diinddiindikasikikasikan uan untuk ntuk pasiepasienn

Sindroma Koroner Akut (SKA).

•

membutuhkan kombinasi dengan Aspirin, agar efek

antiagregasinya kuat.

•

• ClClopopididogogrerel l tetelalah h di di ““approved approved ” juga oleh FDA” juga oleh FDA

(

(Food and Drug AdministrationFood and Drug Administration) untuk kasus Infark) untuk kasus Infark

Mioka

Miokard rd Akut deAkut dengan Engan Elevaslevasi segmen Si segmen ST yangT yang

tidak bisa menjalani proses angioplasti atau

(14)

•

• DosDosis is CloClopidpidogrogrel el cukcukup up prapraktiktis, s, yaiyaitu dtu dibeiberikrikanan

dosis t

dosis tunggunggal 75 mg al 75 mg dengdengan atau tan atau tanpa maanpa makanankanan..

•

• KhuKhusus sus padpada pa pasiasien en SKSKA deA dengangan en elevlevasi asi segsegmenmen

non ST (

non ST (unstable anginaunstable angina atau Infark miokardatau Infark miokard nonnon

Q-wave

Q-wave) pemberian dimulai degan 300 mg tunggal) pemberian dimulai degan 300 mg tunggal

loading dosis dan kemudian dilanjutkan dengan

pemberian dosis 75 mg satu kali sehari (dengan

Sunday, September 05, Sunday, September 05, 2010 2010 * *RRii--QQ** 1144 – – ,, !!.Note :

!!.Note : sejak diketahui kadar ASA/ Aspirin yangsejak diketahui kadar ASA/ Aspirin yang

tinggi menimbulkan resiko perdarahan yang tinggi

maka pemberian ASA tidak boleh melebihi 100 mg

/hari

(15)

Evidence Based of Medicine

•

• CAPRIE Study, Inggris 2007.CAPRIE Study, Inggris 2007.((Clopidogrel vsClopidogrel vs

Aspi

Aspirin in Parin in Patienttients at Risk of s at Risk of IschemIschemic Evenic Events)ts),,

yang membandingan antara Clopidogrel dengan

Aspirin Pada Pasien yang mempunyai riwayat

iskemik pada pembuluh darahnya yaitu pada kasus

Infark Miokard, Stroke atau Pasien Dengan

Penyakit Pembuluh Darah Perifer.

•

• HasHasil il penpenelielitiatiannynnya a memmembukbuktiktikan an bahbahwawa

pemakaian Clopidogrel jangka panjang lebih efektif

dalam menurunkan kejadian stroke iskemik, infark

miokard dan kematian akibat penyakit vaskuler jika

dibandingkan dengan pemakaian Aspirin pada

pasien dengan riwayat aterosklerosis. Secara

umum efek samping dari Clopidogrel sedikit

banyak sama baiknya antara Clopidogrel dan

Aspirin.

(16)

Evidence Based of Medicine

•

• CURE Study di Inggris 2007CURE Study di Inggris 2007 ((Clopidogrel inClopidogrel in

Unstable Angina to Prevent Recurrent Events

Unstable Angina to Prevent Recurrent Events),),

yang juga dilakukan secara multicenter di berbagai

negara mencoba meneliti penggunaan Clopidogrel

untuk kasus SKA. Sebagai pembanding dalam

en enelelititiaian n tetersrsebebut ut adadalalah ah lalasesebo bo akakan an teteta ta ii Sunday, September 05, Sunday, September 05, 2010 2010 * *RRii--QQ** 1166

setiap kelompoknya pasien tetap diberikan Aspirin.

•

• DarDari i hashasil il penpenelielitiatian n CURCURE mE menuenunjunjukkan kkan bahbahwawa

Clopidogrel dapat menurunkan angka kematian

pasien dan kejadian ulangan dari kejadian Sindrom

Koroner Akut (SKA) dengan elevasi segmen ST.

(17)

Evidence Based of Medicine

•

• COMMIT StudyCOMMIT Study di Kanada 2008 (di Kanada 2008 (Clopidogrel and Clopidogrel and

Metoprolol Myocardial Infarction Trial

Metoprolol Myocardial Infarction Trial ), meneliti), meneliti

perbandingan Clopidogrel plus Aspirin

dibandingkan dengan Aspirin plus plasebo, pada

pasien infark miokard.

•

• HasHasil il penpenelielitiatian mn menuenunjunjukkakkan n bahbahwa wa penpenambambahaahann

Clopidogrel 75 mg pada pasien infark miokard akut

yang menggunakan Aspirin dan standard terapi

lainnya (seperti terapi fibrinolitik) aman dalam

menurunkan kejadian vaskular infark miokard dan

kematian di RS dan dapat digunakan secara rutin

(18)

Evidence Based of Medicine

•

• CHARISMACHARISMA ((The Clopidogrel for High Atherothrombotic The Clopidogrel for High Atherothrombotic

Risk and Ischemic Stabilization, Management and

Avoidance

Avoidance), mene), meneliti mengliti mengenai enai pengpenggunagunaan Clopidoan Clopidogrelgrel

yang ditambah dengan Aspirin dibandingkan dengan

pemberian Aspirin tunggal saja pada pasien yang

berisiko tinggi untuk terkena serangan penyakit

kardiovaskuler. kardiovaskuler. Sunday, September 05, Sunday, September 05, 2010 2010 * *RRii--QQ** 1188 •

• DarDari hai hasil sil penpenelielitiatian inn ini mei menunnunjukjukkan kan bahbahwa pwa pasiasien yen yangang

mempunyai aterotrombosis dan mempunyai resiko tinggi

untuk terkena ternyata tidak berbeda bermakna dalam

menurunkan kejadian vaskular (infark miokard, stroke

atau kematian akibat penyakit jantung) setelah

pemberian kombinasi Clopidogrel plus Aspirin atau

pemb

pemberian Aserian Aspirin sajapirin saja. . PemPemakaiakaian Aspirian Aspirin tunggaln tunggal

tetap lebih baik pada pasien dengan penyakit

kardiovaskuler yang stabil dan pasien yang mempunyai

faktor resiko.

(19)

Evidence Based of Medicine

•

• Clo

Clo

pid

ogr

el

leb

ih b

any

ak

dig

una

kan

, k

are

beberapa kasus ticlopidine dapat menyebabkan

tromsitopeni purpura dan neutropenia. Inhibisi

maksimal oleh ADP-yang di induksi oleh agregasi

platelet timbul 3-5 hari setelah pemberian dosis

st

an

da

r

d

75

75 m

m

er

h

ar

i

da

la

m

ku

ru

n

wa

jam setelah pemberian dosis yang lebih besar

(300-600mg) pada pasien dengan akut koroner

syndrome.

•

(20)

Evidence Based of Medicine

•

• AkaAkan tn tetaetapi, pi, paspasien ien yanyang mg meneenerimrima a kedkedua ua obaobatt

tersebut mempunyai peningkatan risiko untuk

perdarahan. Fakta bahwa mereka yang menerima

aspirin dan clopidogrel selama 5 hari sebelum

coronary-artery bypass grafting

coronary-artery bypass grafting akan lebihakan lebih

ce cendndererun un ununtutuk k memen n alalamami i ererdadararahahan n hehebabatt Sunday, September 05, Sunday, September 05, 2010 2010 * *RRii--QQ** 2200

sehingga membutuhkan transfusi, operasi ulang,

atau kedua-duanya dibandingkan dengan mereka

yang

yang menemenerima rima aspiraspirin in saja.saja.

•

• JiJika ka clclopopididogogrerel dl di bi bererikikan an sesebebelulumm coronary coronary

angiografi dan bypass grafting

angiografi dan bypass grafting , dan menjadi pilihan, dan menjadi pilihan

strategi terapi, maka pemberian obat harus

dihentikan 5-7 hari sebelum operasi

(21)

•

• Pa

Pa

da

pas

ien

yan

g m

eng

ala

mi

Int

erv

ens

i

Perkutan (IKP), pemberian aspirin dan clopidogrel

akan menurunkan risiko

vessel thrombosis

dibandingkan dengan pemberian aspirin saja.

•

• Bar

Bar

u-b

aru

ini

, cl

opi

dog

rel

dil

anj

utk

an

set

dari

segme

n aste

ri yang te

rluka te

lah mem

(4minggu setelah angioplasty). Penelitian terbaru

menunjukkan bahwa pemberian aspirin dan

clopidogrel 9-12 bulan setelah operasi akan

(22)

•

• Dib

Dib

and

ing

kan

den

gan

pem

ber

ian

asp

irin

saja. Kombinasi aspirin dan clopidogrel

hanya akan efektif bila 300mg clopidogrel

diberikan paling tidak 6 jam sebelum

operasi.

•

• e

e

m

u

a

p

a

s

e

n

y

a

n

g

a

n

m

e

n

a

n

intervensi koroner perkutan harus

diberikan clopidogel loading dose

(300-600mg) paling tidak 4-6jam sebelum

600mg) paling tidak 4-6jam sebelum

prosedur operasi, kemudian diberikan

dosis maintenance (75 mg perhari) selama

9-12 bulan.

(23)

Kegagalan pengobatan

•

• kegkegagaagalan lan terterapi api padpada pa pasiasien en yanyang mg mendendapaapatt

aspirin dan clopidogrel telah di kaitkan dengan

beberapa penyebab termasuk dosis obat yang

tidak adekuat, dan adanya penyakit lain yang

mendasari. Pasien yang tidak berespon terhadap

te

tera ra i i sesebaban n aak k 55-4-455%. %. DaDan n u u a a da da at at didillihihaatt

bahwa faktor keturunan mempunyai peran penting

dalam menentukan fungsi platelet endogen dan

bahwa respon aktivasi platelet berbeda antar

pasien.

•

• VarVarian ian gengenetietik yk yang ang berbertantangguggung ng jawjawab ab ataatass

respon pengobatan dan efektifitas obat adalah

enzim yang berfungsi untuk metabolisme obat yaitu

sitokrom P-450 di hepar.

(24)

•

• KoKonsinsistesten n dendengan gan penpenelielitan tan akaakan n penpentintingnygnyaa

enzim hepar dimana pemberian omeprazole, yang

dimetabolisme oleh CYP2C19, dapat menurunkan

efek inhibisi platelet dari clopidogrel.

•

• PenPenelielitiatian yn yang ang dildilakuakukan kan oleoleh Sh Simoimon et n et al,al,(20(2007)07)

yang relevan dengan fungsi platelet dan hasil klinis

melaporkan bahwa dari 2200 pasien dengan akut

miokard infark yang diterapi dengan clopidogrel

selama 1 tahun,

•

• HasHasil il dardari pei penelnelitiitian an ini ini menmenemuemukan kan bahbahwa wa paspasienien

yang memiliki dua alel CYP2C19 yang tidak

berfungsi maka mempunyai risiko yang lebih tinggi

untuk tidak berespon terhadap efek fungsi platelet.

(25)

KESIMPULAN

•

• PePenynyakakit it jajantntunung g kokororonener r didisesebababkbkan an akakibibatat

terbentuknya plak atherosklerosis pada arteri

koroner.

•

• PrPrososes es pepembmbenentutukakan n atatheherorosklsklererososis is adadalalahah

deposit kolesterol pada dinding arteri sehingga

terjadi respon inflamasi kronik yang

m

meenngga a a a aan n s s uunnggs s een o n o ee , , mmee aau u e ae aggaa

mekanisme terbentuk plak atherosklerosis.

•

• CloClopidpidogrogrel el mermerupaupakan kan derderivaivat t thithienoenopyrpyridiidine,ne,