Definisi Kejadian Tidak Diinginkan Interaksi Obat Efek samping obat

Definisi

Kejadian Tidak Diinginkan Interaksi Obat Efek samping obat

Disebut juga sebagai ‘side effects’, ‘adverse drug events’

adalah kejadian yang

menyebabkan morbiditas di RS dan komunitas, shg

mempengaruhi finansial dan kualitas hidup pasien.

Interaksi obat terjadi Ketika efek dari obat dipengaruhi oleh lainnya (saat digunakan):

• obat lain

• makanan dan minuman

respon terhadap suatu obat yang merugikan dan tidak diinginkan, terjadi pada dosis yang sesuai digunakan pada manusia untuk pencegahan, diagnosis, atau terapi penyakit atau untuk modifikasi fungsi fisiologik

‘suatu kejadian terkait obat yang terjadi pada dosis

penggunaan (pasien) untuk profilaksis, terapi penyakit atau modifikasi fungsi fisiologis (WHO)

Melibatkan

▪ Farmakokinetik (mekanisme obat dipengaruhi oleh fisiologis tubuh terkait ADME)

▪ Farmakodinamik (terkait respon dan jumlah reseptor).

Efek Samping Obat adalah reaksi Obat yang tidak dikehendaki yang terkait dengan kerja farmakologi

• Overdose

• Therapeutic failure

• Drug interactions

• Drug withdrawal

Dampak terjadinya IO

• tidak sesuai dengan hasil klinis

• kadang-kadang menguntungkan

• seringkali membahayakan pasien.

menemukan (ESO) sedini

mungkin terutama yang

berat, tidak dikenal, frekuensinya

jarang

menentukan frekuensi dan insidensi ESO

yang sudah dikenal dan yang

baru saja ditemukan

mengenal semua faktor yang mungkin dapat menimbulkan/

mempengaruhi angka kejadian dan hebatnya

ESO

meminimalkan risiko kejadian reaksi Obat yang tidak dikehendaki

mencegah terulangnya kejadian reaksi Obat yang tidak

dikehendaki

Tujuan

KATEGORI Tingkat Keparahan

Keparahan Contoh kejadian

Fatal Pasien meninggal karena kejadian terkait obat

Mengancam jiwa ^▪ Pasien masuk ICU

▪ Kegagalan respirasi sehingga membutuhkan intubasi

▪ Perubahan status mental: pasien jatuh dan menderita perdarahan intracranial

▪ anaphylactic shock yang disebabkan obat antibiotika

Serius ^▪ Perdarahan gastrointestinal

▪ Perubahan status mental/perburukan efek sedasi terkait pengobatan

▪ Peningkatan kadar kreatinin

▪ Penurunan tekanan darah, pasien merasa pusing

▪ Reaksi Allergi: merasa panas dan terbakar

▪ Harus berobat ke klinik terkait insiden yang diderita

Signifikan ^{▪ Kemerahan}

▪ Diare terkait antibiotika

▪ Trombositopenia terkait penggunaan antagonis histamine type 2

▪ Mual yang dihasilkan dari potassium oral

▪ Mual dan muntah terkait penggunaan erythromycin

▪ Dan insiden lainnya terkait perubahan efikasi obat

Klasifikasi Reaksi ObatYang Tidak Diharapkan (ROTD)

Sumber: Edwards, I Ralph dan Aronson, Jeffrey K, Adverse drug reactions: definitions, diagnosis, and management, Lancet, 2000

Tipe Reaksi Istilah Gambaran Contoh Penanganan

A: terkait dosis Augmented ▪ Sering

▪ terkait aksi

farmakologi obat

▪ dapat diprediksi

▪ tingkat kematian rendah

▪ respiratory depression with opioid

▪ analgesia, cough with

angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors,

▪ withdrawal effects with benzodiazepines or alcohol.

▪ kurangi dosis atau menahan

▪ mempertimbangkan efek penggunaan obat bersamaan

B: Tidak terkait dosis

Bizarre ▪ Jarang

▪ Tidak terkait aksi farmakologis obat

▪ tidak dapat diprediksi

▪ Angka kematian tinggi

• Reaksi imunologi:

Hipersensitivitas penisilin

• Reaksi tak terduga:

✓ Hipertermia

✓ Pseudoallergy (misalnya ruam ampisilin)

▪ Menahan dan menghindari

penggunaan yang akan datang

C: terkait dosis dan waktu

Chronic ▪ Jarang

▪ Terkait dosis kumulatif

▪ Reaksi yang timbul setelah obat

dihentikan

▪ Penekanan sumbu hipotalamus- hipofisis-adrenal oleh

kortikosteroid

▪ bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaw.

▪ Kurangi dosis atau

menahan; penarikan diri mungkin harus

diperpanjang

Tipe Reaksi Istilah Gambaran Contoh Penanganan D: terkait waktu Delayed ▪ jarang

Biasanya terkait dosis

▪ Terjadi beberapa saat setelah penggunaan obat

▪ Teratogenesis (misalnya adenokarsinoma vagina dengan dietilstilbestrol)

▪ Karsinogenesis

▪ Tardive diskinesia

▪ Sering kali sulit

E: putus obat End of use ▪ Jarang

▪ Terjadi segera setelah penarikan obat

▪ Sindrom penarikan opiat

▪ Iskemia miokard (penarikan b-blocker)

▪ include withdrawal effects on stopping benzodiazepines or reflex

▪ hyperacidity after stopping proton pump inhibitors.

▪ Reintroduce dan tarik perlahan

F: kegagalan terapi

Failure ▪ Umum

▪ terkait Dosis

▪ Sering disebabkan oleh interaksi obat

▪ Dosis kontrasepsi oral yang tidak memadai terutama bila digunakan dengan inducer enzim tertentu

▪ Meningkatkan dosis

▪ Pertimbangkan efek terapi bersamaan

Klasifikasi Reaksi ObatYang Tidak Diharapkan (ROTD)

Sumber: Edwards, I Ralph dan Aronson, Jeffrey K, Adverse drug reactions: definitions, diagnosis, and management, Lancet, 2000

Penyebab umum dari

reaksi obat tidak

diinginkan (ROTD)

a. Produk obat menyebabkan ROTD yang tidak berhubungan dengan dosis.

b. Interaksi obat menyebabkan ROTD yang tidak terkait dengan dosis.

c. Administrasi/pemberian produk obat yang salah.

d. Produk obat menyebabkan reaksi alergi.

e. Regimen dosis diberikan atau diubah terlalu cepat.

f. Produk obat dikontraindikasikan karena faktor

risiko.

Contoh

1) Pasien mengalami ruam pada tubuh bagian atas dan lengan yang disebabkan oleh kotrimoksazol (sulfametoksazol dan trimetoprim) untuk mengobati infeksi luka.

2) Jika timbul reaksi negative pada pasien terhadap suatu produk obat, maka dianggap sebagai reaksi obat yang merugikan.

3) Resolusinya adalah penghentian produk tersebut dan

mengidentifikasi produk yang mempunyai efek sama, namun lebih aman bagi pasien.

4) Bandingkan jenis masalah terapi obat ini dengan kejadian yang tidak diinginkan yang disebabkan oleh pasien yang menerima dosis terlalu tinggi untuk obat ini

5) Jika sama, maka kurangi rejimen dosis.

6) Penting bagi praktisi perawatan farmasi untuk membedakan

antara kejadian yang tidak diinginkan yang berhubungan

dengan dosis dan yang tidak.

Istilah yang Digunakan untuk

Menjelaskan Kejadian Obat yang Merugikan

1) Efek samping/efek terapeutik yang berlebihan 2) Reaksi obat yang merugikan

3) Penggunaan dan kecelakaan yang salah 4) Reaksi merugikan penyakit iatrogenik 5) Komplikasi

6) Penyakit iatrogenik 7) Diinduksi obat penyakit 8) Efek terapeutik negatif 9) Diinduksi obat penyakit 10) Reaksi patologis

11) cedera akibat penggunaan Obat bius 12) Kesalahan peresepan

13) Efek samping intoleransi obat 14) Interaksi obat

15) Kesalahan obat

16) Efek farmakologis yang tidak diinginkan

Tanda-tanda dan Gejala ROTD oleh Sistem Tubuh

Sumber: Lee B. Murdaugh, RPh, PhD, Adverse Drug Reaction Reporting, https://www.ashp.org/-/media/store%20files/adr-reporting

Sistem tubuh Contoh Sistem tubuh Contoh

Kardiovascular • Aritmia • Hipertension

• Angina • Hipotension

• Bradikardia • Takhikardia

Homeostasis

Elektrolit • Hiperkalemia

• Hipokalemia

• Hipernatremia

• Hipokalsemia Dermatological • Rash • Itching

• Erythema • Hives

• Plebitis • Bruising

• Petechiae

• Ecchymosis

Hematologi • perdarahan

• peningkatan eosinophils

• peningkatan PT dan PTT

• penurunan WBC, RBC, HCT, dan platelet

Endokrin/

metabolik • Hiperglikemia

• Hipoglikemia

• disfungsi Sexual

• Hipothyroid

Umum • Anaflaksis

• Demam

• reaksi pada kulit

• Angioedema ENT/oral • perubahan rasa

• Stomatitis • Thrush • Tinnitus

• gangguan pendengaran

Gastrointestinal • Diare

• konstipasi

• mual/muntah

• perdarahan

Sistem tubuh Contoh Sistem tubuh Contoh Reproduktif • Fetal hemorrhage

• Fetal respiratory depression

• Teratogenesis Neurologi • sakit kepala

• Tremor

• Seizures

• Vertigo

• Drowsiness/somnolence

• gangguan gerak (diskinesia, akathisia, tardive diskinesia)

• Depression

• Confusion

• Agitasi

• Psikosis

• Hallusinasi Musculoskeletal • Arthritis

• Joint pain

• Myalgia Hepatik • Hepatitis

• Jaundice

• peningkatan AST, ALT, LDH Renal • spasme sal kemih

• Oliguria

• peningkatan BUN/ kreatinin

• gagal ginjal Respiratori • Wheezing

• gangguan respirasi

Tanda-tanda dan Gejala ROTD oleh Sistem Tubuh

Sumber: Lee B. Murdaugh, RPh, PhD, Adverse Drug Reaction Reporting, https://www.ashp.org/-/media/store%20files/adr-reporting

Hasil laboratorium yang dipengaruhi oleh obat

Hasil Laboratorium yang diwaspadai

Obat-obat Pemicu Hasil Laboratorium Hypoglycemia Hypoglycemics, insulin

Peningkatan creatinine ACE inhibitors, allopurinol, ARBs, atenolol, azathioprine, cyclosporine, digoxin, diuretics, enoxaparin, ganciclovir, metformin, NSAIDs, procainamide, tacrolimus Peningkatan BUN Diuretics

Falling TSH Levethyroxine

Peningkatan CPK HMG-COA reductase inhibitors Positive UHCG untuk

wanita usia >45tahun

Atorvastatin, benazepril, captopril, cerivistatin, clozapine, clomiphene, danazol, desogestrel, dienestrol, diethystilbesterol, dihydroergotamine, enalapril, ephedrine, ergotamine, estazolam, estradiol, estrogens conjugated, estrogens, esterified, estrone, estropipate, ethinyl estradiol, etretinate, finesteride, fluoxymersterone, fluvastatin, fosinopril, goserelin, isotretinoin, levonorgestrel, lisinopril, lovastatin,

medroxyprogesterone, megestrol, mestranol, methotrexate, methyltestosterone,

misoprostol, moexipril, naferelin, nandrolone, norethinadrone, norgestrel, oxandrolone, perindopril, pravastatin, quazepam, quinapril, quinestrol, quinine, ramipril, raloxefine, ribavirin, simvastatin, temazepam, testosterone, trandolapril, triazolam, urofollitropin, vitamin A, warfarin

Hasil laboratorium yang dipengaruhi oleh obat

Hasil Laboratorium yang diwaspadai Obat-obat Pemicu Hasil Laboratorium

Hyperkalemia ACE inhibitors, COX II inhibitors, NSAIDs, potassium sparing diuretics, potassium supplement, trimethoprim

Hypokalemia Digoxin, non-potassium sparing diuretics

Hyponatremia Diuretics

Hyperglycemia Oral steroids

Peningkatan Kadar dalam darah Lithium Peningkatan Kadar dalam darah,

(jika tidak dilakukan pemeriksaan selama 12 bulan)

Carbamazepine, cyclosporine, digoxin, phenobarbital, primidone, phenytoin, procainamide, quinidine, theophylline, valproate

Peningkatan INR Warfarin

Positive fecal occult blood Antiplatelet agents, antithyroid agents, oral steroids, lithium, niacin, NSAIDs, warfarin

Positive C difficile toxin or culture Antibiotics No WBC test for 1 month Clozapine

No creatinine test for 3 months Allopurinol, azathioprine

Pemantauan pasien yang beresiko tinggi mengalami ROTD

1. Polifarmasi

2. Usia yang ekstrem (misalnya, pasien neonatal, pediatrik, dan geriatri)

3. Adanya keadaan penyakit yang menyertai (misalnya, gangguan fungsi ginjal atau hati)

4. Tingkat keparahan penyakit 5. Riwayat alergi sebelumnya

6. Perubahan farmakodinamik / farmakokinetik

7. Kerusakan organ tubuh (hati, ginjal dan kardiovaskuler) 8. Kerusakan kognitif

9. Hidup sendiri

10. Adanya riwayat ketidakpatuhan penggunaan obat

Obat-obat yang memicu Tanda-tanda/Gejala Merugikan

Sumber: (Morimoto, Gandhi, Seger, Hsieh, & Bates, 2004)

Obat Tanda-tanda ROTD

Inhibitor ACE Batuk, hipotensi, angioedema

Golongan α-1 blocker Astenia, pusing, hipotensi, mual, palpitasi

Obat Antiadrenergik Astenia, mulut kering, mengantuk, pusing, konstipasi, disfungsi seksual, hipotensi Obat Antiaritmia Blurred vision, cinchonism, konstipasi, pusing, mulut kering, dispepsia, disuria, nyeri

epigastrik, sakit kepala, gangguan pendengaran, mual, palpitasi, mengantuk, tinnitus, muntah

Antibiotik Diare, erupsi

Antidepresan Anoreksia, anxietas, konfusi, konstipasi, pusing, mulut kering, pingsan, jatuh, hipotensi, impotensi, insomnia, irritabilitas, panik, gangguan penglihatan, penurunan berat badan

Antiplatelet Pusing, dispepsia, edema, nyeri epigastrik, mual, proritis, muntah Antipsikotik Akatisia, konstipasi, mulut kering, disuria, mengantuk, palpitasi Antiseizure kebingungan, pusing, lemah, gangguan kemampuan motorik Antitiroid Dispepsia, edema, nyeri epigastrik, mual, muntah, kemerahan Benzodiazepin kebingungan, jatuh, lemah, gangguan kemampuan motorik

Golongan β blocker Bradikardi, dispnea, bronkospasme, depresi, pusing, pingsan, fatigue, serangan jantung, gagal jantung

Golongan b2 agonis Palpitasi, takikardia, tremor,

Bile acid sequestrants konstipasi, dispepsia, edema, nyeri epigastrik, mual, muntah

Obat Tanda-tanda ROTD

Calcium channel blocker Hipotensi, peripheral edema

Digoksin Mual

Diuretik Pusing, pingsan, jatuh, hipotensi, gagal ginjal, lemah

Asam Fibris Dispepsia, edema, nyeri epigastrik, myalgia, mual, kemerahan, muntah Inhibitor HMG-CoA reductase Dispepsia, edema, nyeri epigastrik, mual, myalgia, muntah

Hipoglikemik Pusing, pingsan, jatuh, seizure

Insulin Pusing, pingsan, jatuh, palpitasi, seizure, tremor

Lithium Bradikardi, kebingungan, mulut kering, Dispepsia, edema, nyeri epigastrik, mual, muntah, palpitasi, poliuria, polidipsia, seizure, mengntuk, tremor

Narkotik Kebingungan, konstipasi

Niacin Dispepsia, edema, nyeri epigastrik, mual, muntah Nitrat Pusing, edema, hipotensi, rebound takikardi

Golongan AINS Dispepsia, edema, nyeri epigastrik, mual, muntah

Steroid Oral Dispepsia, nyeri mata, nyeri epigastrik, mual, gangguan penglihatan, muntah

Proton pump inhibitor Diare

Hormon Tiroid Palpitasi

Obat-obat yang memicu Tanda-tanda/Gejala Merugikan

Sumber: (Morimoto, Gandhi, Seger, Hsieh, & Bates, 2004)

Pemantauan dan pelaporan ESO/ROTD

mendeteksi adanya kejadian ESO/ROTD

mengidentifikasi obat-obatan dan pasien yang mempunyai risiko tinggi mengalami ESO/ROTD

mengevaluasi laporan ESO dengan algoritme Naranjo dan studi literatur tersier

mendiskusikan dan mendokumentasikan ESO di Tim/Sub Komite/Tim Farmasi dan Terapi

melaporkan ke Pusat Monitoring Efek Samping Obat Nasional

1 2

3

4

5

Data Isian Laporan ESO

Siapa Yang Melaporkan?

Apa yang perlu dilaporkan?

Bagaimana Cara Melaporkan?

Karakteristik laporan efek samping obat yang baik

informasi yang diperlukan dalam Formulir efek samping obat

Kapan melaporkan?

Analisis Kausalitas

1

3 4 5

6 7 2

6

Melakukan pencarian laporan dan Merumuskan rekomendasi kepada klinisi terkait ROTD tersebut

Fungsi Algoritma atau skala Naranjo

❑ untuk mengidentifikasi ROTD secara lebih kuantitatif.

Algoritma Naranjo terdiri dari 10 pertanyaan sederhana.

Setiap pilihan jawaban atas pertanyaan tersebut memiliki skor nilai yang berbeda.

❑ Setiap kolom dijumlahkan ke bawah dan hasil penjumlahan kolom dijumlahkan.

❑ Nilai total dari hasil pengisian algoritma tersebut akan membantu menggolongkan ROTD ke dalam beberapa kemungkinan, yaitu pasti, lebih mungkin, mungkin dan meragukan.

19

Hasil akhir penjumlahan dinilai berdasarkan kategori berikut:

➢ ‘pasti’ ROTD, jika total skor > 9,

➢ ‘lebih mungkin’ jika total skor 5-8,

➢ ‘mungkin’ jika total skor 1-4,

➢ ‘meragukan’ jika total skor < 0.

Intepretasi naranjo

ALGORITME NARANJO

20

21

Bukti Recall karena obat karena MESO

Informasi Kontak: Pusat MESO/Farmakovigilans Nasional

Direktorat Pengawasan Distribusi Produk Terapetik dan PKRT

Badan POM RI

Jl. Percetakan Negara 23 Jakarta Pusat, 10560 No Telp : 021 - 4244 755 ext.111 Fax : 021 - 4288 3485

Email : pv-center@pom.go.id dan

Indonesia-MESO-BadanPOM@hotmail.com

Karakteristik obat yang menimbulkan Interaksi Obat-obat pada tahap Absorpsi:

1) Obat lain memiliki luas permukaan lebih luas daripada obat lain dapat diadsorpsi,

2) Obat yang mengikat atau diikat oleh obat lain 3) Obat lain yang mengubah pH lambung

4) Obat lain mengubah motilitas saluran cerna

5) Obat lain mempengaruhi protein transpor seperti P- glikoprotein atau albumin.

Penurunan jumlah pada tingkat absorpsi akan menghasilkan

konsentrasi serum subterapeutik yang mempengaruhi hasil klinis

Karakteristik obat yang menimbulkan Interaksi Obat-obat pada tahap Distribusi

1) Kompetisi untuk mengikat protein plasma

2) Kompetisi menempati situs pengikatan jaringan

3) Perubahan dalam hambatan jaringan lokal, misalnya, penghambatan P-glikoprotein di sawar darah otak.

Meskipun kompetisi untuk mengikat protein plasma dapat meningkatkan konsentrasi bebas dalam darah yang bersifat sementara karena adanya kompensasi dalam disposisi obat.

Pemindahan dari tempat pengikatan jaringan akan cenderung

untuk sementara meningkatkan konsentrasi obat dilepaskan ke

darah.

Karakteristik obat yang menimbulkan Interaksi Obat-obat pada tahap Metabolisme

1) Metabolisme obat dapat diinduksi atau dihambat oleh terapi bersamaan, dan pentingnya efek bervariasi dari dapat

diabaikan hingga dramatis.

2) Metabolisme obat terutama terjadi di hati dan dinding usus halus, tetapi situs lain termasuk plasma, paru-paru, dan ginjal.

3) Induksi isozim sitokrom P450 di hati dan usus halus dapat disebabkan oleh obat-obatan seperti barbiturat,

karbamazepin, efavirenz, nevirapine, fenitoin, rifampisin, rifabutin, dan St. John's wort.

4) Penginduksi enzim juga dapat meningkatkan aktivitas metabolisme fase II seperti glukuronidasi.

5) Induksi enzim tidak berlangsung cepat; efek maksimal

biasanya terjadi setelah 7-14 hari dan membutuhkan waktu yang sama/lebih lama untuk menghilangkan setelah

penginduksi enzim dihentikan.

6) Penghambatan metabolisme umumnya berlangsung lebih

cepat daripada induksi enzim dan dapat dimulai segera setelah konsentrasi penghambat jaringan cukup untuk menyebabkan aktivitas enzim berkurang.

7) Namun, jika waktu paruh obat (objek) panajang, maka

diperlukan waktu seminggu atau lebih (3–4 x waktu paruh) untuk mencapai konsentrasi serum kondisi-tunak/stabil yang baru.

8) Obat yang dapat menghambat metabolisme sitokrom P450 obat lain termasuk amiodarone, androgen, atazanavir,

kloramfenikol, simetidin, ciprofloxacin, klaritromisin, siklosporin, delavirdine, diltiazem, diphenhydramine, disulfiram, enoxacin, fletukonazol, fluvoxamine, furanocoumarins (zat dalam jus grapefruit), indinavir, isoniazid, itraconazole, ketoconazole,

metronidazole, mexiletine, miconazole, omeprazole, paroxetine, quinidine, ritonavir, sulfamethizole, sulfamethoxazole,

verapastamil, dan zafileikonazol.

1) Ekskresi obat aktif di ginjal juga dapat dipengaruhi karena terapi obat secara bersamaan.

2) Ekskresi obat yang merupakan asam lemah atau basa lemah melalui ginjal dapat dipengaruhi oleh obat lain yang mempengaruhi pH urin.

3) Untuk beberapa obat, sekresi aktif ke dalam tubulus ginjal merupakan jalur eliminasi yang penting.

4) P-glikoprotein, transporter anion organik, dan transporter kation organik terlibat dalam sekresi tubular aktif beberapa obat, dan penghambatan transporter ini dapat menghambat eliminasi ginjal dengan peningkatan konsentrasi obat serum.

5) Banyak obat yang sebagian dieliminasi oleh P-glikoprotein, termasuk digoksin, siklosporin, dabigatran, kolkisin, daunorubisin, dan

takrolimus.

6) Konsentrasi plasma obat meningkat dengan penghambat P-

glikoprotein termasuk amiodarone, klaritromisin, eritromisin,

ketokonazol, ritonavir, dan kuinidin.

1) Ketika obat dengan efek farmakologis serupa diberikan secara bersamaan, respons aditif atau sinergis biasanya terlihat.

2) Kedua obat tersebut mungkin bekerja atau tidak pada reseptor yang sama untuk menghasilkan efek tersebut.

3) Secara teori, obat yang bekerja pada reseptor atau proses yang sama biasanya bersifat aditif, misalnya benzodiazepin plus

barbiturat, sampai reseptor jenuh atau efeknya maksimal.

4) Namun, dua obat yang berkompetisi pada situs pengikatan yang sama dapat mengakibatkan kurang dari efek aditif.

5) Obat yang bekerja pada reseptor berbeda atau proses sekuensial mungkin sinergis, misalnya nitrat plus sildenafil atau sulfonamida plus trimetoprim.

6) Sebaliknya, obat dengan efek farmakologis yang berlawanan

dapat mengurangi respons terhadap satu atau kedua obat.

1) Penggunaan kombinasi dua obat atau lebih, yang masing- masing memiliki efek toksik pada organ yang sama, dapat sangat meningkatkan kemungkinan kerusakan organ.

2) Misalnya, pemberian dua obat nefrotoksik secara bersamaan dapat menyebabkan kerusakan ginjal, meskipun dosis dari salah satu obat saja mungkin tidak cukup untuk

menghasilkan toksisitas.

3) Lebih lanjut, beberapa obat dapat meningkatkan toksisitas

organ dari obat lain, meskipun obat peningkat tersebut tidak

memiliki efek toksik intrinsik pada organ tersebut.