BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Diabetes Melitus 2.1.1. Definisi
Menurut America DiabetesAssociation (ADA) tahun 2012, Diabetes Melitus merupakan suatu kelompok penyakit metabolik dengan karakteristik hiperglikemia yang terjadi karena kelainan sekresi insulin, kerja insulin, atau kedua-duanya.Hiperglikemia tersebut berhubungan dengan kerusakan jangka panjang, disfungsi, dan kegagalan berbagai organ terutama mata, ginjal, saraf, jantung, dan pembuluh darah.
Diagnosis DM menurut ADA jika hasil pemeriksaan gula darah : - Kadar gula darah sewaktu lebih atau sama dengan 200 mg/dl. - Kadar gula puasa lebih atau sama dengan 126 mg/dl.
- Kadar gula darah lebih atau sama dengan 200 mg/dl pada 2 jam setelah beban glukosa pada tes toleransi glukosa (ADA,2012).
2.1.2. Klasifikasi
Klasifikasi Diabetes Mellitus berdasarkan PERKENI 2011 terbagi atas (PERKENI,2011) :
a. Diabetes Melitus tipe-1 artinya bahwa terjadi defisiensi insulin absolute akibat destruksi sel beta yang penyebabnya dapat autoimun maupun idiopatik.
b. Diabetes Melitus tipe-2 artinya defisiensi insulin relatif yang terjadi akibat defek sekresi insulin lebih dominan daripada resistensi insulin atau sebaliknya, yakni resistensi insulin lebih dominan daripada defek sekresi insulinnya.
c. Diabetes Melitus tipe lain
d. Diabetes Melitus kehamilan (gestasional), terjadi ketika tubuh tidak dapat membuat dan menggunakan seluruh insulin selama kehamilan.
2.1.3. Faktor Risiko
Menurut Suyono (2007), beberapa faktor DM, antara lain : a. Faktor keturunan
b. Faktor kegemukan (IMT > 25 kg/m²).
- Perubahan gaya hidup dari tradisional ke gaya hidup barat. - Konsumsi makanan berlebihan
- Kurang pergerakan c. Faktor demografi
- Jumlah penduduk meningkat - Urbanisasi
- Penduduk berumur diatas 40 tahun meningkat d. Kurang gizi
2.1.4. Patogenesis Terjadinya Komplikasi Vaskular
Kelebihan gula darah memasuki sel glomerulus melalui fasilitas glucose transporter (GLUT), mengakibatkan peningkatan beberapa mekanisme seperti jalur poliol, jalur heksosamin, jalur Protein Kinase C (PKC), dan penumpukan zat yang disebut sebagai advanced glcation endproducts (AGEs). (Suwitra, 2006) :
a. Peningkatan jalur poliol
Banyak sel memiliki aldosa reduktase, yaitu, suatu enzim yang mengubah aldoheksosa, contohnya glukosa, menjadi alkohol (jalur poliol).Hiperglikemia menyebabkan substrat untuk enzim ini bertambah. Kelebihan sorbitol yang diproduksi dari reaksi ini tidak dapat keluar dari sel dan dapat menyebabkan stress osmotik (Suwitra,2006).
b. Peningkatan jalur heksosamin
Diduga berperan menyebabkan resistensi insulin karena terjadi pengalihan glukosa melalui jalur ini.Juga diduga berperan dalam penyakit mikrovaskular karena jalur ini menghasilkan substrat yang dapat menambah kerusakan vaskular (Suwitra,2006).
Terjadi pengaktifan PKC yang tidak sesuai karena adanya peningkatan diacylglycerol (DAG) yang selanjutnya mengaktifkan beberapa isoform PKC.Hal ini dapat mempengaruhi aliran darah dan mengubah permeabilitas endotel (Suwitra, 2006).
d. Pembentukan AGEs
Pembuluh darah pengidap diabetes memperlihatkan akumulasi protein-protein AGE dan hal ini dapat menyebabkan pelepasan sitokin jika berikatan dengan makrofag dimana hal ini dapat mempengaruhi proliferasi dan fungsi vaskular (Suwitra, 2006).
2.1.5. Patofisiologi
Pada DM tipe 2 terjadi dua defek fisiologi, yaitu kegagalan sekresi insulin dan resistensi kerjanya pada jaringan sasaran. (Powers, 2010) :
• Kegagalan sekresi insulin, yaitu berhubungan dengan sensifitasnya. Pada DM tipe 2, mulanya sekresi insulin meningkat sebagai respon terhadap resistensi insulin untuk mempertahankan glukosa normal. Selain itu, diperkirakan bahwa ada kelainan pada gen yang mengakibatkan kegagalan sel beta pankreas untuk mensekresi insulin.
• Resistensi insulin, ialah penurunan kemampuan insulin untuk bekerja secara efektif pada jaringan sasaran (khususnya otot, hati, lemak). Hal ini merupakan kombinasi dari genetik dan obesitas. Resistensi insulin adalah relatif, akan tetapi karena jumlah insulin yang beredar lebih banyak dari biasanya, akhirnya dapat menormalkan kadar glukosa plasma. Namun lama-kelamaan, produksi insulin semakin berkurang dan ditambah adanya resistensi insulin akhirnya mengakibatkan kegagalan penggunaan glukosa oleh jaringanyang bergantung insulin serta akan terjadi peningkatan produksi produksi glukosa oleh hati. Keadaan ini mengakibatkan hiperglikemia. Mekanisme yang mengakibatkan terjadinya resistensi insulin belum dapat dijelaskan.
2.1.6. Diagnosa
Menurut PERKENI (2011), berbagai keluhan dapat ditemukan pada penyandang diabetes. Kecurigaan adanya DM perlu dipikirkan apabila terdapat keluhan klasik DM seperti di bawah ini:
• Keluhan klasik DM berupa : poliuria, polidipsi, polifagia, dan penurunan berat badan yang tidak dapat dijelaskan sebabnya.
• Keluhan lain dapat berupa: lemah badan, kesemutan, gatal, mata kabur, dan disfungsi ereksi pada pria, serta pruritus vulvae pada wanita.
Diagnosa DM dapat ditegakkan melalui tiga cara :
• Jika keluhan klasik ditemukan, maka pemeriksaan glukosa plasma sewaktu > 200 mg/dL sudah cukup menegakkan diagnosis DM.
• Pemeriksaan glukosa plasma puasa ≥ 126 mg/dL dengan adanya keluhan klasik.
• Tes toleransi glukosa oral (TTGO). Meskipun TTGO dengan beban 75 g glukosa lebih sensitive dan spesifik dibanding dengan pemeriksaan glukosa plasma puasa, namun pemeriksaan ini memiliki keterbatasan tersendiri. TTGO sulit untuk dilakukan berulang-ulang dan dalam praktek sangat jarang dilakukan karena membutuhkan persiapan khusus.
2.1.7. Komplikasi
Menurut Price dan Wilson (2002), komplikasi – komplikasi diabetes melitus dapat dibagi menjadi dua kategori mayor: (1) komplikasi metabolik akut, dan (2) komplikasi-komplikasi vaskular jangka panjang.
1. Komplikasi Metabolik Akut
Komplikasi metabolik diabetes disebabkan oleh perubahan yang relatif akut dari konsentrasi glukosa plasma. Apabila kadar insulin sangat menurun, pasien mengalami hiperglikemia dan glukosuria berat, penurunan lipogenesis, peningkatan lipolisis dan peningkatan oksidasi asam lemak bebas disertai pembentukan badan keton. Peningkatan keton dalam plasma mengakibatkan ketosis.Peningkatan produksi keton meningkatkan beban ion hidrogen dan asidosis metabolik.Glukosuria dan
ketonuria yang jelas juga dapat mengakibatkan dieresis osmotik dengan hasil akhir dehidrasi dan kehilangan elektrolit.Pasien dapat menjadi hipotensi dan mengalami syok. Akhirnya, akibat penurunan penggunaan oksigen otak, pasien akan mengalami koma dan meninggal.
2. Komplikasi Kronik
Komplikasi vaskular jangka panjang dari diabetes melibatkan pembuluh-pembuluh kecil (mikroangiopati) dan pembuluh-pembuluh-pembuluh-pembuluh sedang dan besar (makroangiopati).Mikroangiopati merupakan lesi spesifik diabetes yang menyerang kapiler dan arteriola retina (retinopati diabetik), glomerulus ginjal (nefropati diabetik) dan saraf-saraf perifer (neuropati diabetik), dan otot-otot serta kulit.Makroangiopati diabetik mempunyai gambaran histopatologis berupa aterosklerosis.Gabungan dari gangguan biokimia yang disebabkan oleh insufisiensi insulin dapat menjadi penyebab jenis penyakit vaskular ini. Gangguan-gangguan ini berupa : (1) penimbunan sorbitol dalam intima vaskular, (2) hiperlipoproteinemia, dan (3) kelainan pembekuan darah. Pada akhirnya, makroangiopati diabetik ini akan mengakibatkan penyumbatan vaskular.
2.2. Trombosit
2.2.1. Produksi Trombosit
Trombosit dihasilkan dalam sumsum tulang melalui fragmentasi sitoplasma megakariosit. Prekursor megakariosit- megakarioblast muncul melalui proses diferensiasi dari sel induk hemopoetik. Megakariosit mengalamipematangan dengan replikasi inti endomitotik yang sinkron, memperbesar volume sitoplasma sejalan dnegan penambahan lobus inti menjadi kelipatan duanya.Pada berbagai stadium dalam perkembangannya (paling banyak pada stadium inti delapan), sitoplasma menjadi granular dan trombosit dilepaskan.Interval waktu semenjak diferensiasi sel induk manusia sampai produksi trombosit berkisar 10 hari. Trombopoetin adalah pengatur utama produksi trombosit dan dihasilkan di hati dan ginjal (Price dan Wilson, 2002).
2.2.2. Struktur Trombosit
Glikoprotein permukaan sangat penting dalam reaksi adhesi dan agregasi trombosit yang merupakan kejadian awal yang mengarah pada pembentukan sumbat trombosit selama hemostasis. Adhesi pada kolagen difasilitasi oleh glikoprotein Ia (GPIa). Glikoprotein Ib dan IIb/IIIa penting dalam perlekatan trombosit pada factor Von Willebrand (VWf) dan karenanya juga perlekatan pada subendotel vaskular. Tempat pengikatan untuk IIb/IIIa juga merupakan reseptor untuk fibrinogen yang penting dalam agregasi trombosit-trombosit.(Price dan Wilson, 2002).
2.2.3. Fungsi Trombosit
Fungsi utama trombosit adalah pembentukan sumbat mekanik selama respons hemostasis normal terhadap cedera vaskular.Tanpa, trombosit, dapat terjadi kebocoran darah spontan melalui pembuluh darah kecil.Reaksi trimbosit berupa adhesi, sekresi, agregasi, dan fusi serta aktivitas prokoagulannya sangat penting untuk fungsinya. (Price dan Wilson, 2002)
2.2.4. Mean Platelet Volume (MPV)
Mean Platelet Volume (MPV) atau ukuran trombosit merupakan marker dari fungsi trombosit dimana trombosit yang lebih besar secara potensial lebih reaktif karena memiliki granul yang lebih padat, respon agregasi terhadap ADP dan kolagen yang lebih besar, dapat melepaskan serotonin dan β-tromboglobulin, dan dapat memproduksi tromboxane A2 (TXA2) yang lebih banyak dibandingkan dengan ukuran trombosit yang lebih kecil. Ini semua dapat memproduksi efek pro-koagulan dan dapat menyebabkan komplikasi vaskular trombotik. (Kodiatte et al, 2012).
Nilai normal MPV adalah berdiameter 8-10 fL SI Unit.Mean Platelet Volume (MPV) akan meningkat pada beberapa penyakit, seperti Diabetes Mellitus, leukemia, SLE, penyakit katup jantung, hipertiroid, rheumatic heart disease. Sedangkan, MPV akan menurun pada penyakit anemia aplastik, hypersplenism, inflammatory bowel disease, dan anemia megaloblastik. (Wilson,2008).
2.3. Kaskade Koagulasi
Pembekuan darah melibatkan suatu sistem amplifikasi biologik; pada sistem ini zat-zat pencetus yang relatif sedikit secara berurutan mengaktifkan suatu kaskade protein prekursor yang bersirkulasi (enzim-enzim faktor koagulasi) melalui proteolisis, yang memuncak pada pembentukan thrombin; trombin, dan pada gilirannya, merubah fibrinogen plasma yang terlarut menjadi fibrin.Fibrin merangkap agregat trombosit pada tempat-tempat cedera vaskular dan merubah sumbat hemostatik akhir yang padat dan stabil (Price dan Wilson, 2002).
Koagulasi diperkirakan dicetuskan secara in vivo oleh faktor jaringan, yang ditemukan pada permukaan jaringan perivaskular, terikat pada koagulasi VII. Hal ini mengaktifkan faktor VII yang kemudian mengaktifkan faktor IX dan X. Aktivasi faktor X menyebabkan dihasilkannya sejumlah kecil thrombin yang mengamplifikasi proses koagulasi dengan mengaktifkan kofaktor V dan VIII. Jalur amplifikasi yang melibatkan faktor VIII dan IX ini mempertahankan peran dominan untuk memperkuat pembentukan faktor X aktif.Thrombin juga mengaktifkan faktor XI, yang meningkatkan produksi faktor IX aktif (Price dan Wilson, 2002).
Dalam jalur “klasik” yang diformulasikan untuk menjelaskan hasil pengujian koagulasi secara in vitro, pencetusan jalur tersebut memerlukan reaksi kontak antara faktor XII, kalikrein, dan kininogen yang menyebabkan aktivasi faktor XI. Walaupun demikian, tidak adanya perdarahan abnormal pada individu-individu dengan defisiensi herediter faktor-faktor kontak tersebut menunjukkan bahwa reaksi ini tidak diperlukan untk koagulasi fisiologis in vivo (Price dan Wilson, 2002).
Faktor XI tampaknya tidak berperan dalam pencetusan koagulasi fisiologis.Faktor X aktif (bersama dengan kofaktor V pada permukaan fosfolipid dan kalsium) mengubah protrombin menjadi trombin. Trombin menghidrolisis fibrinogen, melepaskan fibrinopeptida A dan B untuk membentuk fibrinogen monomer. Fibrinogen monomer berikatan secara spontan melalui ikatan hydrogen untuk membentuk suatu fibrin polimer yang longgar dan tidak larut.Faktor XIII juga diaktifkan oleh trombin bersama dengan kalsium.Faktor XIII aktif
menstabilkan polimer fibrin dengan pembentukan ikatan silang yang terikat secara kovalen (Price dan Wilson, 2002).
2.4. Patofisiologi Trombosis
Pembekuan darah yang tidak terkendali akan menyebabkan terjadinya oklusi pembuluh darah yang berbahaya, yaitu trombosis. (Hoffbrand, A.V., Pettit, J.E, Moss, P.A.H., 2001)
Ada tiga hal yang berpengaruhi dalam pembentukan / timbulnya trombus (trias Virchow):
• Kondisi dinding pembuluh darah (endotel) • Aliran darah yang melambat/statis
• Komponen yang terdapat dalam darah sendiri berupa peningkatan koagulabilitas (Israr, 2009).
Sel endotel pembuluh darah yang utuh akan melepaskan berbagai senyawa yang bersifat antitrombotik untuk mencegah trombosit menempel pada permukaannya. Sifat non trombogenik ini akan hilang bila endotel mengalami kerusakan karena berkurangnya produksi senyawa antitrombotik dan meningkatnya produksi senyawa protrombotik. Berbagai senyawa protrombotik yang dilepaskan ini akan mengaktifkan sistem pembekuan darah dan menyebabkan menurunnya aktifitas fibrinolisis sehingga meningkatkan kecenderungan untuk terjadi trombosis. Bila kerusakan endotel terjadi sekali dan dalam waktu singkat, maka lapisan endotel normal akan terbentuk kembali, proliferasi sel otot polos berkurang dan intima menjadi tipis kembali. Bila kerusakan endotel terjadi berulang-ulang dan berlangsung lama, maka proliferasi sel otot polos dan penumpukan jaringan ikut serta lipid berlangsung terus sehingga dinding arteri akan menebal dan terbentuk bercak aterosklerosis. Bila bercak ateroslerosik ini robek maka jaringan yang bersifat trombogenik akan terpapar dan terjadi pembentukan thrombus (Israr, 2009).
Aliran darah yang melambat bahkan statis akan mengakibatkan gangguan pembersihan faktor koagulasi aktif, mencegah bercampurnya faktor koagulasi aktif dengan penghambatnya dan mencegah faktor koagulasi aktif dilarutkan oleh
darah yang tidak aktif. Keadaan ini mengakibatkan terjadinya akumulasi faktor-faktor pembekuan dan dapat merusak pembuluh darah (Israr, 2009).
Dalam keadaan normal terdapat keseimbangan antara proses aktivasi dan inhibisi sistem pembekuan darah. Kecenderungan thrombosis timbul bila aktivasi sistem pembekuan meningkat dan atau aktivitas sistem inhibisi menurun (Israr, 2009).
Sumber: ( Ferreiro, dkk.,2010).
2.5. Hubungan Antara Diabetes Melitus dan Kelainan Platelet
Pada penderita Diabetes melitus terjadi peningkatan reaktifitas dan aktifitas trombosit.Hal ini dihubungkan dengan faktor-faktor biokimia, seperti hiperglikemia dan hiperlipidemia, resistensi insulin, inflamasi, dan oksidan (Kodiatte et al, 2012). Beberapa peneliti melaporkan terjadi peningkatan fungsi adhesi yang dihubungkan dengan peningkatan kadar vWF, peningkatan agregasi trombosit spontan in vitro. Pada DM, kondisi hiperglikemi akan mengubah trombosit dengan jalan mengganggu kesimbangan kalsium sehingga terjadi hiperaktifitas trombosit dan agregasi trombosit termasuk perubahan bentuk trombosit dan pelepasan berbagai mediator (Astiawanti,2008).
Peningkatan agregasi trombosit pada DM terutama terjadi pada kontrol gula darah yang buruk. Gangguan regulasi signal pathway yang mengakibatkan peningkatan aktivasi dan agregasi trombosit, hal inilah yang mendasari patofisiologi terbentuknya trombus, pelepasan-pelepasan mediator oksidatif, dan mediator-mediator konstriksi (Yuliyanti, 2014).
Sumber : (Yngen, M., 2005)
Sumber: (Schneider, DJ., 2009)
