KADAR APOLIPOPROTEIN B SERUM YANG TINGGI BERHUBUNGAN DENGAN CLINICALLY SIGNIFICANT MACULAR EDEMA PADA RETINOPATI DIABETIK

TESIS

KADAR APOLIPOPROTEIN B SERUM YANG TINGGI

BERHUBUNGAN DENGAN CLINICALLY SIGNIFICANT

MACULAR EDEMA PADA RETINOPATI DIABETIK

I GUSTI AYU RATNA SURYANINGRUM

PROGRAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS UDAYANA

DENPASAR

2015

i TESIS

KADAR APOLIPOPROTEIN B SERUM YANG TINGGI

BERHUBUNGAN DENGAN CLINICALLY SIGNIFICANT

MACULAR EDEMA PADA RETINOPATI DIABETIK

I GUSTI AYU RATNA SURYANINGRUM NIM 1014128205

PROGRAM MAGISTER

PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK

PROGRAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS UDAYANA

DENPASAR

ii TESIS

KADAR APOLIPOPROTEIN B SERUM YANG TINGGI

BERHUBUNGAN DENGAN CLINICALLY SIGNIFICANT

MACULAR EDEMA PADA RETINOPATI DIABETIK

Tesis ini untuk Memperoleh Gelar Magister Pada Program Magister, Program Studi Ilmu Biomedik

Program Pascasarjana Universitas Udayana

RRrrrrrrrrr

I GUSTI AYU RATNA SURYANINGRUM NIM 1014128205

PROGRAM MAGISTER

PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK

PROGRAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS UDAYANA

DENPASAR

iii

Lembar Pengesahan

TESIS INI TELAH DISETUJUI PADA TANGGAL : 10 Agustus 2015

Pembimbing I, Pembimbing II,

dr. I Putu Budhiastra, SpM(K) dr. A.A.A Sukartini Djelantik, SpM(K)

NIP. 195405081980121001 NIP. 195604201982122001

Mengetahui,

Ketua Program Studi Ilmu Biomedik Direktur.

Program Pascasarjana Program Pascasarjana

Universitas Udayana Universitas Udayana

Dr.dr.Gde Ngurah Indraguna Pinatih,M.Sc,Sp.GK Prof.Dr.dr. A.A. Raka Sudewi,SpS(K)

iv

Tesis Ini Telah Diuji Pada Tanggal 10 Agustus 2015

Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana No: 2341/UN 14.4/HK/2015 Tanggal 3 Agustus 2015

Ketua : dr. I Putu Budhiastra, SpM (K)

Sekretaris : dr. A.A.A Sukartini Djelantik, SpM (K)

1. Prof. Dr. dr. I Gede Raka Widiana, SpPD-KGH 2. Prof. dr. Niti Susila, SpM (K)

vi

UCAPAN TERIMA KASIH

Pertama-tama perkenankanlah penulis memanjatkan puji syukur kepada Tuhan Yang Maha Esa, atas berkah-Nya, sehingga tesis ini dapat terselesaikan. Penulis menyadari sepenuhnya tesis ini tidak mungkin dapat selesai tanpa bantuan dari berbagai pihak. Pada kesempatan ini, izinkan penulis dengan setulus hati menghaturkan rasa terima kasih yang tak terhingga kepada :

1. Rektor Universitas Udayana Prof. Dr. dr. Ketut Suastika, SpPD-KEMD dan Dekan Fakultas Kedokteran Udayana, Prof. Dr. dr. Putu Astawa, Sp OT(K), M.Kes yang telah memberikan kesempatan dan fasilitas untuk mengikuti dan menyelesaikan Program Magister Pascasarjana dan Program Pendidikan Dokter Spesialis 1 Bagian Ilmu Kesehatan Mata di Universitas Udayana.

2. Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. AA Raka Sudewi, SpS(K) atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan sebagai mahasiswa Program Pascasarjana Universitas Udayana.

3. Ketua Program Studi Ilmu Biomedik Combined Degree, Dr. dr. Gde Indraguna Pinatih, MSc, Sp.GK yang telah memberikan kesempatan untuk mengikuti pendidikan Program Studi Ilmu Biomedik combined degree.

4. Direktur RSUP Sanglah Denpasar, dr. Anak Ayu Sri Saraswati, M.Kes atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan dalam menjalani Program Pendidikan Dokter Spesialis 1 di Bagian Ilmu Kesehatan Mata.

vii

5. Kepala Bagian Ilmu Kesehatan Mata Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, dr. Putu Budhiastra, SpM(K) yang telah memberikan kesempatan mengikuti program pendidikan spesialisasi, serta selaku pembimbing I telah meluangkan waktunya, memberikan petunjuk dan pengarahan, sejak awal penulisan sampai dapat menyelesaikan tesis ini.

6. Ketua Program Studi Ilmu Kesehatan Mata Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, dr. AAA Sukartini Djelantik, SpM(K) yang telah memberikan kesempatan mengikuti program pendidikan spesialisasi, serta selaku pembimbing II telah meluangkan waktunya, memberikan petunjuk dan pengarahan, sejak awal penulisan sampai dapat menyelesaikan tesis ini.

7. Prof. Dr. dr. I Gede Raka Widiana, SpPD-KGH, Prof. dr. Niti Susila, SpM (K), dan Dr. dr. I Dewa Made Sukrama, M.Si., Sp.MK(K) selaku penguji yang telah memberikan saran, masukan, bimbingan dan koreksi hingga terselesaikannya tesis ini.

8. Direktur RS Indera Denpasar dan dr. IGN Made Sugiana, SpM (K) sebagai Kepala SMF Mata RS Indera Denpasar atas kesempatan yang diberikan untuk melaksanakan penelitian di RS Indera Denpasar.

9. dr. Diah Pantjawati, SpM dan dr Ari Andayani, SpM atas masukannya mengenai penulisan dan isi penelitian.

10. Seluruh Konsulen Ilmu Kesehatan Mata serta dosen Pascasarjana Program Studi Ilmu Biomedik Combined Degree atas segala bimbingannya.

viii

11. dr. Ida Ayu Putri Wirawati, Sp.PK dan petugas laboratorium Patologi Klinik RSUP Sanglah atas kerjasamanya dalam pemeriksaan laboratorium sampel penelitian.

12. dr Sari Marina, dr Dian, dr Dwipayani, dr Ratnasari, dr Rina, dr Putri dan dr Sari yang telah membantu mengumpulkan sampel penelitian dan seluruh teman sejawat residen di Bagian Ilmu Kesehatan Mata Fakultas Kedokteran Universitas Udayana atas bantuan dan kerjasamanya selama ini

Rasa syukur kepada Ayahanda dr. I Gusti Ngurah Suryantha, Sp.OG dan Ibunda Diah Ratna Kencanasari Dewi, yang telah memberikan bekal pendidikan yang cukup, motivasi dan semangat kepada penulis. Ayahanda dan Ibunda Mertua Drs. I Gusti Ngurah Sinarjaya dan Dra. I Gusti Ayu Rai Suciati, terimakasih atas dukungannya selama ini. Adik dr. IGN Agung Wicaksana dan IGN Agung Satria Wibawa atas motivasinya. Akhirnya kepada suami tercinta dr. I Gusti Agung Bagus Krisna Jayantika, terimakasih atas doa, dukungan semangat dan pengertian selama penulis menyelesaikan pendidikan dan penelitian ini.

Semoga tesis ini memberikan manfaat dan sumbangan yang berguna bagi perkembangan pelayanan kesehatan mata serta bagi pendidikan IImu Kesehatan Mata. Semoga Sang Hyang Widhi Wasa – Tuhan Yang Maha Esa, selalu melimpahkan rahmat-Nya kepada kita semua.

Denpasar, 6 Juli 2015

ix ABSTRAK

KADAR APOLIPOPROTEIN B SERUM YANG TINGGI BERHUBUNGAN DENGAN CLINICALLY SIGNIFICANT MACULAR EDEMA PADA

RETINOPATI DIABETIK

Clinically Significant Macular Edema (CSME) adalah salah satu penyebab kehilangan penglihatan pada pasien dengan diabetes, dan dapat terjadi pada seluruh stadium retinopati diabetik dengan dislipidemia sebagai salah satu faktor risiko. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui hubungan antara peningkatan kadar apolipoprotein B serum dengan kejadian CSME pada pasien retinopati diabetik.

Desain penelitian ini adalah studi cross-sectional, yang dilaksanakan di RSUP Sanglah dan RS Indera Denpasar pada bulan November 2014 sampai dengan Juni 2015, dan melibatkan 60 orang pasien retinopati diabetik sebagai subjek penelitian berdasarkan consecutive sampling, Kadar apolipoprotein B diukur dengan metode immunoturbidimetri.

Dari 60 orang subjek penelitian, 31 orang di kelompok retinopati diabetik dengan CSME dan 29 orang pada kelompok retinopati diabetik tanpa CSME. Rerata umur pada kelompok dengan CSME adalah 55,32±9,77 tahun dan 59,10±10,71 pada kelompok tanpa CSME. Sebanyak 61,3% subjek dengan CSME adalah laki-laki, sementara pada subjek tanpa CSME 55,2% adalah perempuan. Penentuan kadar ApoB tinggi berdasarkan cut-off point dari kurva ROC sebesar 81 mg/dl dengan nilai sensitivitas 74,2% dan spesifisitas 51,7%. Kadar ApoB dinyatakan tinggi bila > 81 mg/dl. Rasio prevalensi (RP) CSME adalah 3,08, dengan interval kepercayaan (IK) 95% (1,04-9,11), dan p = 0,039.

Pada penelitian ini dapat disimpulkan kadar apolipoprotein B yang tinggi berhubungan dengan kejadian CSME pada pasien retinopati diabetik.

Kata kunci: Apolipoprotein B, Diabetes Mellitus, Clinically Significant Macular Edema (CSME).

x ABSTRACT

HIGH LEVEL OF APOLIPOPROTEIN B SERUM ASSOCIATED WITH CLINICALLY SIGNIFICANT MACULAR EDEMA

IN DIABETIC RETINOPATHY

Clinically Significant Macular Edema (CSME) became the cause of vision loss in patients with diabetes, and can occur in all stages of diabetic retinopathy, with dyslipidemia as one of the risk factor. The aim of this study was to investigate the relationship between the increased levels of apolipoprotein B in patients diabetic retinopathy with CSME.

This study is a cross-sectional study, which was conducted in Sanglah Hospital and RS Indera Denpasar from November 2014 until June 2015, and involved 60 patients with diabetic retinopathy as the subjects which was obtain by consecutive sampling. The ApoB levels were measured by immunoturbidimetry method.

Of the 60 subjects, 31 people in the DR group with CSME and 29 people in the DR group without CSME. The mean age of the group with CSME was 55.32 ± 9.77 years and 59.10 ± 10.71 in the group without CSME. About 61.3% of subjects with CSME were male, while on the subject without CSME 55.2% are women. Based on ROC curve, cut off point of ApoB level 81 mg/dl with sensitivity 74,2% and specificity 51,7%. The prevalence ratio of CSME was 3,08, with confidence interval (CI) 95% (1,04-9,11), and p = 0,039.

This study concluded that high levels of apolipoprotein B is associated with CSME in diabetic retinopathy patients.

Keywords: Apolipoprotein B, Diabetes Mellitus, Clinically Significant Macular Edema (CSME).

xi DAFTAR ISI Halaman HALAMAN JUDUL ... i PRASYARAT GELAR………. ii

LEMBAR PENGESAHAN……….. iii

PENETAPAN PANITIA PENGUJI………. iv

SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT………. v

UCAPAN TERIMA KASIH ... ABSTRAK ... ABSTRACT ... DAFTAR ISI……… DAFTAR TABEL………. vi ix x xi xiv DAFTAR GAMBAR……….. xv DAFTAR SINGKATAN ………..……….. xvi DAFTAR LAMPIRAN ... xviii

BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang………. 1 1.2 Rumusan Masalah……… 5 1.3 Tujuan Penelitian………. 6 1.4 Manfaat Penelitian………...… 6 1.4.1 Manfaat teoritis ..………...… 6 1.4.2 Manfaat praktis………...…….. 6

BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Retinopati Diabetik……… 7

xii

2.2 Diabetic Macular Edema dan Clinically Significant Macular Edema

2.3 Apolipoprotein B………... 2.4 Kadar Apolipoprotein B pada Retinopati Diabetik…...

BAB III KERANGKA KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN 3.1 Kerangka Berpikir .………... 3.2 Konsep Penelitian…………...………... 3.3 Hipotesis Penelitian ………….………... 11 16 18 21 22 23 BAB IV METODE PENELITIAN 4.1 Rancangan Penelitian………... 24

4.2 Lokasi dan Waktu Penelitian………... 24

4.3 Populasi dan Sampel Penelitian……...………... 25

4.3.1 Populasi Penelitian...……….. 25

4.3.2 Sampel Penelitian ………... 25

4.3.2.1 Kriteria inklusi dan eksklusi penelitian ... 25

4.3.2.2 Besar sampel...………. 27

4.3.2.3 Cara pemilihan sampel…...………... 27

4.4 Variabel Penelitian………... 28

4.4.1 Klasifikasi dan identifikasi variabel………... 28

4.4.2 Definisi operasional variabel……….. 29

4.5 Instrumen Penelitian... 33

4.6 Prosedur Penelitian... 34

4.6.1 Tahap persiapan... 34

4.6.2 Pelaksanaan penelitian... 34

xiii

4.8 Analisis Data ...………... 37

BAB V HASIL PENELITIAN

5.1 Reliabilitas Diagnosis CSME (inter-observer

agreement)……...

40

5.2 Karakteristik Subjek Penelitian………... 5.3 Menentukan Cut-off Point Apolipoprotein B dengan Kurva

ROC…. 41 42 5.4 Rasio Prevalensi CSME..……….. BAB VI PEMBAHASAN 43

6.1 Reliabilitas Diagnosis CSME (inter-observer

agreement)....……...

45

6.2 Subjek Penelitian...………... 46 6.3 Cut-off Kadar Apolipoprotein B pada Pasien Retinopati

Diabetik…

6.4 Kadar Apolipoprotein B (ApoB) dengan Clinically Significant Macular Edema (CSME)……….

51

52

BAB VII SIMPULAN DAN SARAN

7.1 Simpulan …...………... 56 7.2 Saran…...………...………... 56 DAFTAR PUSTAKA ... LAMPIRAN... 58 67

xiv

DAFTAR TABEL

Halaman

5.1 Hasil Analisis Komparatif Kesesuaian... 40 5.2

5.3

Karakteristik Subjek Penelitian...………... Rasio Prevalensi CSME………

41 44

xv

DAFTAR GAMBAR

Halaman

2.1 OCT pada DME... 12 2.2 Clinically significant macular edema... 13 2.3

2.4 2.5 3.1

CSME fokal dan difus ... Mekanisme DME………. Subkelas lipoprotein dan Apolipoprotein………. Bagan konsep penelitian………...

14 15 17 22 4.1 4.2

Skema rancangan penelitian... Skema hubungan antar variabel………...

24 28 4.3

5.1

Skema alur penelitian………... Kurva ROC………..

36 43

xvi

DAFTAR SINGKATAN

AGE = Advanced Glycation Endproducts

ApoA1 = Apolipoprotein A1

ApoB = Apolipoprotein B

AUC = Area Under Curve

BI = Brinkmann Index

BRB = Blood Retinal Barrier

CSME = Clinically Significant Macular Edema

CME = Cystoid Macular Edema

CVD = Cardiovascular Disease

CWS = Cotton wool spots

DCCT = The Diabetes Control and Complication Trial

DM = Diabetes Mellitus

DME = Diabetic Macular Edema

EDIC = The Epidemiology of Diabetes Interventions and Control Study

EDTA = Ethylene diamine tetra acetic acid

ETDRS = Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

FA = Fluorescein Angiogram

HbA1c = Hemoglobin terglikasi

HDL-C = High Density Lipoprotein – Cholesterol ICAM 1 = Intracellular Adhesion Molecule 1

IDL = Intermediate Density Lipoprotein

IGF-1 = Insulin-like Growth Factor – 1

ILM = Internal Limiting Membrane

IMT = Indeks Massa Tubuh

InaDRS = Indonesian Diabetic Retinopathy Study IRMA = Intraretinal MicrovascularAbnormalities

xvii

JNC 7 = The Joint National Committee 7 Lp(a) = Lipoprotein (a)

NPDR = Non Proliferative Diabetic Retinopathy

NVD = Neovascular on Disc

NVE = Neovascular Elsewhere

OCT = Optical Coherence Tomography

PDR = Proliferative Diabetic Retinopathy

PKC = Protein Kinase C

ROC = Receiver Operating Characteristics

ROI = Reactive Oxygen Intermediate

RP = Rasio Prevalensi

sd LDL = small dense Low Density Lipoprotein

TG = Trigliserida

TIO = Tekanan Intraokular

UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study VEGF = Vascular Endothelial Growth Factor

VLDL = Very Low Density Lipoprotein

xviii

DAFTAR LAMPIRAN

Halaman

Lampiran 1 Surat Keterangan Kelaikan Etik... 67

Lampiran 2 Surat Ijin Penelitian di RSUP Sanglah... 68

Lampiran 3 Surat Ijin Penelitian di RS Indera……... 69

LLampiran 4 Penjelasan Penelitian ... 70

Lampiran 5 Informed Consent... 72

LLampiran 6 Kuisioner Penelitian ...………... 73 LLampiran 7 Tabel Induk Penelitian ...

Lampiran 8 Out Put SPSS………... L

75 80